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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

ANTIVIRAISInibidores de DNA-polimerase

Inibidores de transcriptase-reversa Inibidores de proteases

Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas – 2012

Classificação dos vírus

Vírus de DNAVírus de DNA

Vírus de RNAVírus de RNA

herpes vírusadenovírusvírus hepatite Bbacteriófagos

retrovírus (HIV)influenza vírusvírus hepatite A, C e Dvírus de febre hemorrágica (dengue, hantavírus, ebola vírus)raiva vírus

materialgenético

(genoma)DNA ou RNA

envelope

glicoproteínas do envelope

capsídeo

Ciclo de vida de um vírus de DNA

DNA-polimerase viral

Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA

DNA-polimerase viral

Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA

NUCLEOTÍDEOS: UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS

fita de ácidonucléico em

formação

ácidonucléico template

DNApolimerase

pirofosfatoeliminado

MECANISMO DE REPLICAÇÃO CATALISADO PELA DNA-POLIMERASE

idoxuridina timidina trifluoruridina

ribavirina

aciclovir

valaciclovirpenciclovir fanciclovir

ganciclovir

guanosina

trifosfato de aciclovirespécie ativa

1 2

3 1 – timidina quinase (viral)

2 – timidilato quinase (celular)

3 - timidilato quinase (celular)

BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR

* os círculos representam grupamentos fosfato

ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL

Ciclo de vida de vírus de RNA(especificamente o retrovírus HIV)

Inibidores da transcriptase reversa

Inibidores de protease

Inibidores da adsorção

Inibidores da integrase

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO

análogos de purina

análogos de pirimidinas

Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos

INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA

NÃO-NUCLEOSÍDICOS

www.nature.com

O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV

Protease do HIV

Aspartil-proteaseEnzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo

Estrutura homodimérica

Aspartil-proteaseEnzima que catalisa a quebra de ligações peptídicas e que contém resíduos de ácido aspártico (Asp) no sítio ativo

Estrutura homodimérica

*a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com subunidades específicas do substrato/inibidor

Protease do HIVmecanismo catalítico

1o

2o 3o

4o

5o

6o

7o

8o

*a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem com o sítio catalítico da enzima

estadode transição

INIBIDORES DE PROTEASE

não-hidrolisável

hidrolisável

indinavirIC50 = 0,56 nM

nelfinavirKi = 2,0 nM

EC50 = 0,008-0,02 M

amprenavirIC50 = 12-80 nM

saquinavir (1995)IC50 < 0,4 nM

fosamprenavirINIBIDORES DE PROTEASE

Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola N° 3 – Maio 2001

Inibidor linear co-cristalizado com HIV protease. O sítio catalítico é mostrado evidenciando a interação do inibidor com uma molécula de água (ligação de hidrogênio em tracejado vermelho).