viem gan man
Post on 14-Apr-2017
728 Views
Preview:
TRANSCRIPT
VIÊM GAN MẠN
Ths GVC Trần Thị Khánh Tường
BM Nội – ĐHYK Phạm Ngọc Thạch
ĐỐI TƯỢNG : CHUYÊN KHOA 1
THỜI GIAN : 4 tiết
MỤC TIÊU :
Nêu được các nguyên nhân gây viêm gan mạn
Nắm được các đặc điểm cận lâm sàng của viêm gan mạn do virus
B,C
Mô tả được diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV
Nắm được chỉ định điều trị kháng virus của viêm gan B, C
Nêu được tên và liều điều trị của 3 thuốc kháng virus B chọn lựa
hàng đầu
Nắm được đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan rượu.
Biết cách điều trị viêm gan rượu
Kể được các nguyên nhân gây gan nhiễm mỡ không do rượu
Nắm được cơ chế vả 3 biểu hiện của tổn thương gan do thuốc
Nêu được 8 đặc điểm của viêm gan tự miễn
ĐỊNH NGHĨA :
Viêm gan mạn là bệnh chủ mô của gan với tổn thương viêm và hoại tử
kép dài trên 6 tháng.
NGUYÊN NHÂN :
Do HBV, HDV, HCV
Rượu
Thuốc, độc tố
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis )
Viêm gan tự miễn
Bệnh di truyền : Bệnh ứ đồng di truyền ( Wilson ) , ứ sắt di truyền
(Hemochromatosis ), bệnh gan do thiếu alpha 1 antitrypsin.
Không rõ nguyên nhân
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Có thể hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng
Các triệu chứng thường gặp là mệt mỏi, vàng da và gan lách to
Có thể có triệu chứng của tăng áp cửa hay dấu hiệu bệnh gan mạn
Ngoài ra có thể có các triệu chứng ngoài gan như triệu chứng của
bệnh khớp, đại tràng, thận, thần kinh… tùy vào nguyên nhân gây viêm
gan.
CẬN LÂM SÀNG
1. Xét nghiệm sinh hóa gan mật
ALT, AST: thường tăng dưới 10 laàn (< 300UI/l), tăng cao trong
đợt kịch phát cấp
Bilirubin : bình thường hay tăng
ALP, GGT có thể tăng nhưng thường dưới 2 lần bình thường nếu
không có ứ mật
Albumin giảm, Prothrobine time kéo dài nếu có suy gan.
2. Xét nghiệm chuyên biệt theo từng nguyên nhân
Viêm gan virus B : HBsAg (+), virus C : anti HCV (+)...
Viêm gan tự miễn : Globulin tăng với IgG tăng chủ yếu và tự
kháng thể xuất hiện như ANA, SMA, anti LKM1.
Wilson : ceruloplasmin máu giảm, đồng trong nước tiểu 24 giờ
tăng...
Hemochromatosis : Sắt, Ferritin máu tăng, Transferin hay TIBC
giảm, độ bão hòa transferin ( sắt/ transferin ) tăng...
3. Sinh thiết gan : cho các thông tin sau
Gợi ý nguyên nhân
Đánh giá mức độ viêm
Đánh giá giai đoạn xơ hóa
Xác định xơ gan
Đánh giá hiệu quả điều trị
VIÊM GAN VIRUS MẠN
1. Triệu chứng lâm sàng : giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ có
những triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp...) cho đến các
triệu chứng của xơ gan như dấu hiệu bệnh gan mạn ( sao mạch, vàng
da, phù, bầm máu ngoài da...) , tăng áp tĩnh mạch cửa ( tuần hoàn
bàng hệ, lách to, báng bụng, dãn tĩnh mạch thực quản...) hay ung thư
gan. HBV có thể gây ung thư gan không qua giai đoạn xơ gan.
Triệu chứng ngoài gan gồm :
Đau khớp ( thường gặp)
Viêm cầu thận (hiếm)
Viêm đa nút động mạch (hiếm)
Viêm mạch máu liên quan nhiễm HBV (hiếm)
Cryoglubinemia (hiếm)
Viêm màng ngoài tim (hiếm)
Viêm tụy cấp (hiếm)
2. Xét nghiệm sinh hóa gan mật
ALT và AST: tăng 1-5 lần bình thường. ALT cao hơn AST.
Khi AST cao hơn ALT có thể viêm gan do thuốc hay rượu kèm
theo hay đã xơ gan.
Tăng Bilirubin, hiếm khi > 200 micromol/L.
GGT tăng 1-3 lần bình thường .
Phosphatase kiềm tăng dưới 2 lần bình thường .
Prothrombin hiếm < 60%, khi diễn tiến sang xơ gan có thể giảm
< 50%.
3. Tiếp cận bệnh nhân nhiễm virus B hay C mạn
Hỏi bệnh sử và khám khám lâm sàng cẩn thận.
Tiền sử gia đình về bệnh gan và ung thư tế bo gan
Xét nghiệm đánh giá bệnh gan, công thức máu.
Xét nghiệm đánh giá sự nhân đôi HBV : HBeAg/ Anti HBe,
HBV DNA
Xét nghiệm tìm đồng nhiễm virus khác : Anti HCV(đối với
nhiễm HBV ), HBsAg (đối với nhiễm HCV), Anti HDV (đối với nhiễm
HBV )và Anti HIV ở những người có nguy cơ
Xét nghiệm sàng lọc ung thư gan nguyên phát : Alpha FP , siêu
âm gan
Xem sét sinh thiết gan nếu cần thiết để đánh giá mức độ viêm và
giai đoạn xơ hóa.
VIÊM GAN VIRUS B MẠN
1. Một số thuật ngữ và tiêu chuẩn chẩn đoán của nhiễm HBV mạn
Viêm gan B mạn : bệnh gan hoại tử mạn gây ra bởi nhiễm HBV kéo dài.
Viêm gan B mạn được chia làm 2 nhóm là viêm gan B mạn có HBeAg (+)
và HBeAg (-).
Tiêu chuẩn chẩn đoán : 4 tiêu chuẩn
HBsAg > 6 tháng
HBV DNA >20.000 IU/ml (105copies/ml) đối với HBeAg (+),
> 2.000 IU/ml (104copies/ml) đối với HBeAg (-).
ALT/AST tăng từng đợt hay kéo dài
Sinh thiết gan cho thấy viêm gan mãn với mức độ hoại tử từ
trung bình đến nặng.
Tình trạng mang HBsAg không hoạt động (inactive HBsAg carier state):
nhiễm HBV kéo dài nhưng không gây hoại tử gan đáng kể.
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 5 tiêu chuẩn
HBsAg > 6 tháng
HBeAg (-), Anti HBe (+)
HBV DNA < 2.000IU/ml(104copies/ml)
ALT/AST bình thường kéo dài
Sinh thiết gan không có viêm gan đáng kể : mức độ hoại tử nhẹ
hay không có.
Viêm gan B đã hồi phục (resolved hepatitis B): Nhiễm HBV trước kia, hiện
tại không bằng chứng về virus, sinh hóa và giải phẫu bệnh cho thấy đang
nhiễm HBV hay có viêm gan.
Tiêu chuẩn chẩn đoán: 4 tiêu chuẩn
Có bệnh sử viêm gan B cấp hay mạn hay có anti HBc (+)
± anti HBs
HBsAg(-)
HBV DNA không phát hiện được ( bằng phương pháp PCR
nhạy)
ALT bình thường
Đợt kịch phát cấp viêm gan B (Acute exacerbation or hepatitis flare): men
gan tăng trên 10 lần giới hạn trên bình thường (ULN upper limit of normal)
hay gấp đôi giá trị cơ bản của bệnh nhân.
Tái kích hoạt viêm gan B (reactive of hepatitis B) : xuất hiện viêm gan hoại
tử trở lại trên bệnh nhân viêm gan B đã phục hồi hay có tình trạng mang
HBsAg không hoạt động.
2. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
Bệnh nhân bị nhiễm HBV vào thời kỳ sơ sinh sẽ trải qua 4 giai đoạn :
(1) Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance)
Trong giai đoạn này HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng
độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm
gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn
thương mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm.
Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung
nạp miễn dịch của cơ thể với HBV. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống
lại HBV. Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho
thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của
tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm
HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả. Dung nạp miễn dịch được
xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) và men
gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon . Rất hiếm có
chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
(2) Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan
mạn HBeAg (+).
Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn
dịch của cơ thể đối với HBV. Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế
bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan SVB mạn HBeAg
(+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn
dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh
HBeAg .
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát về
sinh hóa ( men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan
bị nhiễm qua trung gian miễn dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết
thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này .
Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện
trong quá trình theo dõi. Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất
hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp. Một số rất nhỏ
đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong.
Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết
thanh HBeAg và thải trừ HBV DNA. Những bệnh nhân này có thể có những
đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và
có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua. Những đợt kịch phát tái đi
tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan.
(3) Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất
hoạt (Inactive carrier)
Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBV DNA trong
huyết thanh thấp <104 copies/ml hay không phát hiện được, bệnh gan thuyên
giảm, men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử.
Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời. Một số bệnh nhân biến mất
HBsAg, viêm gan hồi phục. Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg
mỗi năm . Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một
khoảng thời gian.
(4) Giai đoạn tái kích hoạt (reactivation) hay giai đoạn viêm gan
mạn HBeAg (-).
HBV bị đột biến cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế
của hệ miễn dịch, gây VGVRB mạn có HBeAg âm. Do đó trong giai đoạn
này, HBV DNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại,
HBeAg (-) và anti HBe(+). Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm
gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
Chỉ điều trị khi bệnh nhân ở giai đoạn thải trừ miễn dịch hay giai đoạn
tái kích hoạt.
3. Đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn
Hỏi bệnh sử kỹ lưỡng và khám lâm sàng cẩn thận, lưu ý các yếu
tố nguy cơ uống rượu, đồng nhiễm các siêu vi khác như HCV, HIV...
Hỏi tiền căn gia đình về bệnh gan và ung thư gan
Làm xét nghiệm sinh hóa gan mật, công thức máu lưu ý tiểu cầu,
bộ 3 xét nghiệm HBsAg, AntiHBs, Anti HBc
Xét nghiệm đánh giá sự nhân đôi HBV ( nếu có nhiễm HBV)
gồm HBeAg, anti HBe, HBV DNA
Xét nghiệm để loại trừ đồng nhiễm gồm anti HCV, anti HDV
( đối với người có nguy cơ như tiêm chích xì ke, những nước nhiễm
HDV phổ biến) và anti HIV cho những người có nguy cơ.
Xét nghiệm tầm soát ung thư tế bào gan (HCC) : Alpha FP và
siêu âm bụng mỗi 6 tháng.
Có thể xem xét sinh thiết gan để đánh giá mức độ và giai đoạn
bệnh gan đối với những bệnh nhân không có đủ tiêu chuẩn điều trị rõ
ràng.
4. Điều trị viêm gan virus B mạn
4.1 Mục tiêu
Ngăn ngừa các biến chứng như xơ gan, HCC bằng cách ức chế lâu dài
nồng độ HBV DNA trong huyết thanh.
Mục tiêu tiên phát :
Giảm nồng độ HBV DNA xuống thấp hay không phát hiện được
Mục tiêu thứ phát :
Giảm hay bình thường hóa ALT
Cải thiện mô học gan
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg
Chuyển đổi huyết thanh HBsAg
Diễn tiến tự nhin của nhiễm HBV mạn
4.2 Chỉ định : Bảng 3: Chỉ định điều trị của một số hiệp hội gan mật
** bệnh nhân > 40 tuổi, HBVDNA >2,000 UI/mL nên xem xét điều trị
‡ ULN ( upper limit of normal : giới hạn trên bình thường ) 30 U/L cho nam và 19 U/l
cho nữ.
Đối với nhiễm HBV mạn có HBeAg (+)
Hướng dẫn của hiệp
hội gan mật
HBeAg (+) HBeAg (-)
HBV DNA,
IU/mL
ALT HBV DNA,
IU/mL
ALT
EASL 2009[8] > 2000 > ULN† > 2000 > ULN†
APASL 2008[14,15]
NIH 2008 [27 ] ≥ 20,000 > 2 x ULN‡ ≥ 2000 > 2 x ULN‡
AASLD 2009[1,21] > 20,000 > 2 x ULN‡ or
(+) sinh thiết ≥ 20,000**
≥ 2 x ULN‡ or
(+)sinh thiết
ALT < 1x ULN ALT >2 x ULN
Theo dõi BN HBV DNA
≥ 20.000 IU/mL ALT 1-2 x ULN
HBV DNA > 20.000 UI/mL
Xem xét sinh thiết gan nếu BN > 40 tuổi
hay ALT/HBV DNA tăng kéo dài
Điều trị khi mức độ viêm từ trung bình
trở lên hay có xơ hóa đáng kể
Nhiễm HBV mạn có HBeAg(+) (+)
Điều trị BN
Đối với nhiễm HBV mạn có HBeAg (-)
Đối với bệnh nhân xơ gan
- Xơ gan còn bù( Child A ):
Điều trị khi : HBVDNA ≥ 2.000 IUmL (10 4 copies/ml), ALT bình
thường hay tăng HBV DNA < 2.000 IUmL, điều trị khi ALT tăng.
Điều trị với đồng phân Nucleos(t)ides, điều trị lâu dài nên chọn
Entercavir, Tenofovir. Thời gian điều trị như VG B chưa có xơ gan.
- Xơ gan mất bù (Child B,C) :
Điều trị khi : HBV DNA (+), ALT bình thường hay tăng
Lamivudin hay Telbivudine kết hợp với Adefovir hay Tenofovir để
giảm nguy cơ kháng thuốc. Entercavir hay Tenofovir đơn độc.
10/2010 FDA chấp nhận sử dụng Entercavir 1.0 mg/ngày cho xơ gan
mất bù vì nguy cơ suy gan . Không điều trị bằng Interferon.
4.3 Chọn lựa thuốc :
clinicaloptions.com/hepatitis
AASLD HBV Guidelines: An Update
Interferon alfa-2b
Lamivudine
Adefovir
Peginterferon alfa-2a
Telbivudine
Tenofovir
1990 1998 2002 2005 2006 2008
Entecavir
HBV Treatment Landscape in 2010
Các thuốc và thời điểm được FDA Hoa Kỳ (US Food and Drug Application) chấp
nhận để điều trị VGVRB
Nhiễm HBV mạn HBeAg (-)
ALT < 1x ULN ALT >2 x ULN
Theo dõi BN HBVDNA ≥ 2.000 UI/mL
20.000 IU/mL
ALT 1-2 x ULN
HBVDNA ≥ 2.000UI/mL
Xem sét sinh thiết gan
Điều trị tùy vào kết quả sinh thiết gan
Điều trị
BN
Cho đến nay FDA đã chấp nhận 7 loại thuốc để điều trị viêm gan B
mạn theo từng thời điểm. Có 2 nhóm chính là thuốc chích là IFN
(Interferon) alpha, PegIFN alfa 2a và thuốc uống là đồng phân Nucleosides
gồm Lamivudine, Entecavir và Telbivudine và nhóm đồng phân nucleotides
gồm Adefovir và Tenofovir.
Chọn lựa thuốc uống hay chích tùy thuộc vào các vấn đề sau :
1. Thời gian có xác định hay không : peg INF alfa 2a có thời gian điều
trị xác định rõ, thuốc viên không rõ.
2. Mức độ ức chế virus : ETV và TDF ức chế virus mạnh
3. Kháng thuốc : Peg alfa INF không gây kháng thuốc, thuốc viên gây
kháng thuốc cao như LMV, ADF ; TDF và ETV ít gây kháng thuốc.
4. Tốc độ chuyển huyết thanh HBeAg : INF có tỷ lệ mất HBeAg trong 1
năm cao hơn thuốc viên.
5. Khả năng thải trừ HBsAg: INF, Peg INF alfa 2a có khả năng thải trừ
HBsAg.
6. An toàn và khả năng dung nạp thuốc : Peg INF alfa 2a nhiều tác dụng
phụ hơn thuốc viên
7. Chi phí và sự tiện lợi : Peg INF alfa 2a chi phí cao và phải tiêm dưới
da.
Nên chọn lựa 1 trong 3 thứ thuốc sau để khởi đầu điều trị VG B mạn
là Peginterferon alfa 2a, Entecavir và Tenofovir vì ít gây kháng thuốc và ức
chế HBV mạnh. Lamivudin và adefovir không được chọn lựa đầu tiên vì khả
năng kháng thuốc cao. Điều trị phối hợp 2 thuốc chưa được khuyến cáo
trong chọn lựa đầu tiên.
Xem xét chọn lựa Peginterferon alfa- 2a để điều trị khi :
1. Có yếu tố dự đoán đáp ứng tốt
Kiểu gen A, B đáp ứng tốt. Kiểu gen D đáp ứng kém với
Peginterferon alfa.
Nồng độ HBV DNA thấp trung bình khoảng < 2 x 107 IU/mL
ALT cao > 2 - 3 lần giới hạn trn bình thường
2. Đặc điểm bệnh nhân
Trẻ tuổi
Phụ nữ muốn có thai trong tương lai
Không có bệnh lý khác có chống chỉ định đi kèm
3. Ý thích của bệnh nhân
4. Đồng nhiễm HCV
4.4 Liều lượng và thời gian điều trị
Liều lượng cách dùng và thời gian điều trị
5. Một số định nghĩa về đáp ứng điều trị của VGVRB mạn
Đáp ứng về sinh hóa (Biochemical response) : giảm ALT đến
giới hạn bình thường
Đáp ứng về virus ( Virologic response): giảm HBV DNA đến
ngưỡng không phát hiện được bằng phương pháp PCR và mất HBeAg ở
bệnh nhân có HBeAg(+).
Không đáp ứng nguyên phát (primary non-response): không áp
dụng cho điều trị với Interferon : HBV DNA huyết thanh giảm < 2 log10
IU/mL sau tối thiểu 24 tuần điều trị (AASLD 2009) hay HBVDNA
huyết thanh giảm < 1 log10 IU/mL sau 12 tuần điều trị (EASLD 2009).
Chúng ta có thể áp dụng tiêu chuẩn 12 tuần để phát hiện sớm không đáp
ứng nguyên phát.
Tái phát virus (Virologic relapse) : HBV DNA tăng lên 1log 10
IU/ml ( tăng gấp 10 lần) sau khi ngưng điều trị tối thiểu 4 tuần.
Đáp ứng mô học (Histologic response): giảm HAI (histology
activity index) ít nhất 2 điểm và không xấu hơn về mức độ xơ hóa so
với kết quả sinh thiết trước điều trị.
Đáp ứng hoàn toàn (complete response): có đầy đủ tiêu chuẩn
đáp ứng virus, sinh hóa và mất HBsAg.
6. Một số thuật ngữ liên quan đến kháng thuốc đối với điều trị bằng
đồng phân Nucleos(t)ides
Bùng phát virus ( Virologic breakthrough): gia tăng HBV DNA
hơn 1log10 (gấp 10 lần) sau khi đạt được đáp ứng virus trong giai đoạn
đang điều trị.
Phản ứng dội virus (Viral rebound) : HBVDNA tăng trên
20.000 IU/ml ( 10 5 copies/ml) hay tăng cao hơn ngưỡng HBVDNA
trước điều trị sau khi đạt được đáp ứng virus trong giai đoạn đang điều
trị.
Các loại thuốc Cách dùng và liều lượng Thời gian
PegIFN alfa-2a 180mcg/tuần TDD 48 tuần
Lamivudin 100mg/ngày uống VGVRB có HBeAg (+) : kéo dài
thêm 6-12 tháng sau khi có chuyển
đổi huyết thanh HBeAg.
VGVRB có HBeAg (-) : điều trị
cho đến khi mất HBsAg
Adefovir 10mg/ ngày uống
Entecavir 0.5 mg/ngày hay 1mg/ngày
(đối với HBV kháng
lamivudin) uống
Telbivudine 600mg/ ngày uống
Tenofovir 300mg/ngày uống
Bùng phát sinh hóa (biochemical breakthrough) : tăng ALT trên
giới hạn trên bình thường ( ULN) sau khi trở về bình thường trong giai
đoạn đang điều trị.
Kháng kiểu gen (genotypic resistance) : phát hiện đột biến cho
thấy kháng với đồng phân Nucleos(t)ides đang dùng in vitro.
Kháng kiểu hình ( phenotypic resistance) : đột biến được phát
hiện cho thấy giảm độ nhạy của các đồng phân Nucleos(t)ides đang
dùng in vitro.
7. Điều trị kháng thuốc
Kháng Lamivudin thêm Adefovir hoặc Tenofovir hay
ngưng Lamivudin chuyển sang Truvada*
Kháng Adefovir thêm Lamivudin hoặc Entecavir hay
ngưng Adefovir chuyển sang Entecavir hay Truvada*
Kháng Entecavir ngưng Entecavir chuyển sang Tenofovir hay
Truvada*
Kháng Telbivudin thêm Adefovir hoặc Tenofovir hay
ngưng Telbivudin, chuyển sang Truvada*
Truvada: kết hợp emtricitabine ( thuộc nhóm đồng phân
nucleosides chưa được FDA công nhận) với tenofovir.
VIEÂM GAN VIRUS C MAÏN
1. Diễn tiến tự nhiên
80% nhiễm HCV cấp chuyển sang mạn tính .
Diễn tiến bệnh thầm lặng, không triệu chứng rất chậm thường phát
hiện dựa vào xét nghiệm sinh hóa thường qui hay khi hiến máu.
Khoảng một phần ba bệnh nhân nhiễm HCV có men gan bình thường,
nhưng khoảng một nữa số bệnh nhân này có viêm gan trên mô học.
Tử vong do bệnh gan giai đoạn cuối không thường gặp, nhưng suy
gan rõ ràng và ung thư gan có thể xảy ra.
Sau 10-20 năm nhiễm HCV tiến triển đến xơ gan khoảng 20%.
Ung thư gan chiếm khoảng 15% bệnh nhân xơ gan.
Trái với nhiễm HBV, ung thư gan do nhiễm HCV xảy ra khi có xơ
hóa nặng hay xơ gan.
2. Sàng lọc và tiếp cận chẩn đoán
a. Sàng lọc : Những đối tượng sau nên làm xét nghiệm đánh giá tình
trạng nhiễm HCV (theo AASLD 2010)
Tiêm chích ma túy
Đối tượng có tỷ lệ nhiễm HCV cao như bệnh nhân nhiễm HIV,
bệnh nhân hemophilia phải truyền yếu tố đông máu trước 1987,
bệnh nhân chạy thận nhân tạo hay thẩm phân phúc và bệnh
nhân có men gan tăng không giải thích được.
Truyền máu và ghép tạng trước tháng 7 năm 1992
Trẻ em có mẹ bị nhiễm HCV
Các nhân viên y tế sau khi bị tổn thương do kim tiêm hay tiếp
xúc qua niêm mạc với máu nhiễm HCV
Có quan hệ tình dục với người bị nhiễm HCV
b. Xét nghiệm sàng lọc : xét nghiệm sàng lọc thường sử dụng để phát
hiện anti HCV là EIA ( enzyme immunoassay )
c. Xét nghiệm xác định : những đối tượng có anti HCV (+) nên xác
định sự hiện diện và định lượng HCV RNA trong huyết thanh (sử
dụng phương pháp PCR hay TMA ) để phân biệt đã từng nhiễm hay
đang nhiễm HCV.
d. Xét nghiệm định loại gen HCV ( HCV genotype test )
Genotype là yếu tố dự đoán quan trọng tình trạng đáp ứng virus kéo
dài (SVR). Phương pháp thường sử dụng là “ the line probe assay
( INNO-LiPA HCV II) cung cấp genotype và subtype.
e. Sinh thiết gan
Sinh thiết gan không cần thiết cho chẩn đóan nhiễm HCV. Tuy nhiên
nhiều bệnh nhân nên sinh thiết trước khi điều trị kháng virus.
Sinh thiết giúp xác định giai đoạn bệnh, loại trừ những nguyên nhân
khác gây men gan tăng và hướng dẫn quyết định liên quan đến điều trị
và tầm soát .
f. Phương tiện đánh giá mức độ xơ hóa không xâm lấn : như
fibroscan, fibrotest… có vai trò trong tiếp cận chẩn đoán đối với
nhiễm HCV mạn nhưng sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng.
3. Sơ lược về điều trị
3.1 Điều trị tổng quát
Tư vấn bệnh nhân rất quan trọng về cách lây truyền, diễn tiến
bệnh và cách thức điều trị.
Chế độ ăn : không có chế độ ăn đặc biệt nào cho bệnh nhân
viêm gan C mạn. Ngưng uống rượu vì rượu thúc đẩy tiến triển bệnh
xấu hơn.
Điều trị triệu chứng : mệt là triệu chứng thường gặp nhất.
Điều chỉnh liều thuốc : acetaminophen an toàn với liều không
quá 2g /ngày. Nên tránh NSAID vì có thể gây độc gan đặc biệt bệnh
nhân có bệnh gan tiến triển.
Tầm soát giãn tĩnh mạch thực quản và ung thư gan đối với
bệnh nhân xơ gan
Chủng ngừa HAV và HBV.
3.2 Điều trị kháng virus
a. Chọn lựa bệnh nhân : điều trị thích hợp những bệnh nhân
thỏa các điều kiện sau
Lớn hơn hay bằng 18 tuổi
HCV RNA (+)
Sinh thiết cho thấy viêm gan mạn và xơ hóa đáng kể
Bệnh gan còn bù
Xét nghiệm huyết học và sinh hóa có thể chấp nhận điều trị
Không có chống chỉ định điều trị
b. Thuốc
Phác đồ điều trị chuẩn (Standard Of Care : SOC) : Peg
Interferon alpha 2a hay 2b kết hợp Ribavirin.
2011 FDA chấp nhận 2 thuốc mới là Telaprevir và Boceprevir
thuộc nhóm ức chế protease ( protease inhibitors) trong điều trị viêm
gan virus C mạn. Phác đồ mới gồm 3 thứ gồm peg Interferon alpha
kết hợp Ribavirin và Telaprevir hay Boceprevir. Phác đồ mới làm tăng
tỷ lệ SVR cho bệnh nhân viêm gan C type 1 chưa điều trị và bệnh
nhân tái phát hay không đáp ứng phác đồ điều trị chuẩn trước đó.
Phác đồ mới có thể rút ngắn thời gian điều trị nhưng có nhiều tác
dụng phụ hơn.
c. Các yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị
HCV genotype ( genotype 2,3 đáp ứng điều trị tốt hơn
genotype 1,4)
Ngưỡng virus trước điều trị ( ≤ 600.000-800.000UI/ml)
Chủng tộc
Yếu tố gen ( ví dụ IL 28B polymorphisms)
Tuân thủ điều trị
d. Đánh giá đáp ứng điều trị
Đáp ứng virus nhanh ( Rapid Virologic Response : RVR) :
HCV RNA âm sau 4 tuần điều trị.
Đáp ứng virus sớm (Early Virologic Response : EVR) :
Đáp ứng hoàn toàn ( complete EVR ) HCV RNA âm sau 12 tuần
điều trị . Đáp ứng 1 phần ( partial EVR) HCV RNA giảm ít nhất 2
log ở tuần 12
Đáp ứng cuối đợt điều trị HCV RNA âm cuối đợt điều trị
Đáp ứng virus kéo dài ( Sustained Virologic Response : SVR) :
HCV RNA âm sau khi ngưng điều trị 6 tháng
Không đáp ứng ( non- response ): khi HCV RNA không giảm
hơn 2 log ở tuần 12 hay HCV RNA dương ở tuần 24
Đáp ứng virus chậm ( Delayed Virologic Response ) : HCV
RNA dương nhưng giảm ít nhất 2 log ở tuần 12 và âm tính ở
tuần 24
Tái phát : HCV RNA dương trở lại sau khi ngưng điều trị
e. Tác dụng phụ của thuốc : bao gồm hội chứng giống cúm,
thiếu máu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu, phát ban,
rụng tóc, rối loạn chức năng tuyến giáp, trầm cảm, mệt, ho khan, khó
thở, bùng phát bệnh tự miễn…
VIEÂM GAN RÖÔÏU
1 Đại cương : bệnh gan do rượu gồm gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan
rượu và xơ gan.
2 Gan nhiễm mỡ do rượu Hầu hết không triệu chứng
Xét nghiệm hình ảnh (SA, CT) gan nhiễm mỡ hoặc có nhiễm mỡ trên
sinh thiết gan.
Chẩn đoán xác định sau khi trừ các nguyên nhân khác của gan nhiễm mỡ.
3 Viêm gan do rượu
3.1 Biểu hiện lâm sàng : Không có triệu chứng hay có thể có các triệu
chứng sau
Sốt : <38,3 độ C phân biệt với nhiễm trùng
Gan to có thể đau
Vàng da
Dấu hiệu bệnh gan mãn tính (phù, sao mạch, lòng bàn tay son, nữ
hóa tuyến vú)
Tắc TMC do tế bào gan sưng phồng đưa đến TA TMC tạm thời
gây báng bụng, lách to.
3.2 Xét nghiệm máu :
AST thường lớn hơn 2 lần ALT
Giá trị tuyệt đối của AST và ALT huyết thanh thường <500 IU / L
(và điển hình là < 300 IU / L). Nồng độ cao hơn nên nghi ngờ tổn
thương gan do viêm gan virus, hoặc viêm gan thiếu máu cục bộ hoặc
sử dụng acetaminophen ngay cả ở liều điều trị.
GGT tăng cao
Bilirubin tăng là dấu hiệu tiên lượng
Tăng bạch cầu, tăng bạch cầu đa nhân trung tính. Mức độ tăng
bạch cầu tương ứng với mức độ nặng của viêm gan rượu.
Tiểu cầu có thể giảm do ức chế tủy xương (độc tố rượu), TA TMC,
lách to.
Hồng cầu to do thiếu Vitamin B12, B6, độc tố của rượu và tăng
lắng đọng lipit trên màng hồng cầu.
3.3 Xét nghiệm hình ảnh
Siêu âm, CT scan và MRI cho hình ảnh nhiễm mỡ, khối u và gợi ý xơ
gan
3.4 Mô học : Nhiễm mỡ
Hoại tử gan
Thể Mallory
Thâm nhiễm của bạch cầu đa nhân trung tính ± Lymphocyte
Viêm quanh tiểu TM
4 Các thang điểm tiên lượng viêm gan do rượu
Lâm sàng thường áp dụng Maddrey Discriminant Function ( MDF)
MDF = (4.6 x [thời gian prothrombin –PT chứng]) + (bilirubin huyết thanh ).
Bilirubin được tính bằng đơn vị mg/dl.
5 Điều trị
5.1 Điều trị hỗ trợ
Cai rượu
Dịch, năng lượng, và các vitamin
Chăm sóc đặc biệt các bệnh nhân không ổn định
5.2 Điều trị đặc hiệu
Bệnh nhân viêm gan do rượu nhẹ đến trung bình (MDF <32) mà
không có bệnh não gan và billirubin huyết thanh cải thiện hoặc giảm
Thể Mallory
Lymphocyte
Neutrophil
Hạt mỡ
điểm số Maddrey trong tuần đầu tiên nhập viện nên được theo dõi sát.
Những bệnh nhân này có thể sẽ không cần các biện pháp can thiệp y
tế khác ngoại trừ hỗ trợ dinh dưỡng và tiết chế.
Bệnh nhân có bệnh nặng ( MDF ≥ 32 có hoặc không có bệnh não
gan) không có chống chỉ định với glucocorticoid được xem xét điều
trị 4 tuần prednisolone (40 mg / ngày), sau đó ngưng thuốc hoặc giảm
liều dần trong 2 đến 4 tuần hoặc tuỳ theo tình trạng lâm sàng.
Prednisolone được ưa thích hơn Prednisone bởi vì Prednisolone là
dạng hoạt động. Prednisone phaûi ñöôïc gan chuyeån hoùa thaønh dạng
hoaït ñoäng là Prednisolone, nhöng quaù trình chuyeån hoùa naøy có thể
bị giảm trong viêm gan do rượu.
Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng ( MDF ≥ 32) có chống chỉ định
với glucocorticoid, dùng Pentoxifylline (400 mg uống 3 lần mỗi ngày
trong bốn tuần)
5.3 Liệu pháp dinh dưỡng
Mặc dù cung cấp protein là một yếu tố nguy cơ về mặt lý thuyết cho sự
phát triển của bệnh não gan, nhưng đối với viêm gan rượu , protein được
dung nạp tốt, và protein KHÔNG nên hạn chế thường quy ở bệnh nhân viêm
gan do rượu.
VIEÂM GAN NHIEÃM MÔÕ KHOÂNG DO RÖÔÏU
1 Nguyên nhân
Kháng Insulin :
Béo phì
ĐTĐ type 2
HC buồng trứng đa nang
Bệnh chuyển hóa
Rối loạn lipit máu
Weber- Christian disease
Giảm lipoprotein máu
Thuốc
Estrogens
Tamoxifen
Corticosteroid
Chloroquin
Bất thường về dinh dưỡng
Quá mức carbonhydrate
Thiếu choline
Sụt cân nhanh
Thiếu amino acid thiết yếu
2 Lâm sàng
Có thể không triệu chứng
Thường gặp : yếu, mệt
Đau ¼ bụng trên P, đầy bụng (ít gặp)
Loại trừ do rượu
3 Cận lâm sàng
AST, ALT tăng ( ALT thường > AST)
ALP : có thể tăng đến 2 lần
Hình ảnh ( SA, CT, MRI)
- Không thể phân biệt nhiễm mỡ lành tính với NASH
- Có thể nhiễm mỡ khu trú hay lan tỏa
- MRI : nhạy cảm nhất
Mô học :
- Nhiễm mỡ ( steatosis)
- Tế bào gan phồng to chứa những giọt mỡ (triglycerit) có thể lớn
đẩy lệch nhân ra ngoài.
- Viêm : thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn
nhân trong tiểu thùy, không có trong khoảng cửa (nếu có là nguyên
nhân khác)
- Thể Mallory : nhỏ hơn thể Mallory trong viêm gan rượu
- Nhân glycogen (Glycogen nuclei) : có thể thấy trong ĐTĐ,
Wilson…
4 Tiên lượng
Xơ hóa (Fibrosis) trên mô học có nguy cơ đưa đến xơ gan.
NASH : 10-50% xơ hóa và xơ gan.
Thể Mallory
TB gan phồng to
Hạt mỡ
Béo phì, đái tháo đường, AST >ALT và nữ là các yếu tố nguy cơ
bệnh tiến triển
5 Điều trị
Gỉam cân, điều trị tăng mỡ máu, kiểm soát đường.
Cải thiện tình trạng đề kháng Insulin :
Thay đổi lối sống
Thuốc : metformin, TZD (pioglytazone…)
Thuốc khác : Vit E, Vit C, Ursodeoxycholic acid, Betaine,Omega 3.
VIÊM GAN TỰ MIỄN 1. Định nghĩa
Là tình trạng viêm gan tự diễn tiến không rõ nguyên do, được đặc
trưng bởi viêm gan gian thùy (interface hepatitis), tăng Gamaglobulin máu
và tự kháng thể liên quan đến gan.
2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng : 8 đặc điểm
Mệt mỏi là triệu chứng cơ năng thường gặp nhất (85%), sụt cân
không thường gặp, ngứa nhiều là triệu chứng hiếm gặp trong VG tự miễn
nếu có gợi ý bệnh gan khác.
Gan to (78%), vàng da (69%) là triệu chứng thực thể thường gặp nhất.
Tăng Bilirubin huyết thanh thường gặp (83%), nhưng thường dưới 3
lần bình thường.
Phosphatase kiềm thường tăng (81%), thường dưới 2 lần bình thường,
tăng hơn 4 lần rất hiếm gặp nên tìm bệnh gan khác.
Tăng gamaglobulin máu, IgG chiếm ưu thế.
Thường đi kèm với những bệnh tự miễn khác (38%) và ảnh hưởng
những cơ quan khác đặc biệt tuyến giáp.
SMA, ANA, anti LKM 1 dương tính giúp chẩn đoán .
Sinh thiết gan :
- Viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tế bào plasma đặc trưng
- Tổn thương ống mật, ứ mật là biểu hiện hiếm gặp do đó nên
nghĩ đến bệnh khác nếu có tổn thương này.
3. Chẩn đoán theo hệ thống thang điểm quốc tế
Yếu tố Điểm Yếu tố Điểm
Nữ
+2
Uống rượu < 25g/ngày
> 60g/ngày
+2
- 2
ALP/AST(ALT) >3
<1,5
- 2
+2
HLA DR3 hay DR4 +1
Gamaglobulin hay IgG
> 2 lần bình thường
1,5-2 lần
1-1,4 lần
+3
+2
+1
Kèm bệnh tự miễn khác
Tự kháng thể liên quan bệnh gan
khác
+2
+2
ANA, SMA, anti LKM1
>1:80
1:80
1:40
<1:40
+3
+2
+1
0
Viêm gan gian thùy
Thâm nhiễm plasmacell
Rosettes
Không có biểu hiện đặc trưng
Có những thay đổi về ống mật
Biểu hiện khác (nhiễm mỡ, u hạt)
+3
+1
+1
- 5
- 3
- 3
AMA - 4
Dấu ấn huyết thanh của
Virus gây viêm gan
(+)
(-)
- 3
+3
Đáp ứng điều tri hoàn toàn
Tái phát
+2
+3
Thuốc gây độc gan
Có
Không
- 4
+1
Trước điều trị :
Chẩn đoán xác định >16
Có thể 10-15
Sau điều trị :
Chẩn đoán xác định >17
Có thể 12-17
4. Điều trị
a. Chỉ định điều trị
Tuyệt đối Tương đối Không
Trieu chứng nhiều Nhẹ hay không có Nhẹ hay không có,
AST<3 lần
AST >10 lần AST<10 lần
Gamaglobulin< 2lần
Viêm gan khoảng cửa
AST > 5 lần
Gamaglobulin > 2lần
Xơ gan không hoạt
động(inactive irrhosis)
Hoại tử bắt cầu Xơ gan mất bù không
hoạt động với báng
bụng kháng trị,bệnh
não gan và/hoặc vỡ
giãn TMTQ
Hoại tử đa thùy
b. Thuốc : Prednisone đơn độc hay kết hợp với azathioprine
VIÊM GAN DO THUỐC
1 Cơ chế tổn thương gan do thuốc
1.1 Độc gan nội tại (intrinsic hepatotoxicity)
Tổn thương cấu trúc gan hoại tử tế bào gan qua trung gian chuyển
hóa. Một số trường hợp có thể cản trở sự tiết mật dẫn đến ứ mật.
Dạng tổn thương này hầu như luôn luôn liên quan đến liều lượng.
Một số thuốc và độc tố gây tổn thương gan theo cơ chế này :
Acetaminophen, Carbon tetrachloride, rượu.
1.2 Độc gan qua phản ứng đặc dị (idiosyncratic hepatotoxicity)
Tổn thương qua trung gian miễn dịch, do đó có thể kèm với các biểu
hiện toàn thân như sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan. Thường xuất hiện
sau vài tuần nhạy cảm với thuốc.
Dạng tổn thương này không tùy thuộc vào liều lượng.
Một số thuốc gây tổn thương gan theo cơ chế này : Isoniazide,
Sulfonamide, Halothane, Valproic acide.
2 Các biểu hiện tổn thương gan do thuốc
Biểu hiện tổn thương gan do thuốc rất đa dạng
Có 3 biểu hiện tổn thương gan do thuốc:
ALT ALP ALT/ALP:
Tổn thương tế
bào gan
≥ 2lần Bình thường Cao (≥ 5)
Tổn thương ứ
mật
Bình thường ≥ 2lần Thấp (≤ 2)
Hỗn hợp
≥ 2lần ≥ 2lần 2-5
3 Một số đặc điểm giúp chẩn đoán
Hỏi chi tiết về tiền căn sử dụng thuốc, liều lượng, thời gian sử dụng.
Viêm gan do thuốc có thể xảy ra 5-90 ngày sau lần sử dụng đầu tiên.
Khi ngưng thuốc, tổn thương hoại tử (biểu hiện bằng AST, ALT ) sẽ
cải thiện trong vòng 2 tuần, tổn thương ứ mật hay hỗn hợp sẽ kéo dài hơn,
có thể chưa cải thiện sau 4 tuần.
Biểu hiện lâm sàng đầu tiên không chuyên biệt, thường biểu hiện
triệu chứng toàn thân xảy ra sớm hơn so với vàng da.
Những nguyên nhân khác phải được chẩn đoán loại trừ bằng lâm
sàng, cận lâm sàng đặc biệt là kết quả giải phẫu bệnh.
Lưu ý tổn thương gan do thuốc có thể chồng lên một bệnh gan có sẵn.
Biểu hiện mô học không chuyên biệt gồm u hạt (granulomas), thâm
nhiễm BC ái toan, giới hạn rõ giữa vùng hoại tử và nhu mô lành. Nếu biểu
hiện mô học không phù hợp với bệnh gan nào khác nên xem xét đến nguyên
nhân do thuốc.
4 Một số thuốc gây viêm gan
CÁC RỐI LOẠN THUỐC
CẤP
Viêm gan hoại tử cấp Minocycline, sulphonamide, troglitazone
HC Budd-Chiari Uống estrogen
HC ứ mật Amitryptiline,amoxicilline- clavulanide
acide,captopril, carpamazepine,
chlorpromazine,clarithomicin, estrogens,
menbendazole, oxacillin, thiabendazole, tolbutamide,
tamoxifen,trimethoprim-sulfamethoxazole.
Suy gan bùng phát Acetaminophen, bromfenac,
fluconazole,ketoconazole,halothane,isoniazide,
nitrofurantoin, Propylthiuracil, troglitazole,
vaproic acid.
Tổn thương hỗn hợp :
hoại tử và ứ mật
Amitriptyline, Amox, Ampi, Captopril,
Cimetidine, Ibuprofen, Ranitidine, Sulfonamides,
Carbimazole, Chlopropamide, dicloxacillin,
methimazole, naproxen, phenylbutazole, phenytoin,
thioridazine, troglitazone... MẠN
Viêm gan mạn Alpha-methyldopa, isoniazid, nitrofurantoin,
oxyphenisatin.
Xơ gan Alcohol, alpha-methyldopa, methotrexate. TẠO U
Angiosarcoma Arsenic, vinyl chloride, thorotrast.
Carcinoma đường mật Throrotrast
Tăng sinh nốt khu trú Estrogen, thuốc ngừa thai uống.
Adenoma ở gan Estrogen, thuốc ngừa thai uống.
Ung thư tế bào gan Rượu, androgenic steroid
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Marc G. Ghany, Doris B. Strader, David L. Thomas, Leonard B. Seeff.
Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C. AASLD practice
guidelines 2011.
2. Albert J. Czaja, Deborah K. Freese. Diagnosis and Treatment of
Autoimmune Hepatitis. AASLD practice guidelines 2010.
3. Jules L. Dienstag. Chronic hepatitis. Harrison’s Gastroenterology and
Hepatology 2010.
4. O’shea, Darasathy, and McCullough. Alcoholic liver disease. AASLD
practice guidelines 2010.
5. Chronic hepatitis. Harrison’s Principle of Medicin, 18 th edition.
6. Kenneth E. Sherman. Viral Hepatitis. G/I Liver Secrets, 3th edition.
7. Anna S. F. Lok Brian, J. McMahon. Chronic Hepatitis B. AASLD
practice guidelines 2009.
8. Mario Rizzetto and Fabien Zoulim. Viral hepatitis . Text book of
Hepatology, 3th edition, 2007.
9. Thomas D. Schiano , Martin Black. Drug-induced and toxic liver disease.
Handbook of Liver Disease, 2th edition, 2004.
10. Lorna M. Dove and Teresa L. Wright. Chronic viral hepatitis. Handbook
of Liver Disease, 2th edition, 2004.
top related