tratamiento de la anemia en paciente con...

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA EN PACIENTE CON CANCER

DR. MANUEL RIVAS CHAVEZ

MEDICO HEMATOLOGO

• La anemia inflamatoria se produce una ferropenia funcional con secuestro de hierro en sus lugares de almacenamiento, y secundariamente una eritropoyesis restrictiva en hierro.

• La hepcidina es principal regulador del hierro a nivel sistémico también es la principal proteína implicada en este bloqueo de hierro en respuesta a la liberación de citocinas inflamatorias.

• La AI engloba no solo procesos inflamatorios expresivos (anemia de infección, enfermedades autoinmunitarias), sino también a otras enfermedades donde la actividad inflamatoria es menor (insuficiencia renal crónica [IRC], insuficiencia cardiaca, enfermedad neoplásica, envejecimiento) y la anemia de enfermedad crítica.

• La expresión final de la anemia dependerá de cómo se expresen las diferentes citocinas en dichas enfermedades produciendo esa ferropenia funcional y contribuyendo además a la anemia por otros mecanismos adicionales.

FERRRO

RREDUC

TASA

DMT-1

FERROPORTINA HEFASTI

NA

CERULOPLASMINA TRANSFERRINA

• La hepcidina es una hormona peptídica producida por el hígado, que pasa por ser el regulador central del metabolismo del hierro.

• Es producido principalmente por los hepatocitos en respuesta a los niveles de IL-6, desempeñando un rol esencial en la desregulación de la homeostasis del hierro durante la inflamación.

• Una vez sintetizada, la hepcidina es secretada dentro del torrente sanguíneo e interactúa con la ferroportina 1 en la membrana basolateral enterocítica, los hepatocitos y los macrófagos.

• La unión de la hepcidina a la ferroportina 1 provoca una internalización y degradación liposomal de la proteína transportada.

• Además, se ha confirmado que la hepcidina regula la tasa de absorción de hierro por parte de los enterocitos vellosos, así como la tasa de hierro recirculante procedente de los macrófagos y de los hepatocitos, dando lugar a la hipoferremia.

• La síntesis de la hepcidina está regulada por 4 factores: – Estatus del hierro,

– Anemia,

– Hipoxia e

– Inflamación.

• La anemia, la hipoxia y la ferropenia disminuyen su síntesis y la sobrecarga férrica y la inflamación la estimulan

PROTEÍNAS DE LA HEMOCROMATOSIS

HEMOJUVELINA

PROTEÍNA-6 MORFOGÉNICA DEL HUESO

Múltiples Causas de anemia en Oncología

Anemia

Infiltración de la MO por el tumor

Hemorragia

Quimioterapia / Radioterapia

Hemolisis

Diminución de la utilización de Hierro

Déficit nutricional Incluyendo el Hierro

Anemia de enfermedades crónicas

Diminución de la sobrevida de las hematíes

Periférico

Inflamación

Insuficiencia medular

Tratamiento

Consecuencias de la anemia

Ludwig H & Fritz D, 1998

Sistema nervioso

central •Aumento de la caidas y riesgo de fracturas

•Lentitud en el habla y los movimientos

•Lentitud de la marcha

•Somnolencia

Sistema Gastrointestinal

•Desnutrición

•Trastornos de la glucosa y otros trastornos metabólicos

Sistema vascular

•Sensación de frio

• Incremento del índice de transfusiones

• Incremento del uso de AEEs y de riesgo de trombosis y de proliferación tumoral

Sistema inmune

•Mayor riesgo de infecciones

Sistema cardio-respiratorio

• Incremento de riesgo de accidentes vasculares y falla cardiaca

•Disminución de autoestima

↓QoL

↓ Supervivencia

↑Riesgo de morir

Prevalencia de anemia en cáncer

Groopman JE, et al. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634; Europa. Health Care Industries Association Inc., 1998.

38%

62% 62%

38%

Anemia en oncología (n = 870,000)

Anemia inducida porel tratamiento

Anema en el cáncersin tratamiento

La Anemia es mas frecuente en los pacientes tratados por quimioterapia/RT

Anemia definida por Hb<12g/dL

CT=Quimioterapia,

RT= Radioterapia

Ludwig et al. European Journal of Cancer , Volume 40, Issue 15, October 2004, Pages 2293–2306

Prevalencia de anemia: frecuencia según tipos de cáncer

Anaemia was defined as Hb<12g/dL

30%

39%

25%

38%

49% 53% 53%

29%

Anemia definida por Hb<12g/dL

~40%


1 de cada 2 pacientes presenta anemia en el 4° ciclo de QT

Evolución del % de pacientes anémicos durante la Quimioterapia


19.50%

34.30%

42%

46.70%

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

30.00%

35.00%

40.00%

45.00%

50.00%

Pre-Ciclo 1 Pre-Ciclo 2 Pre-Ciclo 3 Pre-Ciclo 4

Se ha demostrado que hay relación directa entre mejoría de niveles de Hb y mejoría de Calidad de Vida

Análisis de la correlación entre niveles de anemia y Calidad de Vida en los pacientes con cáncer que reciben QT

Crawford J, 2002 LASA = Linear Analog Scale Assessment

La fatiga tiene un impacto significativo en la vida de los pacientes con cáncer

Aspectos de la vida diaria de los pacientes con cáncer que son afectados por la fatiga

Vogelzang NJ, 1997

Respuestas a la pregunta: ¿cuál síntoma cree usted que afecta o afectó más su vida diaria: el dolor o la fatiga?

Vogelzang NJ, 1997

Los pacientes con cáncer sienten que la fatiga tiene mayor impacto que el dolor sobre su vida

61%

37%

19%

61%

Paciente

Médico

Fatiga Dolor

Células

tumorales

Causas de anemia en cáncer: Inhibición de la

producción de EPO, de la absorción de hierro, otras

1. Adamson JW, 2008; 2. Birgegard G, 2005; 3.Grotto HZW, 2008; 4 Weiss G, 2005; 5. Nowrousian MR, 2008; 6. Hedenus M, 2009

Inhibición

de

producción

de EPO

Anemia

Activación del

sistema inmune

Sobre-producción de

citoquinas

TNF-α, Interferon-γ, IL-1 Disminución de

absorción de hierro

Hepcidina

Inhibición de

eritropoyesis

IL-6

Deficiencias nutricionales

Pérdidas de sangre

Hemólisis

ASE + Fer IV

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Resp

on

se r

ate

(%

)

73

86

Bastit 20084

25

68

Auerbach 20041

62

77

Pedrazzoli 20085

63

82

Auerbach 20106

65 70

Steensma 20117

*

36

53

Henry 20073

* 53

87

Hedenus 20072

* * *

*

ASE seul

La asociación del H IV mejora la respuesta hematopoyética de un tratamiento por EPO

1. Auerbach, JCO 2004;22:1301; 2. Hedenus; Leukemia 2007;21:627; 3. Henry, Oncologist 2007;12:231; 4. Bastit, JCO 2008;26:1611; 5. Pedrazzoli, JCO 2008;26:1619; 6. Auerbach, Am J Hematol 2010;85:655; 7. Steensma, JCO 2011;29:97.

Que lugar para el Hierro Endovenoso

Mejoría de la QdV

Modificación del score LASA* de la baseline al criterio de evaluación para la populación ITT

* LASA = 100 mm visual analog assessment of energy levels, ability to perform daily activities and overall

La media del score LASA era mas importante en el grupo IV que en los grupos H oral ou ASE solo

Auerbach M, 2004

+

N=36 N=43 N=41 N=37

Experiencia clínica con carboximaltosa de hierro en el tratamiento de la anemia asociada al cáncer y a la

quimioterapia

Steinmetz et al.

Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82

Epub 2012 Oct 15.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23071262



Estudio observacional: Uso de carboximaltosa de hierro (CMH) en la práctica clínica

Diseño

• Estudio observacional prospectivo en 68 consultorios de hematología y oncología de Alemania (Dic 2008 – Oct 2010)

• Periodo de estudio de 12 semanas

• CMH fue administrada sin restricción de dosis, de manera concomitante a AEEs o transfusiones

Objetivo primario

• Evaluar el incremento de Hb luego del tratamiento con CMH

Objetivos secundarios

• Evaluar los niveles absolutos de Hb 12 semanas después del inicio de tto con CMH estratificados según Hb basal y marcadores de estado de hierro

• Para evaluar las necesidades de transfusiones

• Para evaluar el perfil de seguridad de CMH

Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82

Distribución de los pacientes


Pacientes registrados N=639

Población de seguridad N=619

Población de eficacia N=420

n=20 sin datos de dosis de CMH

n=173 sin Hb basal1

n=14 sin diagnóstico tumoral n=12 no-anémicos2

1 Hb basal evaluada 7 días antes hasta 3 días después de la primera dosis de CMH 2 Definición de anemia por la OMS: <12 g/dL (mujeres), <13 g/dL (hombres) 3 Durante todo el periodo de estudio o cuatro semanas antes de recibir la primera dosis de CMH (si excluimos a los transfundidos, 277 en el grupo de CMH sin AEE, y 51 en el grupo de CMH + AEE)

CMH sin AEE n=347 (82.6%)

CMH más AEE n=73 (17.4%)

n=119 pacientes con ≥1 transfusiones3

Población de eficacia

Tipos de tumores

• Amplia variedad de tumores estaban representados

• 91.2 % tuvo tumores sólidos y 61.0% tuvo metástasis

• 36.9% presentaron tumores gastrointestinales


0

5

10

15

20

25

% o

f p

ati

etn

s

Breast

Colorectal

Gastric

Haematological

Lung

Pancreatic

Gynaecological

Prostate

Urogenital

Other

0

5

10

15

20

25

30

% o

f p

ati

etn

s

Breast Colorectal

Gastric Haematological

Pancreatic Prostate

Gynaecological Lung

Urogenital Other

Tratamiento anti tumoral

• La mayoría de los pacientes anémicos (74.3%) recibieron quimioterapia

• 17.1% no recibió tratamiento antihumoral


Población de efectividad; TKI inhibidor de la tirosina quinasa

74.3%

11.2%

5.7%

2.4%

1.9%

8.1%

17.1%Chemotherapy

Monoclonal antibody

Hormone therapy

Radiotherapy

TKI

Other

No current therapy

74.3%

11.2%

5.7%

2.4%

1.9%

8.1%

17.1%Chemotherapy

Monoclonal antibody

Hormone therapy

Radiotherapy

TKI

Other

No current therapy

Más de un tratamiento por paciente fue posible

Hb y parámetros de hierro

• La mayor parte de pacientes tuvo anemia leve a moderada (escala de anemia de la NCI)

• Valores bajos de TSAT indican la elevada prevalencia de ADH a pesar los valores de ferritina)

• Sólo en raras oportunidades se realizán evaluación del estado del hierro (ferritina en 74%; TSAT in 54%)

NCCN Guidelines Version 1.2013.

Todos

no censurados Todos censurados* CMH dosis única* CMH + AEE*

Hb (g/dL)

(n)

Promedio ± SD

Mediana (Q1, Q3)

(420)

9.9 ± 1.1

10.0 (9.1, 10.6)

(328)

10.0 ± 1.1

10.0 (9.3, 10.6)

(277)

10.1 ± 1.0+

10.0 (9.4, 10.7)

(51)

9.6 ± 1.1+

9.6 (8.9, 10.4)

Ferritina(ng/mL)

(n)

Promedio ± SD

Mediana (Q1, Q3)

(312)

399 ± 566

188 (32, 509)

(246)

356 ± 500

169 (27, 480)

(204)

334 ± 500

150 (21, 444)

(42)

461 ± 491

309 (102, 645)

TSAT (%)

(n)

Promedio ± SD

Mediana (Q1, Q3)

(225)

18.0 ± 20.3

12.1 (7.7, 18.7)

(170)

17.3 ± 19.8

12.2 (7.9, 18.2)

(140)

15.3 ± 16.4

11.0 (7.5, 16.8)

(30)

26.8 ± 29.9+

16.8 (11.6, 24.7)

+p<0.01 for difference FCM vs. FCM+ESA

* Pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis estadístico Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82

Tratamiento Anti-anemia antes de incluir los pacientes en este estudio

• La anemia no había sido tratada en 75.7% de los pacientes y por ello se consideró CMH como la primera alternativa para el tto de la anemia en estos pacientes

• Si la anemia había recibido tratamiento éste había consistido principalmente en transfusiones

+ Data on file.


Población de efectividad

% pacientes Terapias previas para anemia

75.7% Ninguna

13.1% Transfusión

8.3% AEEs

4.0% Hierro

2.1% Hierro oral+

1.9% Hierro IV+

0.7% Otra

Dosis de CMH

• Dosis media total de hierro. (1000 mg) fue comparable en todos los grupos

Todos sin

evaluar

Todos

evaluados*

CMH

solamente* FCM+ESA*

Dosis total de hierro (mg)

Mediana

(Q1, Q3)

1000

(600, 1500)

1000

(600, 1433)

1000

(600, 1400)

1000

(700, 1500)

Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82 * Pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis estadístico

Incremento de Hb después del tratamiento con CMH (objetivo primario)

• Incremento significativo en Hb en los pacientes tratados con CMH

• Incremento comparable de Hb en pacientes con o sin AEEs

Todos sin censurar

(N=364)

Todos censurados*

(N=279)

CMH*

(N=233)

CMH+AEEs*

(N=46)

ΔHb (g/dL)+

Promedio ± SD

Mediana (Q1, Q3)

1.4 ± 1.7

1.4 (0.2, 2.3)

1.4 ± 1.5

1.4 (0.3, 2.3)

1.3 ± 1.5

1.4 (0.2, 2.3)

1.7 ± 1.5

1.6 (0.7, 2.4)

N pacientes con datos de Hb basal y por lo menos una visita de seguimiento entre la semana 4 y el final del

estudio + p<0.0001 para la diferencia en Hb desde el valor basal hasta la última observación en todos los grupos

Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82 * Pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis estadístico

8

9

10

11

12

13

14m

ed

ian

Hb

(g

/dL)

All, censored*

FCM + ESA*

FCM only (no ESA)*

CMH estabilizó los valores de Hb independientemente del tratamiento concomitante con AEEs


Sólo CMH(no AEE) 277 155 157 143 121 113 113 107 89 90 77 104 53

CMH + AEE 51 40 41 39 33 30 32 33 30 19 23 19 11

Todos 328 195 198 182 154 143 145 140 119 109 100 123 64

• Valor Medio de Hb estabilizado entre 11-12 g/dL desde sem 5 en adelante

* Los pacientes transfundidos fueron excluidos del análisis EOS End of study (sem 12-14)

8

9

10

11

12

13

14

me

dia

n H

b (

g/d

L)

BL Hb <10 g/dL*

BL Hb 10-11 g/dL*

BL Hb >11 g/dL*

Estabilización de Hb sobre 11 g/dL, independientemente del valor basal de Hb


BL Hb <10 g/dL 152 101 101 94 81 70 71 67 60 49 55 66 23

BL Hb 10-11 g/dL 128 71 73 70 54 56 53 52 44 45 34 48 29

BL Hb >11 g/dL 48 23 24 18 19 17 21 21 15 15 11 9 5

• Estabilización de Hb en pctes con AIQ y con diferentes valores de Hb basales

• No existe riesgo de incrementar la Hb por encima de los valores objetivo (como en el caso de los AEEs)


8

9

10

11

12

13

14m

ed

ian

Hb

(g

/dL)

Ferritin <30 ng/mL*

Ferritin 30 - <100 ng/mL*

Ferritin 100 - <500 ng/mL*

Ferritin ≥500 ng/mL*

Tendencia a rápido logro de niveles de Hb >11 g/dL si ferritina <500 ng/mL


Ferritin <30 ng/mL 65 32 37 36 26 34 26 25 20 19 17 33 9

Ferritin 30 - <100 ng/mL 29 17 24 18 17 14 15 12 13 12 9 12 7

Ferritin 100 - <500 ng/mL 92 59 60 50 46 39 40 41 34 25 29 24 21

Ferritin ≥500 ng/mL 60 36 29 29 24 19 24 22 16 17 13 21 10

• Sólo elevados valores de ferritina ≥500 ng/mL se asocian a lento incremento de Hb


Parámetros hematológicos basales (BL) y al final del estudio (EOS)

Steinmetz et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82; + data on file.

Mediana (Q1, Q3) N (BL) BL N (EOS) + EOS+

Hb (g/dL) 420 10.0 (9.1, 10.6) 96 11.5 (10.2, 12.5)

Ferritina (ng/mL) 312 188 (32, 509) 57 595 (322, 1517)

Hierro sérico (µg/dL) 274 33.8 (25.7, 51.0) 56 59 (42, 95)

Transferrina (mg/dL) 247 210 (171, 258) 48 198 (163, 237)

TSAT (%) 225 12.1 (7.7, 18.7) 42 21.8 (15.5, 31.1)

PCR (mg/dL) 210 1.3 (0.5, 4.6) 39 0.7 (0.3, 3.8)

sTf-R (mg/L) 58 2.5 (1.9, 4.3) 9 2.0 (1.5, 5.7)

Trombocitos (10³/µL) 417 230 (131, 318) 94 209 (161, 291)

Leucocitos (10³/µL) 411 5.7 (3.9, 7.4) 94 5.8 (4.2, 7.7)

Eritrocitos (103/µL) 408 3.5 (3.2, 4.0) 93 3.75 (3.34, 4.18)

Hematocrito (%) 397 30.6 (28.1, 33.0) 89 35.1 (32.4, 38.5)

Reticulocitos (%) 114 1.5 (0.9, 2.6) 17 1.5 (1.2, 1.8)

CHr (pg) 37 29.2 (26.0, 30.6) 6 32.2 (31.1, 37.0)

• Mejoría consistente de la Hb y de los parámetros de Hierro

Todos Sólo CMH CMH+AEE

% pacientes transfundidos 4 sem antes de la primera dosis de CMH

13.1 (420)

12.1 (347)

17.8 (73)

Sem 1-4 después de la primera

dosis de CMH*

13.8

(420)

11.8

(347)

23.3

(73)

Después de la sem 4 post primera

dosis de CMH*

9.1

(362)

8.2

(306)

14.3

(56)

Pacientes que recibieron transfusiones sanguíneas antes y después del inicio de CMH


• La proporción de pacientes que recibieron su primera transfusión después de iniciar tto con CMH decreció desde 13.8% durante las semanas 1-4 a 9.1% después de la semana 4

Datos mostrados como % (número de pacientes en riesgo)

*Porcentaje de pacientes que recibieron su primera transfusión sanguínea después del inicio de

CMH

Reacciones Adversas(RAMs)

Todos los pacientes (n=619) RAMs RAMs Serias

Pacientes con por lo menos una RAM (n [%]) 14 (2.3) 1 (0.2)

Número de RAMs registradas 20 1

Relación causal con Ferinject

Probable (n) 3 0

Posible(n) 17 1

Síntomas

Náuseas 6 0

Diarrea 3 0

Hipoxia 1 1

Constipación, obstrucción, boca seca, rubicundez, rigores/escalofríos, mareos, dolor musculo-esquelético, tromboembolismo

1 c/u 0

Otras 2 0


• 60% de RAMs fueron gastrointestinales

• Una reacción alérgica/inmunológica se resolvió el día de su inicio

RAM Reacción adversa a Medicamento

n (%)+

Efectividad Muy buena

buena media pobre

Muy pobre

232 (59.5%) 148 (37.9%)

7 (1.8%) 3 (0.8%) 0 (0.0%)

Tolerabilidad Muy buena

buena media pobre

Muy pobre

139 (35.6%) 177 (45.4%)

60 (15.4%) 14 (3.6%)

0 (0.0%)

Seguirá usando CMH si

no quizá

318 (81.5%)

48 (12.6%) 23 (5.9%)

Satisfacción de los médicos con la terapia de CMH

• Elevada satisfacción de los médicos con la eficacia y tolerabilidad de CMH, y con la intención de usar CMH nuevamente en estos pacientes si lo requirieran

97.4%

81.0%


CMH en la práctica rutinaria – Conclusiones (1)

Primer conjunto de datos publicados sobre el uso de CMH en

pacientes con cáncer

75.7% de los pacientes recibió CMH como tto primario de anemia

82.6% recibió CMH sin AEE adicional

Niveles de Hb de los pacientes tratados con CMH se

incrementaron de manera significativa

Incremento similar en los pacientes con CMH sola y con CMH + AEE

Dosis Media total de Hierro (1000 mg) fue comparable en

todos los grupos y bien tolerada


Estabilización de los niveles de Hb dentro de las 5 semanas después

de la primera dosis de CMH

Mejoría de la Hb independientemente de la Hb Basal y del uso de

AEE.

Los valores de Hb no se incrementaron por encima de los valores

objetivo recomendados.

Bajos niveles de ferritina (<100 ng/mL) predicen una rápida

respuesta

También los pacientes con valores de ferritina 100-<500 ng/mL

lograron mejora de su Hb.

Los médicos estuvieron muy satisfechos y 81.5% aceptaron que

usarían nuevamente CMH en este tipo de pacientes, si lo requirieran.

La evaluación del estado de los parámetros de Hierro (ferritina,

TSAT) para el diagnóstico de deficiencia de hierro es subutilizada

CMH en la práctica rutinaria – Conclusiones (2)


CMH en la práctica rutinaria – Panorama

Este estudio sugiere el rol que tiene el hierro IV como

tratamiento único de la anemia en los pacientes con cáncer

con DH absoluta y funcional

Adición de un AEE puede reservarse para los pacientes con Hb

basal muy baja o pacientes que no responden al hierro solo.

Se necesita incrementar la conciencia acerca de la importancia

que tiene la evaluación del estado de los niveles de hierro y

del impacto que tiene la alteración de la homeostasis del

hierro en los pacientes con enfermedad crónica


MUCHAS GRACIAS

tratamiento de la anemia en paciente con...

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