tg colesterol 2013

Curs 10 22.05.2013

• Biosinteza trigliceridelor

• Biosinteza colesterolului

• Lipoproteine

Biosinteza triacilglicerolilor

• TG forma de transport a AG la

ţesuturi pentru depozitare

ATP AMP + PPa

CoA-SH

COOHR CO-SCoAR

• două căi pentru sinteza TAG:

-calea monoacilglicerolului (enterocite) şi

-calea glicerol 3-fosfatului (toate ţesuturile) .

Calea monoacilglicerolului

• funcţionează în enterocite

• cale de resinteză a TAG din produşii de digestie,

absorbiţi din intestin.

TAG(alimentare)

lipaza

pancreaticã2-MAG + Acizi grasi

R-CO~S-CoAenterocitDAG

TAG

CHILOMICRONI

absorbtie intestinalã activare în enterocit

sânge

• Chilomicroni:– 2% proteine (apo B 48 şi apo A)– 98% lipide:

• 86% TAG• 6% colesterol• 8% fosfolipide

Calea de esterificare a glicerol 3-

fosfatului

• Are loc în toate ţesuturile care au glicerol kinază

din glicerol prin fosforilare directă în

prezenţă de ATPglicerol-3-P

In ţesutul adipos (unde lipseşte glicerol kinaza).

Glicerol-3 fosfatul se obţine prin:

-reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP) rezultat din

glucoză

L-glicerol-3-fosfat

Tesut adiposChilomicroni

Glicerol

Glucozã

Dihidroxiacetonfosfat

NADH + H+

NAD+

ATP

ADP

Glicerol kinaza(inactivãîn adipos)

R1-CO~S-CoA

CoA-SH

Acil-dihidroxiacetonfosfat

R1-CO~S-CoA

CoA-SH

Acid lizofosfatidic

NADPH + H+

NADP+

R2-CO~S-CoA

CoA-SH

Acid fosfatidic

Fosfolipide

H2O

H3PO4Fosfatazã

DiacilglicerolR3-CO~S-CoA

Triacilglicerol

2-monoacilglicerolaciltransferazã

R1-CO~S-CoA

CoA-SH

2-Monoacilglicerol(din digestia intestinalã)

CoA-SH

H2C

C

OH

HO H

H2C OH

H2C

C

OH

O

H2C OPO3H2

H2C

C

O

O

H2C OPO3H2

CO R1H2C

C

OH

HO H

H2C OPO3H2

H2C

C

O

H

H2C OPO3H2

CO R1

OH

H2C

C

O

O H

H2C

CO R1

COR2

OPO3H2

H2C

C

O

O H

H2C

CO R1

COR2

OH

H2C

C

O

O H

H2C

CO R1

COR2

O CO R3

H2C

C

OH

O H

H2C

COR2

OH

Sinteza TAG în ficat

glicerolfosfat -din glucoză -prin activarea glicerolului din TAG din

adipos şi din chilomicroni

• Acizii graşi provin din: 1.Sinteza de novo din glucoză, 2.Din plasmă prin captare din fracţiunea de acizi graşi liberi (0,3 mmoli/l).

• TAG VLDL plasmă

ţesuturile extrahepatice.

• VLDL (pre beta-lipoproteine)– 10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)– 90% lipide

• 60% TAG• 19 % colesterol• 21% fosfolipide

Sinteza TAG în ţesutul adipos

Sinteza TAG în adipos = lipogeneză

(stocare a excesului caloric)

• Glicerolfosfatul este obţinut aproape în

exclusivitate din intermediarul glicolitic

dihidroxiacetonfosfat

• Acizii graşi

-sinteza de novo, din glucoză

-hidroliza TAG (lipoliza)

-hidroliza TAG prezenţi în plasmă sub formă de

chilomicroni (transportă TAG de origine exogenă, alimentară)

VLDL (transportă TAG de origină endogenă, sintetizaţi în ficat)

• lipogeneza este dependentă de glicemie şi insulinemie.

• Metabolismul colesterolului

Triacilgliceroli

Membrane lipidice

Sinteza acizilor grasi -oxidare

NADPH

ATP

FADH2

NADH

Acizi grasi

Acetil-CoAColesterol Corpi cetonici

NADHGTP FADH2

Fosforilare oxidativã

ATP

Biosinteza colesterolului

• În citosol în toate ţesuturile din organism

(predominant în celulele hepatice şi intestinale)

• din acetil-CoA

-glucoză

-acizi graşi

-catenele unor aminoacizi

• Care este forma de trecere a acetil-CoA

din

citosol -- mitocondrie ????

• Biosinteza în citosol cuprinde etapele:

Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP

ScualenColesterol

C2 C6 C5

C30C27

Geranil-PP C10

Farnezil-PPC15

• Sinteza 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA

1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

(HMG-CoA sintaza)CoA-SH

2

-hidroxi --metilglutaril-CoA

H3C C

O

SCoA H3C C

O

SCoA+

H3C C

O

CH2 C SCoA

O

+ H2O

HOOC CH2 C CH2 C SCoA

CH3

OH O

H3C C

O

SCoA

1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza

(HMG-CoA sintaza)CoA-SH

2

-hidroxi --metilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+

2 NADP+ + CoA-SH

Mevalonat

3

H3C C

O

SCoA H3C C

O

SCoA+

H3C C

O

CH2 C SCoA

O

+ H2O

HOOC CH2 C CH2 C SCoA

CH3

OH O

H3C C

O

SCoA

HOOC CH2 C CH2 CH2 OH

CH3

OH

• Sinteza mevalonatului

-hidroxi --metilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+

2 NADP+ + CoA-SH

Mevalonat

3

HOOC CH2 C CH2 C SCoA

CH3

OH O

HOOC CH2 C CH2 CH2 OH

CH3

OH

• HMG-CoA mevalonat

-proces reductiv

-dependent de NADPH

-prima etapă specifică colesterologenezei

-etapa reglatoare a procesului

Acetil-CoA+

Acetoacetil-CoA

3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA

Clivare în

mitocondrie

Acetil-CoA+

Acetoacetat

Reducere în citosol

Mevalonat Colesterol

1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza

(HMG-CoA sintaza)CoA-SH

2

-hidroxi --metilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+

2 NADP+ + CoA-SH

Mevalonat

3

H3C C

O

SCoA H3C C

O

SCoA+

H3C C

O

CH2 C SCoA

O

+ H2O

HOOC CH2 C CH2 C SCoA

CH3

OH O

H3C C

O

SCoA

HOOC CH2 C CH2 CH2 OH

CH3

OH

• Reglarea activităţii HMG-CoA reductazei,

enzimă localizată la nivelul reticulului endoplasmic

-feed back inhibiţie conc. > de colesterol

-controlul transcrierii genei

-controlul degradării enzimei

-covalenta fosfo-defosfo

• Reglarea covalentă (fosfo-defosfo)

-forma fosfo mai puţin activă

-forma defosfo mai activă.

☺Insulina scade concentraţia AMPc

-stimulează biosinteza colesterolului

☺Glucagonul creşte concencentraţia AMPc

-inhibă biosinteza colesterolului.

hipotiroidism creste concentratia colesterolului

HMG-CoA

Mevalonat

Colesterol

ATP ADP

HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza

(defosfo, activã) (fosfo, inactivã)

P H2O

Fosfoprotein fosfataza-2

fosfataza-1Fosfoprotein

Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1

Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1

(inactiv) (activ)

P H2O

ATP ADP

Protein kinazaAMPc-dependentã

(inactivã)

Protein kinazaAMPc-dependentã

(activã)

AMPc

Reductazkinaza

(defosfo, inactivã)

Reductazkinaza

(fosfo, activã)

P H2O

ATP ADP

Reductaz kinaz kinazaAMPc-independentã

(activã)

Reductaz kinaz kinaza

AMPc-dependentã

Reductaz kinaz kinazaAMPc-dependentã

(inactivã)(activã)

AMPc

• inhibiţie competitivă

• Crestor (rosuvastatin)

compactin

lovastatin (mevacor)

pravastatin (pravachol)

simvastatin (zocor)

(cu structură asemănătoare mevalonatului)

Mevalonat

R=H X=H Compactin R=CH3 X=H Lovastatin (Mevacor)R=OH X=H Pravastatin (Pravachol)R=CH3 X=CH3 Simvastatin (Zocor)

COOH

OH

O

H

H3C

CH3

R

OX

HOCOOH

OH

CHO

H3C

• Reglarea concentraţiei HMG-CoA reductazei prin

reglarea vitezei de sinteză şi degradare.

• T1-2- HMG-CoA reductază - 2-4 ore

• Colesterolul celular = factor reglator;

-represează sinteza

-accelerează degradarea

☻Glucagonul, glucocorticoizii şi postul inhibă sinteza

☻Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza HMG-CoA reductazei

Transformarea mevalonatului în “izopren biologic activ”

Mevalonat 3 ATP3 ADP

P

P P

Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat

CO2P

Izopentenil-PP Dimetil-alil-PP

HOOC CH2 C CH2 CH2

CH3

OH

OH HOOC CH2 C CH2 CH2

CH3

O

O

CH2 C CH2 CH2 O

CH3

P P CH3 C CH CH2 O

CH3

P P

Dimetilalil pirofosfat

+

Izopentenil pirofosfat1 Prenil transferaza

(cap-coadã)PPa

OGeranil pirofosfat

Prenil transferaza (cap-coadã)

O2

PPa

Squalen sintaza (cap-cap)

NADPH + H+

NADP+ + 2 PPa

3

Scualen

Farnezil pirofosfat

P PO P PO

P P

P P

1

O P P

O

P P

1`

1

1`

• Farnezil-pirofosfatul este precursorul

colesterolului

ubiqinonei şi

dolicolului

H3CO

H3CO

CH3

(CH2-CH=C-CH)10-H

CH3

Ubichinonã

CH2-C=CH-CH2 nH

CH3

CH2-CH-CH2-CH2-OH

CH3

Dolicol

(n=16-20 unitãti izopren)

• Ubiquinona (Coenzima Q)

• transportor de electroni şi H+ în respiraţia

mitocondrială

• în forma redusă (Ubiquinol), este

antioxidant, protejază celulele împotriva stressului

oxidativ.

• Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea

proteinelor.

• proteine G

• proteine cu rol în transducţia unor semnale

extracelulare sau implicate în diviziunea

celulară

• oncopreoteine

Glucozãglicolizã

Acetil-CoA

HMG-CoA

Mevalonat

HMG-CoA reductaza

Statine

Izopentenil-PP

Geranil-PP

Farnezil-PP

UbichinonãScualen sintazã

Scualen

Colesterol

Dolicol

Farnezilarea proteinelor

ARNSeCyst

ARNSeCyst-matur

Seleno-proteine

Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului

• transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs

după ce atmosfera a devenit aerobă.

scualen epoxidazã

O2H2O

NADPH + H+NADP+

O

Scualen Scualen-epoxid Lanosterol

Ciclazã CH3

CH3

H3C

CH3

OH

CH3

CH3

H3C CH3

Colesterolul este sintetizat din lanosterol

Lanosterol

(O2, NADPH + H+)

CO2

CH3

CH3

H3C

CH3

OH

CH3

CH3

H3C CH3HO Colesterol

Catabolismul colesterolului • Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat

în organism;

Colesterol Acizi biliari primariFicat

Acid colic; acid chenodezoxicolic

Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul

Acid taurocolic Acid glicocolic

Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic

7--dehidroxilare

Acid dezoxicolic Acid litocolic

intestin

Acizi biliari secundari

7--hidroxilaza

Colesterol Acizi biliari primariFicat

Acid colic; acid chenodezoxicolic

Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul

Acid taurocolic Acid glicocolic

Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic

7--dehidroxilare

Acid dezoxicolic Acid litocolic

intestin

Acizi biliari secundari

7--hidroxilaza

7--Hidroxicolesterol

2CoA-SH+ATP

Propionil-CoA+AMP+PPa

Colil-CoA Chenodezoxicolil-CoA

Taurinã

CoA-SH

Taurocolat

Glicinã

CoA-SH

Taurinã

Taurochenodezoxicolat

Glicinã

CoA-SH

Glicochenodezoxicolat

Deconjugare si

Acid litocolic

Glicocolat

Deconjugare si

Acid dezoxicolic

HOOH3 7

12 17

7

NADPH+H+NADP+

O2

Vitamina C

Colesterol

7-hidroxilazã

12-hidroxilazã

O2

NADPH+H+

2CoA-SH+ATP

NADPH+H+

O2

Propionil-CoA+AMP+PPa

HO7

CO-S-CoA

HO OH73

CoA-SH

Etape intermediare

7-dehidroxilare

COOH

HO

CO-S-CoA

HO OH

OH

73

12

CO-NH-CH2-CH2-SO3H

HO OH

OH

73

12

CO-NH-CH2-COOH

HO OH

OH

7-dehidroxilare

COOH

HO

OH

Acizi biliariDeficit de Vit.C

Circuitul enterohepatic al acizilor biliari

Jejun (difuzie pasivã)

Absorbtia grãsimilor

Ileon (absorbtie activã)

Colon (difuzie pasivã)

• 95-98% din acizii biliari secretaţi zilnic se reîntorc în circulaţia portală şi ajung din nou în ficat

• includerea în dietă a colestiraminei

HO O

Coprostanol Coprostanonã

Transportul colesterolului

Colesterol sintetizat în ficat Acizi biliari esterificat de ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferazã)

VLDL IDL LDLsânge

Tesuturi periferice

Colesterolul din dietã Chilomicroni

Tesuturi periferice

sânge

Controlul metabolismului colesterolului

• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei

• reglarea vitezei de esterificare a

colesterolului de către ACAT

• reglarea activităţii receptorilor pentru

LDL.

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.

VLDL

CapilarLipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Colesterol exogen

• Structura lipoproteinelor

-lipidele nepolare (colesterolul esterificat şi

triacilglicerolii)

-lipide amfipatice (fosfolipide, colesterol

liber)

-proteine

• Clasificare

–după densitate

–după sarcină

Tipul de LP Densitate(g/cm3)

Sursa Diametrul(nm)

Proteine (%)

Lipide totale

(%)

Componente lipidice

principale

Apoproteine

CM <0,95 Intestin 90-1000 1-2 98-99 Triacilgliceroli A-I, A-II,A-IV, B-48,

C-I, C-II, C-III, E.

CMremanenţi

<1,006 CM 45-150 6-8 92-94 Triacilglicerolifosfolipide

colesterol

B-48, E

VLDL 0,95-1,006 Ficat 30-90 7-10 90-93 Triacilgliceroli B-100, C-I, C-II,

C-III

IDL 1,006-1,019 VLDL 25-35 11 89 Triacilglicerolicolesterol

B-100, E

LDL 1,019-1,063 VLDL 20-25 21 79 Colesterol B-100

HDLHDL1

……HDL2

……HDL3

………PreHDL3

1,019-1,063……………1,063-1,125……………1,125-1,210……………

>1,210

Ficat şiintestinVLDL,CM

20-25……….10-20

……….5-10

……….<5

32………..33………..57……......

68……….67……….43……….

FosfolipideColesterol

A-I, A-II, A-IV,

C-I, C-II, C-III, D, E

……….A-I

AG- albumine >1,2810 Tesutadipos

99 1 Acizi graşi

• După densitate

–Lipoproteine cu densitate mare, HDL (high density lipoproteins)

–Lipoproteine cu densitate mică, LDL (low density lipoproteins),

–Lipoproteine cu densitate intermediară, IDL (intermediate density lipoproteins),

–Lipoproteine cu densitate foarte mică, VLDL (very low density lipoproteins),

–Chilomicroni.

După electroforeză

• -chilomicroni• -pre- lipoproteine;• --lipoproteine;• --lipoproteine.

Apoproteinele

• componente structurale (5 clase A....E)

☻apo-A -lipoproteine

☻apo-B lipoproteinele (LDL)

pre- (VLDL)

chilomicroni

☺asigură interacţia lipoproteinelor cu

receptori celulari:

apo-B100 şi apo-E cu

receptorii pentru LDL

apo-AI cu

receptorii pentru HDL

Apoproteina Lipoproteina Masa moleculară

(KDa)

Roluri

A-I HDL, Chilomicroni 28 Activator al LCAT

A-II HDL, Chilomicroni 17 Inhibitor al LCAT

A-IV HDL Activator al LCAT

B-100 LDL, VLDL, IDL 550 Se sintetizează în ficat. Interacţionează cu receptorii

celulari.

B-48 Chilomicroni, Resturi

chilomicronice

260 Se sintetizează în intestinRol structural

C-I VLDL, HDL 7,6 Activator al LCAT

C-II VLDL, HDL 8,8 Activator al lipoproteinlipazei extrahepatice

C-III VLDL, HDL, Chilomicroni

8,75 Inhibitor al lipoproteinlipazei

D HDL 20 Transportor de colesaterol esterificat între diverse

lipoproteine.

E VLDL, HDL, Chilomicroni,

Resturi chilomicronice

34 Interacţionează cu receptorii hepatici specifici pentru resturi chilomicronice şi

LDL.

• –cofactori pentru unele enzime:

apo-CII pentru lipoproteinlipază

apo-AI şi apo-AIV pentru LCAT

(lecitin colesterol acil transferază)

Metabolismul lipoproteinelor plasmatice

• Care sunt enzimele implicate ?

Acil-glicerol lipaza hepatică (HAL)

-Nu necesită apo CII pentru activare

-Continuă degradarea TAG (iniţiată de

lipoprotein lipază) din chilomicroni şi VLDL;

• lipoproteinlipaza (LPL) localizată pe suprafaţa

luminală a endoteliului vascular, în special în capilare,

ancorată (necovalent) prin glicozaminoglicani-heparan

sulfat

• Substratul enzimei:

-TAG din chilomicroni şi VLDL.

Se află în: ţesutul adipos, muşchii scheletici,

miocardul, glanda mamară, pulmonul.

Nu şi în ficat

Lipoprotein lipaza(tesut adipos)

alimentatie, glucozã, insulinã

catecolamine, ACTH, cortizol, foame, stress

Lipoprotein lipaza(muschi)

deficit caloric (foame)

• Lecitin-colesterol acil transferaza (LCAT)

• este sintetizată în ficat şi transportată în

plasmă, înglobată în HDL.

• Substratul LCAT -lipoproteinele

• Apo-A1 şi A-IV activează LCAT

• catalizează reacţia

Lecitină + Colesterol 2-lizolecitină + acil-

colesterol

H2C

C

O

O H

H2C O

CO R1

COR2

P O

O-

O

CH2 CH2 N+(CH3)3

Fosfatidil-colinã (lecitinã)

• Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT),

enzimă intracelulară care catalizează

esterificarea colesterolului cu acizi graşi

• Formarea şi degradarea chilomicronilor

• Chilomicroni

– Formare în Enterocit

–98% lipide

–2% proteine (apo B48)

»86 % TG exogene

»6% colesterol

»8% fosfolipide

• au dimensiuni mari şi densitate mai mică decât

a serului

• cuprind apo-B48 şi apo-A

• în sânge primesc apo-C şi apo-E de la HDL.

• După 6-7 ore de la ingestia de grăsimi

chilomicronii dispar din sânge,

• Chilomicronii reprezintă forma de

transport a TAG exogene către ţesuturi

• Catabolismul chilomicronilor are loc în două etape:

-transformarea chilomicronilor în “resturi chilomicronice”

-captarea resturilor chilomicronice de către ficat, facilitată

de apo-E, prin endocitoză mediată receptorial

(receptorul este o 2-macroglobulină).

• Cum se catabolizează CM ?

• TG din CM sunt substraturi pentru LPL

TG din dietã

Intestin

TG,CA

B-48

CM

Via sistem

TG,C

A

B-48

CM

C E

A

C EP,C

HDL

TG,C

B-48

E

CM remanenti

TESUT EXTRAHEPATIC

Lipoprotein lipaza

Glicerol

Acizi grasi

în stare nãscândã

limfatic

HL

Ficat

Receptori pentruApo B-100 si Apo E

Receptori LRP

Colesterol

Acizi grasi

• Corelaţii clinice

☻Potenţialul aterogenic al chilomicronilor

-când densitatea receptorilor pentru LDL la

ficat este scăzută

☻Hiperlipoproteinemie de tip (I)

-hiperchilomicronemia este determinată

de deficienţă înăscută de lipoproteinlipază

☻Deficienţa sintezei Apo B-48 la nivel

intestinal

-nu se sintetizează CM intestinal

-transportul lipidelor exogene este afectat.

Metabolizarea VLDL

• VLDL sunt sintetizate de ficat şi transportă

lipide către ţesuturile extrahepatice

• VLDL

– Ficat

• 10% proteine (apo B100 şi cantităţi mici de apo E şi C)

• 90% lipide

– 60% TAG endogene

– 20% colesterol

– 20% fosfolipide)

-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL

ţesutul adipos şi

muscular

– dispar din sânge după un post de 8-10 ore

TG,C

B-100

TG,C

B-100

CE

A

C EP,C

HDL

Apo

C,A

po E

Apo C

TG,C

B-100

E

TESUT EXTRAHEPATIC

Lipoprotein lipaza

Glicerol

Acizi grasi

în stare nãscândã

HL

Ficat

Receptori pentruApo B-100 si Apo E

Colesterol

Acizi grasi

VLDL

CE VLDL

IDL(VLDL remanenti)

C

B-100

LDLLDL

(Receptori Apo B-100, Apo E)

LDL

TESUTURI EXTRAHEPATICE

E

• VLDL sunt prezente în plasmă după ingerare de raţii bogate în glucide.

• după un post de 8-10 ore, sângele este practic lipsit de VLDL

• cresc in singe În: -foame prelungită-inaniţie-diabet, plasma cuprinde VLDL, ca urmare a sintezei crescute de trigliceride hepatice, pe seama acizilor graşi liberi, circulanţi.

• Perturbarea sintezei VLDL steatoza

hepatică

• Metabolismul LDL şi HDL

• Chilomicroni– Enterocit

– 2% proteine (apo B48)

– 98% lipide» 86 % TG exogene» 6% colesterol» 8% fosfolipide

• TG din CM sunt substraturi pentru LPL• dispar din sânge după 6-7 ore de la ingestia de

grăsimi

• VLDL

– Ficat

• 10% proteine (apo B100 şi cantităţi mici de apo E şi C)

• 90% lipide

– 60% TAG endogene

– 20% colesterol

– 20% fosfolipide)

-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL ţesutul adipos şi

muscular

– dispar din sânge după un post de 8-10 ore

• LDL– Se formează în Sânge din VLDL

• 20% proteine apo B-100 (4536 aa ; poziţia 3200-3600)

apo E• 80% lipide

– 10% TAG– 60% colesterol– 30% fosfolipide)

• LDL stabile metabolic, în circulaţie – aproximativ 3

zile.

• LDL sunt endocitate receptorial prin intermediul apo B-

100 şi apo E eliberând colesterol în ţesuturi.

• Goldstein şi Brown (1976) premiul Nobel

• Ce ţesuturi endocitează LDL ?

• Receptori pentru LDL se află

-în ficat

-în ţesuturile extrahepatice

NH3+

COO-Citosol

• Receptorii pentru LDL din ţesuturile extrahepatice funcţionează maximal la o concentraţie a LDL-colesterolului de numai

25 mg/100ml

• valoarea fiziologică (150-190 mg/100ml).

• Se explică astfel incidenţa crescută a aterosclerozei la om.

HDL circuitul invers al colesterolului

• produse de ficat şi intestin şi secretate în sânge– Conţin

• 50% proteine apo-A I

apo-C

apo-E

• 50% lipide – 10% TAG– 40% colesterol– 50%fosfolipide

• LCAT plasmatică are rol în maturarea HDL

• HDL = depozit de apo-C şi apo-E – necesare pentru metabolizarea CM şi a VLDL.

IntestinLCAT

A-I

HDL(discoidal)

PLC

Strat dublu lipidic

Colesterol biliar,Acizi biliari

Lipaza hepaticã

C, CE, PL

SR-B1

CCEPL

A-I

HDL2

C

A-I

Rinichi

A-IPL, CA-I

Pre-HDL

TESUTURI

CCEPL

A-I

LCAT

HDL3

ColesterolC

ABC-1

FICAT

apo C

apo E

• după 8-10 ore de post, HDL este prezent în

sânge alături de LDL

• LDL-colesterolul – “colesterol malefic”, “bad cholesterol”– factor pro-aterogen

• transportă colesterolul de la ficat spre ţesuturile periferice, favorizând supraîncărcarea acestora cu colesterol

• HDL-colesterolul – “colesterol benefic”, “good cholesterol” – factor antiaterogen

• transportă colesterolul de la ţesuturile periferice la ficat pentru catabolizare şi excreţie

INTESTIN

Lipide din dietã

FICAT Colesterol endogen

Colesterol din dietã

Sãruei biliareColesterol

Chilomicroni

Capilare sanguine

Lipoproteinlipaza

Acizi grasi liberi

MUSCHI TESUT ADIPOSProducere de energie Depozitare

Chilomicroniremanenti

VLDL

Lipoproteinlipaza

IDL

LDL

HDL

Capilare sanguine

Calea exogenã Calea endogenã

TESUTURIEXTRAHEPATICE

• Colesterolul adus de LDL în ţesuturi are

două efecte

-inhibă enzima reglatoare HMG-CoA reductaza

-influenţată sinteza de noi receptori LDL

• Macrofagele expun receptori alternativi cunoscuţi ca “scavenger receptor” captatori de ox-LDL care in vivo, intravascular, au suferit modificări biochimice

• Aceşti receptori nu sunt subiectul down-reglării ca receptorii LDL clasici

Concentraţia colesterolului seric poate fi

influenţată de dietă Colesterol mg/dl

Colesterol total110-200

LDL-Colesterol 100-130

HDL-Colesterol (bărbaţi)HDL-Colesterol (femei)

>35>40

• Hipercolesterolemia se asociază cu un risc aterogen crescut.

• fumatul, obezitatea, stressul, cafeaua în exces, mesele copioase în detrimentul alimentaţiei continue, raţionale, constituie factori care duc la afecţiuni cardiovasculare.

• Aceşi factori duc la – creşte concentraţA AG în sânge – creşte secreţia de VLDL de către ficat– creşte concentraţia de TG şi colesterol în circulaţie

Lipidograma normală

Chilomicroni (CM) 0 %

Pre-(VLDL) 10-19 %

LDL) 52-59 %

HDL) 25-35 %

Controlul metabolismului colesterolului

• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei

• reglarea vitezei de esterificare a

colesterolului de către ACAT

• reglarea activităţii receptorilor pentru

LDL.

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.

VLDL

CapilarLipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Colesterol exogen

Dislipoproteinemiile

• hiperlipoproteinemii şi hipolipoproteinemii

-pot fi primare (determinate de factori genetici) sau

-secundare (apar în contextul altor boli).

• Hipolipoproteinemiile pot fi consecinţa unei

sinteze deficitare de lipoproteine sau a unui

catabolism accelerat al acestora.

• Hiperlipoproteinemiile

• dezechilibru între formarea lipoproteinelor şi îndepărtarea acestora din circulaţie.

• Hiperlipoproteinemiile genetice se clasifică după Fredrickson în şase tipuri, în funcţie de tipul fracţiunii lipoproteice modificate

Tip Vîrsta la care se manifestă

Aspecte biochimice Cauze Manifestări clinice

I Copilărie HiperchilomicronemieHipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Deficit de apo CII, cofactor pentru LPL

Xantoame eruptive,hepatomegalie

II a La orice vârstă LDL crescuteHipercolesterolemie

Deficitul receptorilor apo B100-apoE în ficat şi ţesuturile extrahepatice

Xantomatoză, risc crescut de ateroscleroză

IIb La orice vârstă LDL şi VLDL crescuteHipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Accelerarea sintezei de VLDL, inclusiv a apo B100

Obezitate,Lipsesc xantoamele

III Adult VLDL cu conţinut ridicat în colesterol şi mobilitate anormală

HipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Deficit de apo EApo E nefuncţionalăDeficit de lipază hepatică

Xantomatoză (de multe ori palmară)

IV Adult VLDL crescute Hipertrigliceridemie

Creşte sinteza de VLDL ObezitateXantoame eruptive

V Adoles-cenţă

ChilomicronemieVLDL crescute

HipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Apo CIII anormalăApo E anormală

Xantoame eruptive, hepatomegalie