tratamiento de la anemia en paciente con...
Post on 26-Apr-2020
6 Views
Preview:
TRANSCRIPT
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA EN PACIENTE CON CANCER
DR. MANUEL RIVAS CHAVEZ
MEDICO HEMATOLOGO
• La anemia inflamatoria se produce una ferropenia funcional con secuestro de hierro en sus lugares de almacenamiento, y secundariamente una eritropoyesis restrictiva en hierro.
• La hepcidina es principal regulador del hierro a nivel sistémico también es la principal proteína implicada en este bloqueo de hierro en respuesta a la liberación de citocinas inflamatorias.
• La AI engloba no solo procesos inflamatorios expresivos (anemia de infección, enfermedades autoinmunitarias), sino también a otras enfermedades donde la actividad inflamatoria es menor (insuficiencia renal crónica [IRC], insuficiencia cardiaca, enfermedad neoplásica, envejecimiento) y la anemia de enfermedad crítica.
• La expresión final de la anemia dependerá de cómo se expresen las diferentes citocinas en dichas enfermedades produciendo esa ferropenia funcional y contribuyendo además a la anemia por otros mecanismos adicionales.
FERRRO
RREDUC
TASA
DMT-1
FERROPORTINA HEFASTI
NA
CERULOPLASMINA TRANSFERRINA
• La hepcidina es una hormona peptídica producida por el hígado, que pasa por ser el regulador central del metabolismo del hierro.
• Es producido principalmente por los hepatocitos en respuesta a los niveles de IL-6, desempeñando un rol esencial en la desregulación de la homeostasis del hierro durante la inflamación.
• Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada dentro del torrente sanguíneo e interactúa con la ferroportina 1 en la membrana basolateral enterocítica, los hepatocitos y los macrófagos.
• La unión de la hepcidina a la ferroportina 1 provoca una internalización y degradación liposomal de la proteína transportada.
• Además, se ha confirmado que la hepcidina regula la tasa de absorción de hierro por parte de los enterocitos vellosos, así como la tasa de hierro recirculante procedente de los macrófagos y de los hepatocitos, dando lugar a la hipoferremia.
• La síntesis de la hepcidina está regulada por 4 factores: – Estatus del hierro,
– Anemia,
– Hipoxia e
– Inflamación.
• La anemia, la hipoxia y la ferropenia disminuyen su síntesis y la sobrecarga férrica y la inflamación la estimulan
PROTEÍNAS DE LA HEMOCROMATOSIS
HEMOJUVELINA
PROTEÍNA-6 MORFOGÉNICA DEL HUESO
Múltiples Causas de anemia en Oncología
Anemia
Infiltración de la MO por el tumor
Hemorragia
Quimioterapia / Radioterapia
Hemolisis
Diminución de la utilización de Hierro
Déficit nutricional Incluyendo el Hierro
Anemia de enfermedades crónicas
Diminución de la sobrevida de las hematíes
Periférico
Inflamación
Insuficiencia medular
Tratamiento
Consecuencias de la anemia
Ludwig H & Fritz D, 1998
Sistema nervioso
central •Aumento de la caidas y riesgo de fracturas
•Lentitud en el habla y los movimientos
•Lentitud de la marcha
•Somnolencia
Sistema Gastrointestinal
•Desnutrición
•Trastornos de la glucosa y otros trastornos metabólicos
Sistema vascular
•Sensación de frio
• Incremento del índice de transfusiones
• Incremento del uso de AEEs y de riesgo de trombosis y de proliferación tumoral
Sistema inmune
•Mayor riesgo de infecciones
Sistema cardio-respiratorio
• Incremento de riesgo de accidentes vasculares y falla cardiaca
•Disminución de autoestima
↓QoL
↓ Supervivencia
↑Riesgo de morir
Prevalencia de anemia en cáncer
Groopman JE, et al. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634; Europa. Health Care Industries Association Inc., 1998.
38%
62% 62%
38%
Anemia en oncología (n = 870,000)
Anemia inducida porel tratamiento
Anema en el cáncersin tratamiento
La Anemia es mas frecuente en los pacientes tratados por quimioterapia/RT
Anemia definida por Hb<12g/dL
CT=Quimioterapia,
RT= Radioterapia
Ludwig et al. European Journal of Cancer , Volume 40, Issue 15, October 2004, Pages 2293–2306
Prevalencia de anemia: frecuencia según tipos de cáncer
Anaemia was defined as Hb<12g/dL
30%
39%
25%
38%
49% 53% 53%
29%
Anemia definida por Hb<12g/dL
~40%
Ludwig et al. European Journal of Cancer , Volume 40, Issue 15, October 2004, Pages 2293–2306
1 de cada 2 pacientes presenta anemia en el 4° ciclo de QT
Evolución del % de pacientes anémicos durante la Quimioterapia
Ludwig et al. European Journal of Cancer , Volume 40, Issue 15, October 2004, Pages 2293–2306
19.50%
34.30%
42%
46.70%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
25.00%
30.00%
35.00%
40.00%
45.00%
50.00%
Pre-Ciclo 1 Pre-Ciclo 2 Pre-Ciclo 3 Pre-Ciclo 4
Se ha demostrado que hay relación directa entre mejoría de niveles de Hb y mejoría de Calidad de Vida
Análisis de la correlación entre niveles de anemia y Calidad de Vida en los pacientes con cáncer que reciben QT
Crawford J, 2002 LASA = Linear Analog Scale Assessment
La fatiga tiene un impacto significativo en la vida de los pacientes con cáncer
Aspectos de la vida diaria de los pacientes con cáncer que son afectados por la fatiga
Vogelzang NJ, 1997
Respuestas a la pregunta: ¿cuál síntoma cree usted que afecta o afectó más su vida diaria: el dolor o la fatiga?
Vogelzang NJ, 1997
Los pacientes con cáncer sienten que la fatiga tiene mayor impacto que el dolor sobre su vida
61%
37%
19%
61%
Paciente
Médico
Fatiga Dolor
Células
tumorales
Causas de anemia en cáncer: Inhibición de la
producción de EPO, de la absorción de hierro, otras
1. Adamson JW, 2008; 2. Birgegard G, 2005; 3.Grotto HZW, 2008; 4 Weiss G, 2005; 5. Nowrousian MR, 2008; 6. Hedenus M, 2009
Inhibición
de
producción
de EPO
Anemia
Activación del
sistema inmune
Sobre-producción de
citoquinas
TNF-α, Interferon-γ, IL-1 Disminución de
absorción de hierro
Hepcidina
Inhibición de
eritropoyesis
IL-6
Deficiencias nutricionales
Pérdidas de sangre
Hemólisis
ASE + Fer IV
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Resp
on
se r
ate
(%
)
73
86
Bastit 20084
25
68
Auerbach 20041
62
77
Pedrazzoli 20085
63
82
Auerbach 20106
65 70
Steensma 20117
*
36
53
Henry 20073
* 53
87
Hedenus 20072
* * *
*
ASE seul
La asociación del H IV mejora la respuesta hematopoyética de un tratamiento por EPO
1. Auerbach, JCO 2004;22:1301; 2. Hedenus; Leukemia 2007;21:627; 3. Henry, Oncologist 2007;12:231; 4. Bastit, JCO 2008;26:1611; 5. Pedrazzoli, JCO 2008;26:1619; 6. Auerbach, Am J Hematol 2010;85:655; 7. Steensma, JCO 2011;29:97.
Que lugar para el Hierro Endovenoso
Mejoría de la QdV
Modificación del score LASA* de la baseline al criterio de evaluación para la populación ITT
* LASA = 100 mm visual analog assessment of energy levels, ability to perform daily activities and overall
La media del score LASA era mas importante en el grupo IV que en los grupos H oral ou ASE solo
Auerbach M, 2004
+
N=36 N=43 N=41 N=37
Experiencia clínica con carboximaltosa de hierro en el tratamiento de la anemia asociada al cáncer y a la
quimioterapia
Steinmetz et al.
Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Epub 2012 Oct 15.
Estudio observacional: Uso de carboximaltosa de hierro (CMH) en la práctica clínica
Diseño
• Estudio observacional prospectivo en 68 consultorios de hematología y oncología de Alemania (Dic 2008 – Oct 2010)
• Periodo de estudio de 12 semanas
• CMH fue administrada sin restricción de dosis, de manera concomitante a AEEs o transfusiones
Objetivo primario
• Evaluar el incremento de Hb luego del tratamiento con CMH
Objetivos secundarios
• Evaluar los niveles absolutos de Hb 12 semanas después del inicio de tto con CMH estratificados según Hb basal y marcadores de estado de hierro
• Para evaluar las necesidades de transfusiones
• Para evaluar el perfil de seguridad de CMH
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Distribución de los pacientes
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Pacientes registrados N=639
Población de seguridad N=619
Población de eficacia N=420
n=20 sin datos de dosis de CMH
n=173 sin Hb basal1
n=14 sin diagnóstico tumoral n=12 no-anémicos2
1 Hb basal evaluada 7 días antes hasta 3 días después de la primera dosis de CMH 2 Definición de anemia por la OMS: <12 g/dL (mujeres), <13 g/dL (hombres) 3 Durante todo el periodo de estudio o cuatro semanas antes de recibir la primera dosis de CMH (si excluimos a los transfundidos, 277 en el grupo de CMH sin AEE, y 51 en el grupo de CMH + AEE)
CMH sin AEE n=347 (82.6%)
CMH más AEE n=73 (17.4%)
n=119 pacientes con ≥1 transfusiones3
Población de eficacia
Tipos de tumores
• Amplia variedad de tumores estaban representados
• 91.2 % tuvo tumores sólidos y 61.0% tuvo metástasis
• 36.9% presentaron tumores gastrointestinales
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
0
5
10
15
20
25
% o
f p
ati
etn
s
Breast
Colorectal
Gastric
Haematological
Lung
Pancreatic
Gynaecological
Prostate
Urogenital
Other
0
5
10
15
20
25
30
% o
f p
ati
etn
s
Breast Colorectal
Gastric Haematological
Pancreatic Prostate
Gynaecological Lung
Urogenital Other
Tratamiento anti tumoral
• La mayoría de los pacientes anémicos (74.3%) recibieron quimioterapia
• 17.1% no recibió tratamiento antihumoral
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Población de efectividad; TKI inhibidor de la tirosina quinasa
74.3%
11.2%
5.7%
2.4%
1.9%
8.1%
17.1%Chemotherapy
Monoclonal antibody
Hormone therapy
Radiotherapy
TKI
Other
No current therapy
74.3%
11.2%
5.7%
2.4%
1.9%
8.1%
17.1%Chemotherapy
Monoclonal antibody
Hormone therapy
Radiotherapy
TKI
Other
No current therapy
Más de un tratamiento por paciente fue posible
Hb y parámetros de hierro
• La mayor parte de pacientes tuvo anemia leve a moderada (escala de anemia de la NCI)
• Valores bajos de TSAT indican la elevada prevalencia de ADH a pesar los valores de ferritina)
• Sólo en raras oportunidades se realizán evaluación del estado del hierro (ferritina en 74%; TSAT in 54%)
NCCN Guidelines Version 1.2013.
Todos
no censurados Todos censurados* CMH dosis única* CMH + AEE*
Hb (g/dL)
(n)
Promedio ± SD
Mediana (Q1, Q3)
(420)
9.9 ± 1.1
10.0 (9.1, 10.6)
(328)
10.0 ± 1.1
10.0 (9.3, 10.6)
(277)
10.1 ± 1.0+
10.0 (9.4, 10.7)
(51)
9.6 ± 1.1+
9.6 (8.9, 10.4)
Ferritina(ng/mL)
(n)
Promedio ± SD
Mediana (Q1, Q3)
(312)
399 ± 566
188 (32, 509)
(246)
356 ± 500
169 (27, 480)
(204)
334 ± 500
150 (21, 444)
(42)
461 ± 491
309 (102, 645)
TSAT (%)
(n)
Promedio ± SD
Mediana (Q1, Q3)
(225)
18.0 ± 20.3
12.1 (7.7, 18.7)
(170)
17.3 ± 19.8
12.2 (7.9, 18.2)
(140)
15.3 ± 16.4
11.0 (7.5, 16.8)
(30)
26.8 ± 29.9+
16.8 (11.6, 24.7)
+p<0.01 for difference FCM vs. FCM+ESA
* Pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis estadístico Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Tratamiento Anti-anemia antes de incluir los pacientes en este estudio
• La anemia no había sido tratada en 75.7% de los pacientes y por ello se consideró CMH como la primera alternativa para el tto de la anemia en estos pacientes
• Si la anemia había recibido tratamiento éste había consistido principalmente en transfusiones
+ Data on file.
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Población de efectividad
% pacientes Terapias previas para anemia
75.7% Ninguna
13.1% Transfusión
8.3% AEEs
4.0% Hierro
2.1% Hierro oral+
1.9% Hierro IV+
0.7% Otra
Dosis de CMH
• Dosis media total de hierro. (1000 mg) fue comparable en todos los grupos
Todos sin
evaluar
Todos
evaluados*
CMH
solamente* FCM+ESA*
Dosis total de hierro (mg)
Mediana
(Q1, Q3)
1000
(600, 1500)
1000
(600, 1433)
1000
(600, 1400)
1000
(700, 1500)
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82 * Pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis estadístico
Incremento de Hb después del tratamiento con CMH (objetivo primario)
• Incremento significativo en Hb en los pacientes tratados con CMH
• Incremento comparable de Hb en pacientes con o sin AEEs
Todos sin censurar
(N=364)
Todos censurados*
(N=279)
CMH*
(N=233)
CMH+AEEs*
(N=46)
ΔHb (g/dL)+
Promedio ± SD
Mediana (Q1, Q3)
1.4 ± 1.7
1.4 (0.2, 2.3)
1.4 ± 1.5
1.4 (0.3, 2.3)
1.3 ± 1.5
1.4 (0.2, 2.3)
1.7 ± 1.5
1.6 (0.7, 2.4)
N pacientes con datos de Hb basal y por lo menos una visita de seguimiento entre la semana 4 y el final del
estudio + p<0.0001 para la diferencia en Hb desde el valor basal hasta la última observación en todos los grupos
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82 * Pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis estadístico
8
9
10
11
12
13
14m
ed
ian
Hb
(g
/dL)
All, censored*
FCM + ESA*
FCM only (no ESA)*
CMH estabilizó los valores de Hb independientemente del tratamiento concomitante con AEEs
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Sólo CMH(no AEE) 277 155 157 143 121 113 113 107 89 90 77 104 53
CMH + AEE 51 40 41 39 33 30 32 33 30 19 23 19 11
Todos 328 195 198 182 154 143 145 140 119 109 100 123 64
• Valor Medio de Hb estabilizado entre 11-12 g/dL desde sem 5 en adelante
* Los pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis EOS End of study (sem 12-14)
8
9
10
11
12
13
14
me
dia
n H
b (
g/d
L)
BL Hb <10 g/dL*
BL Hb 10-11 g/dL*
BL Hb >11 g/dL*
Estabilización de Hb sobre 11 g/dL, independientemente del valor basal de Hb
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
BL Hb <10 g/dL 152 101 101 94 81 70 71 67 60 49 55 66 23
BL Hb 10-11 g/dL 128 71 73 70 54 56 53 52 44 45 34 48 29
BL Hb >11 g/dL 48 23 24 18 19 17 21 21 15 15 11 9 5
• Estabilización de Hb en pctes con AIQ y con diferentes valores de Hb basales
• No existe riesgo de incrementar la Hb por encima de los valores objetivo (como en el caso de los AEEs)
* Los pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis EOS End of study (sem 12-14)
8
9
10
11
12
13
14m
ed
ian
Hb
(g
/dL)
Ferritin <30 ng/mL*
Ferritin 30 - <100 ng/mL*
Ferritin 100 - <500 ng/mL*
Ferritin ≥500 ng/mL*
Tendencia a rápido logro de niveles de Hb >11 g/dL si ferritina <500 ng/mL
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Ferritin <30 ng/mL 65 32 37 36 26 34 26 25 20 19 17 33 9
Ferritin 30 - <100 ng/mL 29 17 24 18 17 14 15 12 13 12 9 12 7
Ferritin 100 - <500 ng/mL 92 59 60 50 46 39 40 41 34 25 29 24 21
Ferritin ≥500 ng/mL 60 36 29 29 24 19 24 22 16 17 13 21 10
• Sólo elevados valores de ferritina ≥500 ng/mL se asocian a lento incremento de Hb
* Los pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis EOS End of study (sem 12-14)
Parámetros hematológicos basales (BL) y al final del estudio (EOS)
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82; + data on file.
Mediana (Q1, Q3) N (BL) BL N (EOS) + EOS+
Hb (g/dL) 420 10.0 (9.1, 10.6) 96 11.5 (10.2, 12.5)
Ferritina (ng/mL) 312 188 (32, 509) 57 595 (322, 1517)
Hierro sérico (µg/dL) 274 33.8 (25.7, 51.0) 56 59 (42, 95)
Transferrina (mg/dL) 247 210 (171, 258) 48 198 (163, 237)
TSAT (%) 225 12.1 (7.7, 18.7) 42 21.8 (15.5, 31.1)
PCR (mg/dL) 210 1.3 (0.5, 4.6) 39 0.7 (0.3, 3.8)
sTf-R (mg/L) 58 2.5 (1.9, 4.3) 9 2.0 (1.5, 5.7)
Trombocitos (10³/µL) 417 230 (131, 318) 94 209 (161, 291)
Leucocitos (10³/µL) 411 5.7 (3.9, 7.4) 94 5.8 (4.2, 7.7)
Eritrocitos (103/µL) 408 3.5 (3.2, 4.0) 93 3.75 (3.34, 4.18)
Hematocrito (%) 397 30.6 (28.1, 33.0) 89 35.1 (32.4, 38.5)
Reticulocitos (%) 114 1.5 (0.9, 2.6) 17 1.5 (1.2, 1.8)
CHr (pg) 37 29.2 (26.0, 30.6) 6 32.2 (31.1, 37.0)
• Mejoría consistente de la Hb y de los parámetros de Hierro
Todos Sólo CMH CMH+AEE
% pacientes transfundidos 4 sem antes de la primera dosis de CMH
13.1 (420)
12.1 (347)
17.8 (73)
Sem 1-4 después de la primera
dosis de CMH*
13.8
(420)
11.8
(347)
23.3
(73)
Después de la sem 4 post primera
dosis de CMH*
9.1
(362)
8.2
(306)
14.3
(56)
Pacientes que recibieron transfusiones sanguíneas antes y después del inicio de CMH
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
• La proporción de pacientes que recibieron su primera transfusión después de iniciar tto con CMH decreció desde 13.8% durante las semanas 1-4 a 9.1% después de la semana 4
Datos mostrados como % (número de pacientes en riesgo)
*Porcentaje de pacientes que recibieron su primera transfusión sanguínea después del inicio de
CMH
Reacciones Adversas(RAMs)
Todos los pacientes (n=619) RAMs RAMs Serias
Pacientes con por lo menos una RAM (n [%]) 14 (2.3) 1 (0.2)
Número de RAMs registradas 20 1
Relación causal con Ferinject
Probable (n) 3 0
Posible(n) 17 1
Síntomas
Náuseas 6 0
Diarrea 3 0
Hipoxia 1 1
Constipación, obstrucción, boca seca, rubicundez, rigores/escalofríos, mareos, dolor musculo-esquelético, tromboembolismo
1 c/u 0
Otras 2 0
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
• 60% de RAMs fueron gastrointestinales
• Una reacción alérgica/inmunológica se resolvió el día de su inicio
RAM Reacción adversa a Medicamento
n (%)+
Efectividad Muy buena
buena media pobre
Muy pobre
232 (59.5%) 148 (37.9%)
7 (1.8%) 3 (0.8%) 0 (0.0%)
Tolerabilidad Muy buena
buena media pobre
Muy pobre
139 (35.6%) 177 (45.4%)
60 (15.4%) 14 (3.6%)
0 (0.0%)
Seguirá usando CMH si
no quizá
318 (81.5%)
48 (12.6%) 23 (5.9%)
Satisfacción de los médicos con la terapia de CMH
• Elevada satisfacción de los médicos con la eficacia y tolerabilidad de CMH, y con la intención de usar CMH nuevamente en estos pacientes si lo requirieran
97.4%
81.0%
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
CMH en la práctica rutinaria – Conclusiones (1)
Primer conjunto de datos publicados sobre el uso de CMH en
pacientes con cáncer
75.7% de los pacientes recibió CMH como tto primario de anemia
82.6% recibió CMH sin AEE adicional
Niveles de Hb de los pacientes tratados con CMH se
incrementaron de manera significativa
Incremento similar en los pacientes con CMH sola y con CMH + AEE
Dosis Media total de Hierro (1000 mg) fue comparable en
todos los grupos y bien tolerada
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
Estabilización de los niveles de Hb dentro de las 5 semanas después
de la primera dosis de CMH
Mejoría de la Hb independientemente de la Hb Basal y del uso de
AEE.
Los valores de Hb no se incrementaron por encima de los valores
objetivo recomendados.
Bajos niveles de ferritina (<100 ng/mL) predicen una rápida
respuesta
También los pacientes con valores de ferritina 100-<500 ng/mL
lograron mejora de su Hb.
Los médicos estuvieron muy satisfechos y 81.5% aceptaron que
usarían nuevamente CMH en este tipo de pacientes, si lo requirieran.
La evaluación del estado de los parámetros de Hierro (ferritina,
TSAT) para el diagnóstico de deficiencia de hierro es subutilizada
CMH en la práctica rutinaria – Conclusiones (2)
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
CMH en la práctica rutinaria – Panorama
Este estudio sugiere el rol que tiene el hierro IV como
tratamiento único de la anemia en los pacientes con cáncer
con DH absoluta y funcional
Adición de un AEE puede reservarse para los pacientes con Hb
basal muy baja o pacientes que no responden al hierro solo.
Se necesita incrementar la conciencia acerca de la importancia
que tiene la evaluación del estado de los niveles de hierro y
del impacto que tiene la alteración de la homeostasis del
hierro en los pacientes con enfermedad crónica
Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82
MUCHAS GRACIAS
top related