ANALGÉSICOS NO OPIOIDES.AINES

INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

LA CATEGORÍA DE LOS AINES ES UN GRUPO HETEROGÉNEO DE

COMPUESTOS, CON ESTRUCTURAS QUÍMICAS DIFERENTE.

COMPARTEN:

EFECTOS TERAPÉUTICOSEFECTOS ADVERSOS

Acción Farmacológica AINE Opioides

Analgesia

Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central

Eficacia* Moderada Intensa

Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Dolores viscerales o dolores intensos.

Otras Acciones 1.Antitérmica.2.Antiinflamatoria.3.Antiagregante.

Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.

CONCEPTOS

Eicosanoide. Son sustancias fisiológicamente activas, derivadas del ácido araquidónico, sintetizadas a través de la cascada de este compuesto. (Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos)

Los eicosanoides controlan o influencian la presión arterial, la formación de coágulos, el sistema inmunológico, la respuesta alérgica y otros procesos

PRODUCCIÓN DE PROSTAGLANDINAS

Acido arquidónico

Actividad ciclooxigesa COX 1-2

PGH2

AINES

PGE2 PGI2TXA2

Agrega plaquetasVasoconstricción

PGF2

Disminuye agregaciónVasodilatación liberación renina

Dolorinflamación

Producción HCl moco protector Vasoodilatador Diuresis y natruresis

Grupo Farmacológico Fármaco prototipo

ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico

Enólicos

Pirazolonas Metamizol

Pirazolidindionas Fenilbutazona

Oxicams Piroxicam y meloxicam

Acético

Indolacético Indometacina

Pirrolacético Ketorolaco

Fenilacético Diclofenaco

Piranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno

Antranílico Ácido mefenámico

Nicotínico Clonixina

NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida

Alcalonas Nabumetona

Paraaminofenoles Paracetamol

CLASIFICACIÓN SEGÚN GRUPO QUÍMICO

CLASIFICACIÓN POR SELECTIVIDAD A COX

Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis

Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.

Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam.

Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS COMUNES DE LOS AINES

Absorción y biodisponibilidad:

-Los AINEs tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral.

-Compuestos de aluminio retardan su absorción.

-Fármacos bloqueadores de H2retardan su absorción.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS COMUNES DE LOS AINES

Unión a proteínas plasmáticas:

-Los AINEs poseen afinidad a albúmina.

-Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel.

AINEacido

Y

ALBUMINA

INTERACCIONES DE IMPORTANCIA

Sulfonilureas.

Desplazan de sus sitios de unión a albúmina, aumentando la potencia hipoglucemiante.

Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación .

INTERACCIONES DE IMPORTANCIA

Anticoagulantes orales.

Desplazan de su sitio de unión a albúmina.

De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan.

De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.

INTERACCIONES DE IMPORTANCIA

Metotrexato.

Desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina.

Interfieren con su eliminación.

T½ DE ELIMINACIÓN

Esta es la principal diferencia

farmacocinética entre los diversos AINEs.

La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación.

ELIMINACIÓN

biotransformación hepática.

Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal.

Los metabolitos de todos los AINEs :

Son secretados por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos (T. Proximal),

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS AINES

Mecanismos periféricos

Mecanismos centrales

MECANISMOS DE ACCION A NIVEL PERIFÉRICO

1) Bloqueo de prostaglandinas:

Bloquea la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

La capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su

acción analgésica estaría relacionada a su estructura

acídica,

En cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su

característica no acídica.

MECANISMOS DE ACCION A NIVEL PERIFÉRICO

2) Interferencia con la activación de los neutrófilos

MECANISMOS DE ACCION A NIVEL PERIFÉRICO

3) Estimulación de la vía del ON - GMPc :

La liberación de óxido nítrico (ON) determina ↑GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

Dipirona --- Analgesia por ON

MECANISMOS DE ACCION A NIVEL PERIFÉRICO

4) Inhibición de citoquinas

Antagonizan la bradicinina y el TNF

que son productores de hiperalgesia.

nimesulida

5) Estimulación de encefalinas endógenas.

TNF

Bradicinina

EFECTOS CENTRALES

Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.

Modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC.

Prostaglandinas

EFECTOS CENTRALES

La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.

Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC.

EFECTOS

El dolor inflamatorio, es ocasionado por la estimulación de receptores de bajo umbral.

Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.

Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Tabla 1. Mediadores inflamatorios.

Quimiocinas C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP

Citocinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6

AutacoidesPGE2; PGF2Alfa;Histamina; Bradikinina.

Neurotransmisores Sustancia P

Radicales libres NO; O2-; HOCl-

SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR

CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES ENTRE COX-1 Y COX-2

• Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides

•Se encuentra en la mayoría de los tejidos, particularmente en:

• plaquetas• estomago• riñón.

•Su interacción con los aines es diferente de la cox-2

COX 2

• Se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2.

• Es inducible (constitutiva en el SNC).

• Inducida por estímulos inflamatorios en: Macrófagos/monocitos.• Sinoviocitos.• Condrocitos.• Fibroblastos.• Células endoteliales.• Endotoxinas (IL1, FNT)

COX 1

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS AINES

Analgésicos

Antipiréticos

Antiinflamatorios

Antiagregantes plaquetarios

Antiagregaciónplaquetaria

D o l o r F i e b r e

AAS dosis

IbuprofenoAcción Corta

NaproxenoAcción larga

Inflamación crónicaInflam. Aguda leve

Situacionesparticulares

Indometacina• Lumbalgia en EASN• AR refractaria

A A S

Ibuprofeno

Paracetamol

(.)Excepto en pediatría

(.)A A S

Ibuprofeno

Paracetamol

OBJETIVO TERAPEUTICO

DIFERENCIAS EN POTENCIA DE LOS AINES

PREPARADOFARMACOLÓGI

CO

POTENCIA

(mg)

ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA

ACCIÓN ANALGESICA

ACCIÓN ANTIPIRÉTICA

Aspirina 300 -1000

1 1 1

Ibuprofeno 400 1 1 1

Ketoprofeno 50 1 1 1

Ácido mefenámico

250 1 2 1

Metamizol 1 2 2

Naproxeno 250 2 2 1

Nimesulide 2 2 1

Diflusinal 250 2 2 nula

Sulindac 150 2 1 1

Diclofenaco 50 3 1 1

Fenilbutazona 100 3 nula nula

Indometacina 25 4 1 1

Ketorolac 10 3 4 2

Rofecoxib 1 1 1

FIEBRE

Puede ser consecuencia de: infección, daño

tisular, inflamación, rechazo de injerto.

Los cuadros se caracterizan por la formación de citocinas:

IL-1, IL-6, Interferon a y b, TNFa.

Las citocinas incrementan la síntesis de PGE2,

INFLAMACION La inflamación se

produce por diferentes estímulos: agentes infecciosos,

isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico).

Cuadro clínico: eritema, edema, hiperalgésia.

EFECTOS ADVERSOSLa COX1, promueve la

producción de prostaglandinas:

a nivel gástrico: Conserva la mucosa gástrica.

a nivel renal: provoca vasodilatación.

a nivel plaquetario: Promueve agregación.

EFECTOS ADVERSOS

Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática y renal.

Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos tóxicos e interacciones

Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß adrenérgicos, inhibidores de angiotensina.

Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus

MECANISMO DE LESIONES G-I PRODUCIDAS POR AINES

Mecanismo complejo

LOCAL:

penetran en las células de la mucosa(ác. Débiles)

se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco

MECANISMO DE LESIONES G-I PRODUCIDAS POR AINES

GENERAL: Se relaciona con la inhibición de COX.La ↓de la síntesis PGs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos:

como secreción de moco y bicarbonato

también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienos que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas.

AINES

Prostaglandinas

Cel. Cuello, y cel. Mucosas

superficiales

MOCO y (glucoproteínas)

Comparación de la toxicidadgastrointestinal de los diferentes AINEs.

 Droga

Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando

ibuprofeno como referenciaRiesgo relativo (IC 95%)

Ibuprofeno 1,0

Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)

Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0)

Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)

Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7)

Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)

Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)

Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1)

Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)

Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)

Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)

Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)

PREVENCIÓN ÚLCERAS INDUCIDAS POR AINES

Antihistamínicos H2

Omeprazol

Evitar uso indiscriminado

Usar los “menos” tóxicos: paracetamol - ibuprofeno

Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo

INDICACIONES

La indicación de estos principios activos es el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada, no visceral.

En cuanto a la capacidad de proveer analgesia hay una relación dosis-efecto.

BIBLIOGRAFIA.

ZUBIRAN Salvador, Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias; Ed Mc Graw-Hill. 5°edicion pp.745-747.

HARRISON, Manual de Medicina Interna. “dolor, fisiopatología y tratamiento” 16°edicion.

PLM 2008 Diccionario de especialidades Farmacéuticas.