tg colesterol 2013
TRANSCRIPT
Curs 10 22.05.2013
• Biosinteza trigliceridelor
• Biosinteza colesterolului
• Lipoproteine
Biosinteza triacilglicerolilor
• TG forma de transport a AG la
ţesuturi pentru depozitare
ATP AMP + PPa
CoA-SH
COOHR CO-SCoAR
• două căi pentru sinteza TAG:
-calea monoacilglicerolului (enterocite) şi
-calea glicerol 3-fosfatului (toate ţesuturile) .
Calea monoacilglicerolului
• funcţionează în enterocite
• cale de resinteză a TAG din produşii de digestie,
absorbiţi din intestin.
TAG(alimentare)
lipaza
pancreaticã2-MAG + Acizi grasi
R-CO~S-CoAenterocitDAG
TAG
CHILOMICRONI
absorbtie intestinalã activare în enterocit
sânge
• Chilomicroni:– 2% proteine (apo B 48 şi apo A)– 98% lipide:
• 86% TAG• 6% colesterol• 8% fosfolipide
Calea de esterificare a glicerol 3-
fosfatului
• Are loc în toate ţesuturile care au glicerol kinază
din glicerol prin fosforilare directă în
prezenţă de ATPglicerol-3-P
In ţesutul adipos (unde lipseşte glicerol kinaza).
Glicerol-3 fosfatul se obţine prin:
-reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP) rezultat din
glucoză
L-glicerol-3-fosfat
Tesut adiposChilomicroni
Glicerol
Glucozã
Dihidroxiacetonfosfat
NADH + H+
NAD+
ATP
ADP
Glicerol kinaza(inactivãîn adipos)
R1-CO~S-CoA
CoA-SH
Acil-dihidroxiacetonfosfat
R1-CO~S-CoA
CoA-SH
Acid lizofosfatidic
NADPH + H+
NADP+
R2-CO~S-CoA
CoA-SH
Acid fosfatidic
Fosfolipide
H2O
H3PO4Fosfatazã
DiacilglicerolR3-CO~S-CoA
Triacilglicerol
2-monoacilglicerolaciltransferazã
R1-CO~S-CoA
CoA-SH
2-Monoacilglicerol(din digestia intestinalã)
CoA-SH
H2C
C
OH
HO H
H2C OH
H2C
C
OH
O
H2C OPO3H2
H2C
C
O
O
H2C OPO3H2
CO R1H2C
C
OH
HO H
H2C OPO3H2
H2C
C
O
H
H2C OPO3H2
CO R1
OH
H2C
C
O
O H
H2C
CO R1
COR2
OPO3H2
H2C
C
O
O H
H2C
CO R1
COR2
OH
H2C
C
O
O H
H2C
CO R1
COR2
O CO R3
H2C
C
OH
O H
H2C
COR2
OH
Sinteza TAG în ficat
glicerolfosfat -din glucoză -prin activarea glicerolului din TAG din
adipos şi din chilomicroni
• Acizii graşi provin din: 1.Sinteza de novo din glucoză, 2.Din plasmă prin captare din fracţiunea de acizi graşi liberi (0,3 mmoli/l).
• TAG VLDL plasmă
ţesuturile extrahepatice.
• VLDL (pre beta-lipoproteine)– 10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)– 90% lipide
• 60% TAG• 19 % colesterol• 21% fosfolipide
Sinteza TAG în ţesutul adipos
Sinteza TAG în adipos = lipogeneză
(stocare a excesului caloric)
• Glicerolfosfatul este obţinut aproape în
exclusivitate din intermediarul glicolitic
dihidroxiacetonfosfat
• Acizii graşi
-sinteza de novo, din glucoză
-hidroliza TAG (lipoliza)
-hidroliza TAG prezenţi în plasmă sub formă de
chilomicroni (transportă TAG de origine exogenă, alimentară)
VLDL (transportă TAG de origină endogenă, sintetizaţi în ficat)
• lipogeneza este dependentă de glicemie şi insulinemie.
• Metabolismul colesterolului
Triacilgliceroli
Membrane lipidice
Sinteza acizilor grasi -oxidare
NADPH
ATP
FADH2
NADH
Acizi grasi
Acetil-CoAColesterol Corpi cetonici
NADHGTP FADH2
Fosforilare oxidativã
ATP
Biosinteza colesterolului
• În citosol în toate ţesuturile din organism
(predominant în celulele hepatice şi intestinale)
• din acetil-CoA
-glucoză
-acizi graşi
-catenele unor aminoacizi
• Care este forma de trecere a acetil-CoA
din
citosol -- mitocondrie ????
• Biosinteza în citosol cuprinde etapele:
Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP
ScualenColesterol
C2 C6 C5
C30C27
Geranil-PP C10
Farnezil-PPC15
• Sinteza 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA
1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH
Acetil-CoA Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
(HMG-CoA sintaza)CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
H3C C
O
SCoA H3C C
O
SCoA+
H3C C
O
CH2 C SCoA
O
+ H2O
HOOC CH2 C CH2 C SCoA
CH3
OH O
H3C C
O
SCoA
1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH
Acetil-CoA Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza
(HMG-CoA sintaza)CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+
2 NADP+ + CoA-SH
Mevalonat
3
H3C C
O
SCoA H3C C
O
SCoA+
H3C C
O
CH2 C SCoA
O
+ H2O
HOOC CH2 C CH2 C SCoA
CH3
OH O
H3C C
O
SCoA
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH
CH3
OH
• Sinteza mevalonatului
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+
2 NADP+ + CoA-SH
Mevalonat
3
HOOC CH2 C CH2 C SCoA
CH3
OH O
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH
CH3
OH
• HMG-CoA mevalonat
-proces reductiv
-dependent de NADPH
-prima etapă specifică colesterologenezei
-etapa reglatoare a procesului
Acetil-CoA+
Acetoacetil-CoA
3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA
Clivare în
mitocondrie
Acetil-CoA+
Acetoacetat
Reducere în citosol
Mevalonat Colesterol
1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH
Acetil-CoA Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza
(HMG-CoA sintaza)CoA-SH
2
-hidroxi --metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+
2 NADP+ + CoA-SH
Mevalonat
3
H3C C
O
SCoA H3C C
O
SCoA+
H3C C
O
CH2 C SCoA
O
+ H2O
HOOC CH2 C CH2 C SCoA
CH3
OH O
H3C C
O
SCoA
HOOC CH2 C CH2 CH2 OH
CH3
OH
• Reglarea activităţii HMG-CoA reductazei,
enzimă localizată la nivelul reticulului endoplasmic
-feed back inhibiţie conc. > de colesterol
-controlul transcrierii genei
-controlul degradării enzimei
-covalenta fosfo-defosfo
• Reglarea covalentă (fosfo-defosfo)
-forma fosfo mai puţin activă
-forma defosfo mai activă.
☺Insulina scade concentraţia AMPc
-stimulează biosinteza colesterolului
☺Glucagonul creşte concencentraţia AMPc
-inhibă biosinteza colesterolului.
hipotiroidism creste concentratia colesterolului
HMG-CoA
Mevalonat
Colesterol
ATP ADP
HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza
(defosfo, activã) (fosfo, inactivã)
P H2O
Fosfoprotein fosfataza-2
fosfataza-1Fosfoprotein
Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1
Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1
(inactiv) (activ)
P H2O
ATP ADP
Protein kinazaAMPc-dependentã
(inactivã)
Protein kinazaAMPc-dependentã
(activã)
AMPc
Reductazkinaza
(defosfo, inactivã)
Reductazkinaza
(fosfo, activã)
P H2O
ATP ADP
Reductaz kinaz kinazaAMPc-independentã
(activã)
Reductaz kinaz kinaza
AMPc-dependentã
Reductaz kinaz kinazaAMPc-dependentã
(inactivã)(activã)
AMPc
• inhibiţie competitivă
• Crestor (rosuvastatin)
compactin
lovastatin (mevacor)
pravastatin (pravachol)
simvastatin (zocor)
(cu structură asemănătoare mevalonatului)
Mevalonat
R=H X=H Compactin R=CH3 X=H Lovastatin (Mevacor)R=OH X=H Pravastatin (Pravachol)R=CH3 X=CH3 Simvastatin (Zocor)
COOH
OH
O
H
H3C
CH3
R
OX
HOCOOH
OH
CHO
H3C
• Reglarea concentraţiei HMG-CoA reductazei prin
reglarea vitezei de sinteză şi degradare.
• T1-2- HMG-CoA reductază - 2-4 ore
• Colesterolul celular = factor reglator;
-represează sinteza
-accelerează degradarea
☻Glucagonul, glucocorticoizii şi postul inhibă sinteza
☻Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza HMG-CoA reductazei
Transformarea mevalonatului în “izopren biologic activ”
Mevalonat 3 ATP3 ADP
P
P P
Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat
CO2P
Izopentenil-PP Dimetil-alil-PP
HOOC CH2 C CH2 CH2
CH3
OH
OH HOOC CH2 C CH2 CH2
CH3
O
O
CH2 C CH2 CH2 O
CH3
P P CH3 C CH CH2 O
CH3
P P
Dimetilalil pirofosfat
+
Izopentenil pirofosfat1 Prenil transferaza
(cap-coadã)PPa
OGeranil pirofosfat
Prenil transferaza (cap-coadã)
O2
PPa
Squalen sintaza (cap-cap)
NADPH + H+
NADP+ + 2 PPa
3
Scualen
Farnezil pirofosfat
P PO P PO
P P
P P
1
O P P
O
P P
1`
1
1`
• Farnezil-pirofosfatul este precursorul
colesterolului
ubiqinonei şi
dolicolului
H3CO
H3CO
CH3
(CH2-CH=C-CH)10-H
CH3
Ubichinonã
CH2-C=CH-CH2 nH
CH3
CH2-CH-CH2-CH2-OH
CH3
Dolicol
(n=16-20 unitãti izopren)
• Ubiquinona (Coenzima Q)
• transportor de electroni şi H+ în respiraţia
mitocondrială
• în forma redusă (Ubiquinol), este
antioxidant, protejază celulele împotriva stressului
oxidativ.
• Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea
proteinelor.
• proteine G
• proteine cu rol în transducţia unor semnale
extracelulare sau implicate în diviziunea
celulară
• oncopreoteine
Glucozãglicolizã
Acetil-CoA
HMG-CoA
Mevalonat
HMG-CoA reductaza
Statine
Izopentenil-PP
Geranil-PP
Farnezil-PP
UbichinonãScualen sintazã
Scualen
Colesterol
Dolicol
Farnezilarea proteinelor
ARNSeCyst
ARNSeCyst-matur
Seleno-proteine
Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului
• transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs
după ce atmosfera a devenit aerobă.
scualen epoxidazã
O2H2O
NADPH + H+NADP+
O
Scualen Scualen-epoxid Lanosterol
Ciclazã CH3
CH3
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
H3C CH3
Colesterolul este sintetizat din lanosterol
Lanosterol
(O2, NADPH + H+)
CO2
CH3
CH3
H3C
CH3
OH
CH3
CH3
H3C CH3HO Colesterol
Catabolismul colesterolului • Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat
în organism;
Colesterol Acizi biliari primariFicat
Acid colic; acid chenodezoxicolic
Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul
Acid taurocolic Acid glicocolic
Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic
7--dehidroxilare
Acid dezoxicolic Acid litocolic
intestin
Acizi biliari secundari
7--hidroxilaza
Colesterol Acizi biliari primariFicat
Acid colic; acid chenodezoxicolic
Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul
Acid taurocolic Acid glicocolic
Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic
7--dehidroxilare
Acid dezoxicolic Acid litocolic
intestin
Acizi biliari secundari
7--hidroxilaza
7--Hidroxicolesterol
2CoA-SH+ATP
Propionil-CoA+AMP+PPa
Colil-CoA Chenodezoxicolil-CoA
Taurinã
CoA-SH
Taurocolat
Glicinã
CoA-SH
Taurinã
Taurochenodezoxicolat
Glicinã
CoA-SH
Glicochenodezoxicolat
Deconjugare si
Acid litocolic
Glicocolat
Deconjugare si
Acid dezoxicolic
HOOH3 7
12 17
7
NADPH+H+NADP+
O2
Vitamina C
Colesterol
7-hidroxilazã
12-hidroxilazã
O2
NADPH+H+
2CoA-SH+ATP
NADPH+H+
O2
Propionil-CoA+AMP+PPa
HO7
CO-S-CoA
HO OH73
CoA-SH
Etape intermediare
7-dehidroxilare
COOH
HO
CO-S-CoA
HO OH
OH
73
12
CO-NH-CH2-CH2-SO3H
HO OH
OH
73
12
CO-NH-CH2-COOH
HO OH
OH
7-dehidroxilare
COOH
HO
OH
Acizi biliariDeficit de Vit.C
Circuitul enterohepatic al acizilor biliari
Jejun (difuzie pasivã)
Absorbtia grãsimilor
Ileon (absorbtie activã)
Colon (difuzie pasivã)
• 95-98% din acizii biliari secretaţi zilnic se reîntorc în circulaţia portală şi ajung din nou în ficat
• includerea în dietă a colestiraminei
HO O
Coprostanol Coprostanonã
Transportul colesterolului
Colesterol sintetizat în ficat Acizi biliari esterificat de ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferazã)
VLDL IDL LDLsânge
Tesuturi periferice
Colesterolul din dietã Chilomicroni
Tesuturi periferice
sânge
Controlul metabolismului colesterolului
• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei
• reglarea vitezei de esterificare a
colesterolului de către ACAT
• reglarea activităţii receptorilor pentru
LDL.
VLDL
Capilar Lipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL
VLDL
Capilar Lipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.
VLDL
CapilarLipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
Colesterol exogen
• Structura lipoproteinelor
-lipidele nepolare (colesterolul esterificat şi
triacilglicerolii)
-lipide amfipatice (fosfolipide, colesterol
liber)
-proteine
• Clasificare
–după densitate
–după sarcină
Tipul de LP Densitate(g/cm3)
Sursa Diametrul(nm)
Proteine (%)
Lipide totale
(%)
Componente lipidice
principale
Apoproteine
CM <0,95 Intestin 90-1000 1-2 98-99 Triacilgliceroli A-I, A-II,A-IV, B-48,
C-I, C-II, C-III, E.
CMremanenţi
<1,006 CM 45-150 6-8 92-94 Triacilglicerolifosfolipide
colesterol
B-48, E
VLDL 0,95-1,006 Ficat 30-90 7-10 90-93 Triacilgliceroli B-100, C-I, C-II,
C-III
IDL 1,006-1,019 VLDL 25-35 11 89 Triacilglicerolicolesterol
B-100, E
LDL 1,019-1,063 VLDL 20-25 21 79 Colesterol B-100
HDLHDL1
……HDL2
……HDL3
………PreHDL3
1,019-1,063……………1,063-1,125……………1,125-1,210……………
>1,210
Ficat şiintestinVLDL,CM
20-25……….10-20
……….5-10
……….<5
32………..33………..57……......
68……….67……….43……….
FosfolipideColesterol
A-I, A-II, A-IV,
C-I, C-II, C-III, D, E
……….A-I
AG- albumine >1,2810 Tesutadipos
99 1 Acizi graşi
• După densitate
–Lipoproteine cu densitate mare, HDL (high density lipoproteins)
–Lipoproteine cu densitate mică, LDL (low density lipoproteins),
–Lipoproteine cu densitate intermediară, IDL (intermediate density lipoproteins),
–Lipoproteine cu densitate foarte mică, VLDL (very low density lipoproteins),
–Chilomicroni.
După electroforeză
• -chilomicroni• -pre- lipoproteine;• --lipoproteine;• --lipoproteine.
Apoproteinele
• componente structurale (5 clase A....E)
☻apo-A -lipoproteine
☻apo-B lipoproteinele (LDL)
pre- (VLDL)
chilomicroni
☺asigură interacţia lipoproteinelor cu
receptori celulari:
apo-B100 şi apo-E cu
receptorii pentru LDL
apo-AI cu
receptorii pentru HDL
Apoproteina Lipoproteina Masa moleculară
(KDa)
Roluri
A-I HDL, Chilomicroni 28 Activator al LCAT
A-II HDL, Chilomicroni 17 Inhibitor al LCAT
A-IV HDL Activator al LCAT
B-100 LDL, VLDL, IDL 550 Se sintetizează în ficat. Interacţionează cu receptorii
celulari.
B-48 Chilomicroni, Resturi
chilomicronice
260 Se sintetizează în intestinRol structural
C-I VLDL, HDL 7,6 Activator al LCAT
C-II VLDL, HDL 8,8 Activator al lipoproteinlipazei extrahepatice
C-III VLDL, HDL, Chilomicroni
8,75 Inhibitor al lipoproteinlipazei
D HDL 20 Transportor de colesaterol esterificat între diverse
lipoproteine.
E VLDL, HDL, Chilomicroni,
Resturi chilomicronice
34 Interacţionează cu receptorii hepatici specifici pentru resturi chilomicronice şi
LDL.
• –cofactori pentru unele enzime:
apo-CII pentru lipoproteinlipază
apo-AI şi apo-AIV pentru LCAT
(lecitin colesterol acil transferază)
Metabolismul lipoproteinelor plasmatice
• Care sunt enzimele implicate ?
Acil-glicerol lipaza hepatică (HAL)
-Nu necesită apo CII pentru activare
-Continuă degradarea TAG (iniţiată de
lipoprotein lipază) din chilomicroni şi VLDL;
• lipoproteinlipaza (LPL) localizată pe suprafaţa
luminală a endoteliului vascular, în special în capilare,
ancorată (necovalent) prin glicozaminoglicani-heparan
sulfat
• Substratul enzimei:
-TAG din chilomicroni şi VLDL.
Se află în: ţesutul adipos, muşchii scheletici,
miocardul, glanda mamară, pulmonul.
Nu şi în ficat
Lipoprotein lipaza(tesut adipos)
alimentatie, glucozã, insulinã
catecolamine, ACTH, cortizol, foame, stress
Lipoprotein lipaza(muschi)
deficit caloric (foame)
• Lecitin-colesterol acil transferaza (LCAT)
• este sintetizată în ficat şi transportată în
plasmă, înglobată în HDL.
• Substratul LCAT -lipoproteinele
• Apo-A1 şi A-IV activează LCAT
• catalizează reacţia
Lecitină + Colesterol 2-lizolecitină + acil-
colesterol
H2C
C
O
O H
H2C O
CO R1
COR2
P O
O-
O
CH2 CH2 N+(CH3)3
Fosfatidil-colinã (lecitinã)
• Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT),
enzimă intracelulară care catalizează
esterificarea colesterolului cu acizi graşi
• Formarea şi degradarea chilomicronilor
• Chilomicroni
– Formare în Enterocit
–98% lipide
–2% proteine (apo B48)
»86 % TG exogene
»6% colesterol
»8% fosfolipide
• au dimensiuni mari şi densitate mai mică decât
a serului
• cuprind apo-B48 şi apo-A
• în sânge primesc apo-C şi apo-E de la HDL.
• După 6-7 ore de la ingestia de grăsimi
chilomicronii dispar din sânge,
• Chilomicronii reprezintă forma de
transport a TAG exogene către ţesuturi
• Catabolismul chilomicronilor are loc în două etape:
-transformarea chilomicronilor în “resturi chilomicronice”
-captarea resturilor chilomicronice de către ficat, facilitată
de apo-E, prin endocitoză mediată receptorial
(receptorul este o 2-macroglobulină).
• Cum se catabolizează CM ?
• TG din CM sunt substraturi pentru LPL
TG din dietã
Intestin
TG,CA
B-48
CM
Via sistem
TG,C
A
B-48
CM
C E
A
C EP,C
HDL
TG,C
B-48
E
CM remanenti
TESUT EXTRAHEPATIC
Lipoprotein lipaza
Glicerol
Acizi grasi
în stare nãscândã
limfatic
HL
Ficat
Receptori pentruApo B-100 si Apo E
Receptori LRP
Colesterol
Acizi grasi
• Corelaţii clinice
☻Potenţialul aterogenic al chilomicronilor
-când densitatea receptorilor pentru LDL la
ficat este scăzută
☻Hiperlipoproteinemie de tip (I)
-hiperchilomicronemia este determinată
de deficienţă înăscută de lipoproteinlipază
☻Deficienţa sintezei Apo B-48 la nivel
intestinal
-nu se sintetizează CM intestinal
-transportul lipidelor exogene este afectat.
Metabolizarea VLDL
• VLDL sunt sintetizate de ficat şi transportă
lipide către ţesuturile extrahepatice
• VLDL
– Ficat
• 10% proteine (apo B100 şi cantităţi mici de apo E şi C)
• 90% lipide
– 60% TAG endogene
– 20% colesterol
– 20% fosfolipide)
-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL
ţesutul adipos şi
muscular
– dispar din sânge după un post de 8-10 ore
TG,C
B-100
TG,C
B-100
CE
A
C EP,C
HDL
Apo
C,A
po E
Apo C
TG,C
B-100
E
TESUT EXTRAHEPATIC
Lipoprotein lipaza
Glicerol
Acizi grasi
în stare nãscândã
HL
Ficat
Receptori pentruApo B-100 si Apo E
Colesterol
Acizi grasi
VLDL
CE VLDL
IDL(VLDL remanenti)
C
B-100
LDLLDL
(Receptori Apo B-100, Apo E)
LDL
TESUTURI EXTRAHEPATICE
E
• VLDL sunt prezente în plasmă după ingerare de raţii bogate în glucide.
• după un post de 8-10 ore, sângele este practic lipsit de VLDL
• cresc in singe În: -foame prelungită-inaniţie-diabet, plasma cuprinde VLDL, ca urmare a sintezei crescute de trigliceride hepatice, pe seama acizilor graşi liberi, circulanţi.
• Perturbarea sintezei VLDL steatoza
hepatică
• Metabolismul LDL şi HDL
• Chilomicroni– Enterocit
– 2% proteine (apo B48)
– 98% lipide» 86 % TG exogene» 6% colesterol» 8% fosfolipide
• TG din CM sunt substraturi pentru LPL• dispar din sânge după 6-7 ore de la ingestia de
grăsimi
• VLDL
– Ficat
• 10% proteine (apo B100 şi cantităţi mici de apo E şi C)
• 90% lipide
– 60% TAG endogene
– 20% colesterol
– 20% fosfolipide)
-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL ţesutul adipos şi
muscular
– dispar din sânge după un post de 8-10 ore
• LDL– Se formează în Sânge din VLDL
• 20% proteine apo B-100 (4536 aa ; poziţia 3200-3600)
apo E• 80% lipide
– 10% TAG– 60% colesterol– 30% fosfolipide)
• LDL stabile metabolic, în circulaţie – aproximativ 3
zile.
• LDL sunt endocitate receptorial prin intermediul apo B-
100 şi apo E eliberând colesterol în ţesuturi.
• Goldstein şi Brown (1976) premiul Nobel
• Ce ţesuturi endocitează LDL ?
• Receptori pentru LDL se află
-în ficat
-în ţesuturile extrahepatice
NH3+
COO-Citosol
• Receptorii pentru LDL din ţesuturile extrahepatice funcţionează maximal la o concentraţie a LDL-colesterolului de numai
25 mg/100ml
• valoarea fiziologică (150-190 mg/100ml).
• Se explică astfel incidenţa crescută a aterosclerozei la om.
HDL circuitul invers al colesterolului
• produse de ficat şi intestin şi secretate în sânge– Conţin
• 50% proteine apo-A I
apo-C
apo-E
• 50% lipide – 10% TAG– 40% colesterol– 50%fosfolipide
• LCAT plasmatică are rol în maturarea HDL
• HDL = depozit de apo-C şi apo-E – necesare pentru metabolizarea CM şi a VLDL.
IntestinLCAT
A-I
HDL(discoidal)
PLC
Strat dublu lipidic
Colesterol biliar,Acizi biliari
Lipaza hepaticã
C, CE, PL
SR-B1
CCEPL
A-I
HDL2
C
A-I
Rinichi
A-IPL, CA-I
Pre-HDL
TESUTURI
CCEPL
A-I
LCAT
HDL3
ColesterolC
ABC-1
FICAT
apo C
apo E
• după 8-10 ore de post, HDL este prezent în
sânge alături de LDL
• LDL-colesterolul – “colesterol malefic”, “bad cholesterol”– factor pro-aterogen
• transportă colesterolul de la ficat spre ţesuturile periferice, favorizând supraîncărcarea acestora cu colesterol
• HDL-colesterolul – “colesterol benefic”, “good cholesterol” – factor antiaterogen
• transportă colesterolul de la ţesuturile periferice la ficat pentru catabolizare şi excreţie
INTESTIN
Lipide din dietã
FICAT Colesterol endogen
Colesterol din dietã
Sãruei biliareColesterol
Chilomicroni
Capilare sanguine
Lipoproteinlipaza
Acizi grasi liberi
MUSCHI TESUT ADIPOSProducere de energie Depozitare
Chilomicroniremanenti
VLDL
Lipoproteinlipaza
IDL
LDL
HDL
Capilare sanguine
Calea exogenã Calea endogenã
TESUTURIEXTRAHEPATICE
• Colesterolul adus de LDL în ţesuturi are
două efecte
-inhibă enzima reglatoare HMG-CoA reductaza
-influenţată sinteza de noi receptori LDL
• Macrofagele expun receptori alternativi cunoscuţi ca “scavenger receptor” captatori de ox-LDL care in vivo, intravascular, au suferit modificări biochimice
• Aceşti receptori nu sunt subiectul down-reglării ca receptorii LDL clasici
Concentraţia colesterolului seric poate fi
influenţată de dietă Colesterol mg/dl
Colesterol total110-200
LDL-Colesterol 100-130
HDL-Colesterol (bărbaţi)HDL-Colesterol (femei)
>35>40
• Hipercolesterolemia se asociază cu un risc aterogen crescut.
• fumatul, obezitatea, stressul, cafeaua în exces, mesele copioase în detrimentul alimentaţiei continue, raţionale, constituie factori care duc la afecţiuni cardiovasculare.
• Aceşi factori duc la – creşte concentraţA AG în sânge – creşte secreţia de VLDL de către ficat– creşte concentraţia de TG şi colesterol în circulaţie
Lipidograma normală
Chilomicroni (CM) 0 %
Pre-(VLDL) 10-19 %
LDL) 52-59 %
HDL) 25-35 %
Controlul metabolismului colesterolului
• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei
• reglarea vitezei de esterificare a
colesterolului de către ACAT
• reglarea activităţii receptorilor pentru
LDL.
VLDL
Capilar Lipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL
VLDL
Capilar Lipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.
VLDL
CapilarLipoprotein lipaza
Acizi grasiliberi
Ficat
Colesterol exogen
Dislipoproteinemiile
• hiperlipoproteinemii şi hipolipoproteinemii
-pot fi primare (determinate de factori genetici) sau
-secundare (apar în contextul altor boli).
• Hipolipoproteinemiile pot fi consecinţa unei
sinteze deficitare de lipoproteine sau a unui
catabolism accelerat al acestora.
• Hiperlipoproteinemiile
• dezechilibru între formarea lipoproteinelor şi îndepărtarea acestora din circulaţie.
• Hiperlipoproteinemiile genetice se clasifică după Fredrickson în şase tipuri, în funcţie de tipul fracţiunii lipoproteice modificate
Tip Vîrsta la care se manifestă
Aspecte biochimice Cauze Manifestări clinice
I Copilărie HiperchilomicronemieHipertrigliceridemieHipercolesterolemie
Deficit de apo CII, cofactor pentru LPL
Xantoame eruptive,hepatomegalie
II a La orice vârstă LDL crescuteHipercolesterolemie
Deficitul receptorilor apo B100-apoE în ficat şi ţesuturile extrahepatice
Xantomatoză, risc crescut de ateroscleroză
IIb La orice vârstă LDL şi VLDL crescuteHipertrigliceridemieHipercolesterolemie
Accelerarea sintezei de VLDL, inclusiv a apo B100
Obezitate,Lipsesc xantoamele
III Adult VLDL cu conţinut ridicat în colesterol şi mobilitate anormală
HipertrigliceridemieHipercolesterolemie
Deficit de apo EApo E nefuncţionalăDeficit de lipază hepatică
Xantomatoză (de multe ori palmară)
IV Adult VLDL crescute Hipertrigliceridemie
Creşte sinteza de VLDL ObezitateXantoame eruptive
V Adoles-cenţă
ChilomicronemieVLDL crescute
HipertrigliceridemieHipercolesterolemie
Apo CIII anormalăApo E anormală
Xantoame eruptive, hepatomegalie