Amyloses : évaluation avant transplantation rénaleAmyloidosis: workup before kidney transplantationC. Legendre*, F. Martinez*

* Service de néphrologie-transplantation, hôpital Necker (AP-HP) ; université Paris-Descartes, Paris.

E n ce qui concerne les patients atteints d’une insuf-fi sance rénale due à une amylose systémique (1), il importe, avant de proposer une transplantation

rénale, de répondre à plusieurs questions : ✓ Quel est le diagnostic immunochimique et/ou géné-

tique exact de l’amylose systémique ? ✓ La maladie causale est-elle contrôlée ou non ? ✓ Quelle est la diff usion extrarénale de l’amylose ; en

particulier, a-t-elle des extensions cardiaque, neuro-logique, neurovégétative, hépatique et digestive ?

✓ La transplantation doit-elle être uniquement rénale, ou combinée à une transplantation cardiaque (dans le cas d’une atteinte cardiaque très ou trop sévère) ou à une transplantation hépatique (pour permettre la synthèse par le foie transplanté d’une substance non amyloïdogène) ?

✓ Quel est le potentiel de récidive des dépôts amy-loïdes après la transplantation (2, 3) ?La première étape de la consultation avant la transplan-tation consiste à établir précisément le diagnostic du type d’amylose. Lorsque le diagnostic étiologique est

précis, il convient de passer aux étapes d’évaluation, qui s’adaptent à la nature de l’amylose sous-jacente. Nous considérerons successivement les amyloses AA, les amyloses immunoglobuliniques et les amyloses de causes génétiques plus rares (transthyrétine, fi brino-gène, apolipoprotéine, gelsoline).

Amyloses AA

L’amylose de type AA est la plus fréquente et la plus connue. Aussi ce diagnostic peut-il être posé à tort, devant la découverte d’une amylose mal caractérisée. Sans certitude immunochimique et sans cause d’amy-lose évidente, les enquêtes histopathologique, géné-tique et moléculaire doivent être reprises. Le diagnostic d’amylose AA a pu être posé à tort aux dépens d’une forme plus rare d’amylose, et, en particulier, d’une forme génétique (transthyrétine, fi brinogène, apoli-poprotéine).Parfois, alors que l’amylose AA est certaine, le diag-nostic de sa cause n’est pas évident (encadré, p. 158).

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Les amyloses rénales sont des causes rares et hétérogènes d’insuffisance rénale terminale (< 0,5 % de l’ensemble des insuffisances rénales chroniques terminales). Toutes peuvent récidiver après une greff e quand la cause de l’amylose n’est pas contrôlée. C’est un premier point d’importance pour le médecin transplanteur. Chaque patient atteint d’amylose doit, avant la greff e, faire l’objet d’une évaluation méticuleuse, qui tiendra compte de : - la nature chimique de l’amylose ;- la maladie sous-jacente (infl ammatoire, génétique, clonale) ;- l’extension systémique de la maladie.Ainsi, la stratégie de greffe (simple ou combinée) peut être bien définie, et les risques de récidive ou d’extension après la transplantation se trouvent limités.

Mots-clés : Amylose – Maladie périodique – Immunoglobuline mono-clonale – Transthyrétine – Récidive – Greff es combinées.

Renal amyloidosis is a rare cause of end-stage renal disease (< 0.5% of all causes). Almost all forms of amyloidosis may recur. This is of importance for the transplant physician. No patient with amyloidosis should be listed without a meticulous evaluation including:- the precise chemical nature of amyloidosis ;- the underlying disease (infl ammatory, genetic, clonal) ;- the systemic extension of the disease.Thus, the strategy of transplant (single or combined) can be well defi ned, with a limited risk of recurrence.

Keywords: Amyloidosis – Familial Mediterranean fever Monoclonal immunoglobulin – Transthyretin – Recurrence – Combined transplantations.

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D o s s i e r t h é m a t i q u e

Amyloses et transplantation

Il faut obtenir la certitude que la maladie “infl ammatoire” causale (par exemple, foyer de dilatation des bronches, lèpre, ostéite chronique, maladie infl ammatoire du tube digestif ) est correctement traitée avant d’envisager une greff e. La persistance du foyer peut faire courir des risques de complications infectieuses après la trans-plantation, et de récidive de l’amylose sur le greff on. Pour les patients atteints de maladie périodique, une non-observance ou une posologie insuffi sante de col-chicine avant la greff e sera recherchée. La posologie de 1 mg/j de colchicine est parfois insuffi sante pour prévenir les dépôts. Une posologie allant de 1,5 à 2 mg/j est recommandée, car elle est effi cace dans la plupart des cas. L’évaluation de l’extension de l’amylose (cœur, poumon, foie, système neurovégétatif ) au moyen de tests fonctionnels et d’imagerie simples permettra de mieux estimer le risque de complications après la greff e. Il est exceptionnel qu’une double greff e de rein et de cœur soit nécessaire au cours de l’amylose AA, même si une atteinte cardiaque infraclinique est assez fréquente. L’hypotension susceptible d’accompagner l’atteinte neurovégétative peut faire courir un risque majoré de thrombose du greff on dans la période peropératoire.

Amylose AA certaine mais de cause non évidenteSi l’amylose AA est bien réelle, mais que sa cause n’est pas identifi ée au moment de l’évaluation, on s’assurera de l’absence de toute mutation du gène de la pyrine, qui serait en faveur d’une maladie périodique méconnue. La survenue d’une amylose non précédée de manifestations cliniques infl ammatoires caractérise un phénotype de fi èvre familiale méditerranéenne dit de type 2, identifi é en Israël. Ce diagnostic impliquera une prescription de colchicine en vue de prévenir une récidive de l’amylose. Le conseil génétique peut être important chez des don-neurs vivants éventuels. Enfi n, outre la FMF, d’autres syndromes “auto-infl ammatoires” peuvent favoriser une amylose AA. Ils sont rares (par exemple, une fi èvre liée à des anomalies du récepteur du Tumor Necrosis Factor [TNF], dite TRAPS). L’avis d’un des centres français d’exper-tise peut être très utile (hôpitaux Tenon et Saint-Louis à Paris, hôpitaux de Limoges et de Poitiers), comme dans tous les cas de forme rare d’amylose.Au cours de l’amylose AA, les résultats de la greff e rénale sont bons (4), équivalents ou légèrement inférieurs à ceux des séries contrôles, selon les études. Avec un traitement adapté, la récidive de l’amylose est assez rare (15 % des cas) et survient le plus souvent tardi-vement. Après la greff e, les atteintes infectieuses sont plus fréquentes que pour d’autres causes de greff e (5).

Amyloses immunoglobuliniques

Les amyloses immunoglobuliniques ont pour origine une prolifération clonale qui synthétise une immunoglobuline ou une chaîne légère anormale (λ, le plus souvent) respon-sable des dépôts (6, 7). Il s’agit parfois d’un myélome, mais, plus souvent, la prolifération est de faible importance (le pourcentage absolu des plasmocytes médullaires est normal ou peu augmenté) : on parle alors d’“amylose primitive” (amylose AL). Le pronostic est dominé par les dépôts tissulaires du constituant chimique monoclonal (“protéine toxique”). Comme dans tous les cas de maladie proliférative, la greff e rénale ne s’envisage qu’en situation de “maladie résiduelle minime” ou de rémission complète. L’hématologue défi nit la qualité de la rémission avec le recul nécessaire. L’amélioration des marqueurs chimiques d’atteinte du myocarde et la diminution du dosage des chaînes libres sont des éléments pronostiques. La greff e rénale est parfaitement possible et a été réalisée aussi bien au cours du myélome que dans les amyloses primitives. À moyen terme, le risque de voir rechuter la maladie sous-jacente (ou d’observer de nouveaux dépôts du composant monoclonal) est limité quand la rémission hématologique est complète ou quand la maladie résiduelle est minime. Les séries de patients ne sont pas très importantes, et les

Rhumatismes infl ammatoires chroniques - Polyarthrite rhumatoïde - Arthrite infl ammatoire juvénile - Spondylarthrite ankylosante - Rhumatisme psoriasique - Syndrome de Reiter - Maladie de Still de l’adulte

Vascularites - Périartérite noueuse - Maladie de Takayasu - Maladie de Behçet - Maladie lupique - Artérite temporale

et pseudopolyarthrite rhizomélique

Infections chroniques - Bronchectasies - Ulcères cutanés chroniques - Pyélonéphrite chronique - Ostéomyélite chronique - Endocardite subaiguë - Lèpre - Tuberculose - Maladie de Whipple

Maladies intestinales infl ammatoires - Maladie de Crohn - Colite ulcéreuse

Fièvre périodique héréditaire - Fièvre méditerranéenne familiale - Syndrome périodique associé

à la cryopyrine - Syndrome périodique lié

au récepteur du TNF - Défi cit en mévalonate kinase

Cancers - Maladie de Hodgkin - Cancer du rein - Adénocarcinome pulmonaire,

du côlon, etc. - Carcinome basocellulaire - Leucémie à tricholeucocytes - Maladie de Castleman - Adénome hépatique

Divers - Toxicomanie - Mucoviscidose - Syndrome de Kartagener - Épidermolyse bulleuse - Hypogammaglobulinémie - Neutropénie cyclique

Encadré. Les multiples maladies pouvant être à l’origine d’une amylose AA.

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résultats récents, satisfaisants, portent sur des patients qui sont souvent sélectionnés strictement (8, 9).L’atteinte cardiaque est présente chez 70 % des patients au moment du diagnostic d’amylose AL, tandis que 1/3 de ces patients ont une insuffi sance cardiaque conges-tive. La localisation cardiaque a un eff et pronostique bien défi ni qui peut être évalué par le dosage de la troponine I, du BNP et du NT-proBNP − ce d’autant qu’il existe une hypertrophie myocardique (en particulier septale). On recherchera un microvoltage, des ondes Q ne témoignant pas d’un infarctus, une dysfonction diastolique à l’échocar-diographie. Il importe, grâce à la résonance magnétique nucléaire (RMN), de diff érencier une simple hypertrophie myocardique d’une accumulation de substance amyloïde (dans ce dernier cas, rehaussement tardif sous-endocar-dique après injection de gadolinium). L’autre localisation de mauvais pronostic est la neuropathie autonome, qui va avec une hypotension artérielle très invalidante. Si, à l’échelle de l’ensemble des patients atteints d’amylose, l’impact pronostique des marqueurs cardiaques est impor-tant, il est diffi cile de parfaitement identifi er les sujets qui peuvent bénéfi cier d’une greff e de cœur. Il a été montré que les chaînes légères elles-mêmes jouaient un rôle cardiotoxique et que la diminution de leur taux, dès les premières cures de chimiothérapie, pouvait améliorer la situation cardiaque. Seule une évaluation multidisciplinaire par des équipes très expérimentées permet de préciser, pour de rares patients, la place de la greff e cardiaque dans l’amylose AL et de déterminer le moment le plus adapté pour sa réalisation.Chez quelques patients atteints de myélome, des greff es combinées de moelle HLA-identique et de rein ont été réalisées. Outre le caractère “radical” du traitement du myélome (intensifi cation avant la greff e), l’identité génique entre la moelle et le rein greff é a rendu ces patients tolérants.

Amyloses d’origine génétique autre que la maladie périodique

Amylose liée à des mutations de la transthyrétineIl s’agit de maladies autosomiques dominantes, autrefois appelées “amyloses portugaises” ou “polyneuropathies

amyloïdes familiales”, dans lesquelles l’atteinte largement dominante est neurologique périphérique et neuro-végétative. La protéine responsable de l’amylose est synthétisée par le foie, c’est une transthyrétine (autrefois appelée préalbumine) mutée. Les mutations identifi ées sont très nombreuses. L’autre atteinte viscérale grave est cardiaque. L’atteinte rénale est rare. L’atteinte neuro-logique et neurovégétative peut devenir extrêmement invalidante avec le temps sans un traitement préventif de l’aggravation et sans la greff e de foie qui va restaurer la synthèse d’une transthyrétine normale, bloquer l’exten-sion de l’amylose et stopper l’atteinte neurologique. Plusieurs milliers de greff es hépatiques ont été réalisés dans le monde dans cette indication. En cas d’atteinte rénale, liée ou non à l’amylose (clairance < 40 ml/mn), une greff e rénale combinée à la greff e du foie est utile pour éviter que la dysfonction rénale ne s’aggrave après la greff e de foie. Contrairement à l’atteinte neurologique, l’atteinte cardiaque ne semble pas améliorée après la greff e de foie. Deux centres franciliens ont développé une grande expertise dans la prise en charge de cette maladie (hôpitaux Bicêtre et Paul-Brousse, AP-HP).

Autres amyloses génétiques raresLes mutations de nombreuses protéines – chaîne α du fi brinogène A, lysozyme, apolipoprotéines A-I et A-II, gelsoline et cystatine C – peuvent conduire au développement d’une amylose (1). Nous ne les détail-lerons pas ; elles sont globalement très rares. Leur évolution est en général lente. La protéine mutée est synthétisée par le foie. Dans chaque cas, la question d’une greff e hépatique pour mettre fi n à la synthèse du constituant anormal qui cause l’amylose peut se poser. C’est la rapidité de la récidive et le risque de diff u-sion systémique qui gouvernent le choix d’une double transplantation. Elle est privilégiée dans les amyloses liées à une mutation de la chaîne α du fi brinogène (10). La décision semble discutée au cas par cas dans les amyloses liées à une mutation de l’apolipoprotéine A. L’atteinte hépatique, fréquente dans les amyloses liées à une anomalie du lysozyme, comporte un risque de rupture hépatique. La greff e de foie ou de foie et de rein est indiquée. ■

C. Legendre déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Amyloses : évaluation avant transplantation rénale

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R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s

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