ANEMIA APLASICA

Dr. Rivera Gallegos Vctor R Hematlogo

CELULAS HEMATOPOYETICAS Eritrocitos: Transportan O2 Plaquetas: Control de la coagulacin Leucocitos: Defensa inmunitaria contra bacterias, hongos, virus y cuerpos extraos. Todas las clulas se generan a partir de una clula madre totipotencial Stem o tallo, localizada en la mdula sea, inicialmente en el Saco Vitelino y luego migra al Hgado y MO atravs del torrente sanguneo Rev. Inv. Clin. Febrero 1999

ESTROMA CITOQUINAS Las citoquinas secretadas pueden permanecer solubles o unidas a molculas de la matriz extracelular Las Clulas Stem adems de expresar el receptor C-KID, producen su ligando CSF (regulacin autocrina) La adicin de IL-3 y GM-CSF no slo producen granulocitos, monocitos y sus precursores sino tambin aumentan las clulas endoteliales y reduce los adipocitos Se produce un sistema de retroalimentacin entre las clulas estromales y hematopoyticas que regulan la proliferacin Los neutrfilos producen M-CSF que regula el crecimiento de fibroblastos y precursores de macrfagos

STEM CELL STEM CELL EMBRIONICAS

STEM CELL ADULTAS

STEM CELL EMBRIONICAS Clulas no especializadas que se autoreplican por largos periodos a travs de la divisin celular ( Proliferacin ) Bajo ciertas circunstancias stas clulas pueden dar lugar a clulas especializadas (Diferenciacin)

STEM CELL ADULTAS Tienen la capacidad de proliferacin y diferenciacin y su uso potencial ms importante es la generacin de clulas y tejidos para el tratamiento de enfermedades ( Parkinson, Alzheimers, de Mdula espinal, enfermedades cardacas etc ) Los requisitos para ser reemplazadas clulas o tejidos son: - Proliferacin importante para generar suficiente cantidad de tejido - Diferenciacin en el tipo de clula escogido - Sobrevivencia en el receptor despus del transplante - Integracin dentro del tejido despus del transplante - Funcin apropiada para una vida duradera - Evitar dao en el receptor por cualquier va

STEM CELL HEMATOPOYETICASLa MO tiene dos tipos de Stem cell Stem Cell Hematopoyticas que forman las diferentes clulas sanguneas Stem Cell Estromales que generan: hueso, cartlago, grasa, tejido conectivo

STEM CELL Las clulas hematopoyticas y estromales se generan a partir de un precursor comn Cuando las clulas stem se comprometen hacia el linaje linfoide o mieloide varias citoquinas son requeridas para su proliferacin y diferenciacin y se reconocen 3 niveles: Clulas Stem Hematopoyticas Clulas progenitoras comprometidas Clulas maduras LAS CELULAS STEM EN SU GRAN MAYORIA PERMANECEN EN ESTADO DE LATENCIA Rev. Inv. Clnica en-feb. 1999

INHIBIDORES STEM CELL Las clulas hematopoyticas totipotenciales expuestas a un cctel de CSF, de IL-3, IL-6, IL11 expanden el nmero de clulas progenitoras, pero pierden la capacidad de autorenovarse Inhibidores de las Stem cell que las mantienen en latencia o G0 son : TCF-beta, MIF-1alfa, TNF-alfa Interfern gama, genes supresores de tumores (gen-Rb) El bloqueo de la expresin de estos inhibidores permite la activacin de progenitores primitivos Rev. Inv. Clin. Feb. 1999 Hematologa dic.2006 (ASH)

Proliferacin y supervivencia Stem Cell Varias protenas de adhesin son necesarias para el contacto y recibir el mensaje de las clulas estromales Existen regulaciones mltiples y complejas en la superficie de las clulas estromales y hematopoyticas Factores de supervivencia que no inducen proliferacin IL-1, IL-6 SCF Factores que inducen proliferacin (GMCSF, G-CSF, IL-3) son potenciados por los de supervivencia Factores duales ( GM-CSF )

STEM CELL HEMATOPOYETICAS Tienen receptor para el c-KIT El factor de clulas stem (SCF) expresado por fibroblastos dirigen la migracin de las clulas stem, germinales y melanocitos . Es sintetizado por fibroblastos, endotelio, clulas de Sertoli, Schwan y macrfagos A los 7 das se le detecta en el saco vitelino y son CD34- y dependiente del SCF y resistente al TCF-beta (inhibidor) y no tienen la capacidad de comprometerse en el linaje linfoide o mieloide a excepcin del eritroide

STEM CELL ADULTAS Clulas indiferenciadas en pequeo nmero, alrededor de clulas diferenciadas en tejidos y rganos, que pueden autorenovarse y diferenciarse en clulas ms diferenciadas. Su rol fundamental es mantener y reparar tejidos en los cuales son encontrados. Se mantienen quiescentes por muchos aos, hasta que son activados por enfermedades o injuria. Los tejidos reportados que tienen clulas Stem son: Cerebro, MO, Sangre Perifrica, Vasos Sanguineos, Msculo Esqueltico, Piel e Hgado

STEM CELL PLASTICIDAD Stem Cell pluripontenciales que pueden dar lugar a clulas completamente diferentes. Stem Cell Hematopoyticas, pueden diferenciarse en clulas cerebrales, msculo esqueltico, cardaco y heptico. Stem Cell estromales pueden diferenciarse en msculo esqueltico y cardaco. Stem Cell cerebrales en clulas sanguneas y msculo esqueltico

Stem Cell y Estromales Los precursores hematopoyticos se localizan en el estroma de la Mdula sea Esta constituido por clulas reticulares, epiteliales, fibroblastos, adipocitos y macrfagos El grupo celular y la matriz extracelular es el nicho indispensable para la supervivencia, autorreplicacin y diferenciacin El estroma produce una serie de citoquinas que permite la hematopoyesis

Proliferacin Diferenciacin autorenovacin Stem Cell Las clulas stem no es una poblacin homognea Cada subpoblacin expresa antgenos de superficie diferentes La clula madre produce 2 clulas una que se diferencia y la otra que permanece siendo pluripotencial La regulacin de la autorenovacin y diferenciacin es complicado y puede ser de tipo intrnseco y extrnseco que involucra a una serie de citoquinas y molculas de contacto con clulas del estroma La prdida de control de tal regulacin puede conducir a una proliferacin anormal o una inhibicin de la diferenciacin ( Leucemias, Linfomas )

ANEMIA APLASICA DEFINICIONExistencia de pancitopenia con disminucin en la produccin de todos los elementos formes en la Mdula sea, con menos del 10% de clulas totipotenciales, produciendo aplasia o hipoplasia y en la que no se puede demostrar ninguna enfermedad primaria que infiltre, reemplace o suprima la actividad del tejido hematopoytico Wintrobe 2004

MICROAMBIENTE HEMATOLOGICO Microcirculacin sinusoidal Elementos de soporte: fibroblastos y clulas reticulares Clulas grasa Elementos reticuloendoteliales: monocitos y macrfagos Clulas endoteliales Hueso

ANEMIA APLASICA Las clulas CD8 inhiben el crecimiento de colonias Normalmente existe un control autoreactivo mediado por los linfocitos T activados El TNF inhibe el crecimiento de colonias El microambiente hematolgico produce factores estimulantes e inhibitorios y mantienen el equilibrio Las clulas precursoras tienen la capacidad de autoreplicarse y diferenciarse, manteniendo el pool constante Blood Reviews 1991

ANEMIA APLASICA VIRUS Muestran anormalidad del sistema inmune, desregulacin en la produccin de linfoquinas y pueden producir dao citotxico directo . Sobreproduccin de interfern gama . Inversin de la relacin CD4 / CD8 . Poblacin policlonal anormal de CTL . Disminucin de la actividad de NK La frecuencia de Anemia Aplsica en el oriente es alta en donde las infecciones virales son endmicas Wintrobe 2004

ANEMIA APLASICA VIRUS Virus relacionados frecuentemente con AA . Epstein Barr virus . Citomegalovirus . Dengue . Parvovirus B19 . HIV . Dengue . Virus de la Hepatitis no A no B Wintrobe 2004

ANEMIA APLASICA PATOGENIA DAO CELULAS TALLO ALTERACION MICROAMBIENTE MECANISMO INMUNOLOGICO Wintrobe 2004

FISIOPATOLOGIA STEM CELL Existe anormalidades intrnsecas en la proliferacin celular, defecto desconocido Defecto en la sntesis del ADN Alteracin de los telomeros que juegan un rol importante en la estabilidad y ordenamiento cromosmico 50% de los pacientes tratados con inmunosupresores recaen o desarrollan una panmielopata ( HPN, Mielodisplasia, LANL ) Wintrobe 2004

FISIOPATOLOGIA MICROAMBIENTE El aporte de factores de crecimiento (fibroblastos, endotelio, leucocitos) no corrigen el defecto de proliferacin Algunos paciente producen un exceso de factores de crecimiento El aumento de CSF.G implica buen pronstico Basfilos y mastocitos producen factores de crecimiento IL3, Histamina que incrementa el proceso inflamatorio siendo un mecanismo de dao

FISIOPATOLOGIA INMUNEEl mecanismo inmune fue inferido por : Recuperacin de la hematopoyesis en pacientes en quien fallo el injerto despus del transplante La mayora de los transplantes singnicos en la que mdula sea fue infundida sin condicionamiento La respuesta de la Anemia Aplsica a terapia inmunosupresora es la mejor evidencia de la fisiopatologa inmune La mayora de los pacientes muestran mejora hematolgica despus de una transitoria deplecin de las clulas T por globulina anti timocitoHEMATOLOGIA DIC. 2006 ASH

FISIOPATOLOGIA INMUNE La relacin CD4 / CD8 es anormal Aumento de los linfocitos T supresores Disminucin de los linfocitos T ayudadores Disminucin de la actividad de los linfocitos T Natural Killer (NK) Aumento de la funcin de los Macrfagos

FISIOPATOLOGIA INMUNE Interfern gama incrementa la expresin de HLA-DRII Disminucin de IL-1 Aumento de TNF alfa Aumento de IL-2 y de IL-2R Autorreactividad incrementada Anticuerpos anti clulas precursoras, no han sido demostrados

ANEMIA APLASICA CLASIFICACION ADQUIRIDAS primarias. Secundarias: Radiaciones drogas Virus infecciones alcohol Timomas Embarazo Inmunolgicas HPN CONGENITAS - ANEMIA DE FANCONI - SHWCHMAN DIAMOND - TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCITICA - DISQUERATOSIS CONGENITA Wintrobe 2004

ANEMIA APLASICA CUADRO CLINICO ANEMIA HEMORRAGIAS FIEBRE ADENOPATIAS HEPATOMEGALIA ESPLENOMEGALIA Wintrobe 2004

EXAMEN FISICO.

Palidez de piel y mucosas Petequias, equimosis Fiebre Ulceras orales No adenomegalias No visceromegalias

ANEMIA APLASICA LABORATORIO ANEMIA NORMO NORMO LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA RETICULOCITOPENIA HB FETAL AUMENTADA DHL NORMAL

PATOLOGIA

B- Aspirado de Medula sea: *Hipocelular. *Presencia de grasa. *Clulas Estromales. C- Biopsia de Mdula sea: *Hipocelularidad Hematopoyetica. *Aumento de la grasa. *Clulas Estromales.

ANEMIA APLASICA CLASIFICACIONmuy severa ---------------------------------------------------------------------------------------leucocitos > 500 < 500 30000