szisztémás lupus erythematosus (sle) és antifoszfolipid ...€¦ · gátolja a pc útvonal pl...

Antifoszfolipid szindróma

KISS EMESE

SE I I I . BELKLINIKA, REUMATOLÓGIAI TANSZÉKI CSOPORT,

ORSZÁGOS REUMATOLÓGIAI ÉS F IZ IOTERÁPIÁS INTÉZET

Immunológiai szakvizsga előkészítő kötelező tanfolyam 2016

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA DEFINÍCIÓ

Foszfolipid ellenes antitestek patológiai szerepével összefüggésbe hozható tünetegyüttes, melynek lehetséges klinikai manifesztációi artériás és vénás thrombosisok, ismétlődő vetélések és koraszülések egy meghatározott csoportja.

Foszfolipid/protein kofaktorok elleni autoantitestek által közvetített, a haemostasis komplex zavarával járó szisztémás autoimmun betegség

Hughes GRV: BMJ 1287: 1088-99, 1983

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK TARGETJEI

Foszfolipidek:

Cardiolipin

(Diphosphatidil-glycerol)

Phosphatidil-serin

Ph.-inositol

Ph.-ethanolamin

Ph.-cholin

Ph.-sav

Protein kofakorok:

beta-2-glikoprotein I

prothrombin

annexin V

protein C

protein S

heparan sulphat

HMW kininogen

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK LABORATÓRIUMI DIAGNOSZTIKÁJA

1. PL dependens véralvadási idők megnyúlása (APTI, dRVVT, higított prothrombin idő)

2. Az alvadási idő megnyúlása nem korrigálható normál Thr szegény plazma hozzáadásával.

3. Korrigálható foszfolipid hozzáadásával

4. Egyéb koagulopathia kizárása.

Haemostasis tesztek: aPTI TPI Hexagonalis foszfolipid teszt dRVVT KCT Szolid fázisú immunoesszék: RIA ELISA

Exner T et al. Thromb Haemost. 1991, 65:320-2.

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELLEMZŐI

o Foszfolipid/protein komplex konformációs epitópjához kötődik.

o Jelenléte prothromboticus, de trigger factor rendszerint szükséges.

o A keringő proteinhez (pl: β2GPI) kis affinitással kötődik.

o Megnő a kötés erőssége, ha a protein sejtfelszínhez kapcsolódik (pl:Thr, endothel, throphoblast,...)

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK ELŐFORDULÁSA I:Primer APS

II: Secunder APS

1. Autoimmun betegségek:

SLE

RA, SSc, DM/PM,

Sjögren sy.,

Systemas vasculitisek

2. Infectiok

bacteriális (Sy, Lyme, Tbc)

vírusos (HIV, HCV, EBV,CMV)

3. Malignus betegségek

Lymphoproliferativ kórképek,

szolid tumorok

4. Egyéb haematológiai kórképek paraproteinaemia

myelofibrosis, TTP

5. CVE, CHD

III. Gyógyszer indukált

hydralazine

procainamide

phenytoin

quinidine

IV: Az átlagpopuláció 2%-ában

Antifoszfolipid szindróma

aPL AT-ek

Terhességi patológia

Thrombosisok • A lakosság 1%-át érinti.

Átlagos életkor 31 év. • Gyakorisága:

MVT-ben 10%, MI-ban 11%, strokeban 14%.

• Recidiv trombótikus esemény: 20%.

• High risk csoportban 45%. • Stroke mortalitás 13%.

(életkor átlag 42 év) • CAPS: 1%, mortalitása

53% (33%).

LA, aKL IgG, IgM, ab2GPI IgG, IgM* (12 hét különbséggel ismételten is, kp/magas titerben pozitív*)

Habituális abortusz Koraszülés Halvaszülés Egyéb (eclampsia)

Artériák Vénák Mikovaszkulatúra (Konfirmáció: Képalkotó, szövettan)

Sapporo: Wilson WA: Arthritis Rheum 42: 1309-1311,1999 *Sydney: Miyakis S: J Thromb Haemost 4: 295-306, 2006

Az antifoszfolipid antitestek klinikai következményei

A thrombosisok lokalizációja APS-ban

VÉNÁS

Felszínes vénák

Alsóvégtagi mélyvénák

Pulmonális erek (trombózis/embólia)

Axilláris vénák

Vesevéna

Hepatikus vénák, v. cava inferior

V. centrális retinae

Agyi sinusok

ARTÉRIÁS

CVA (stroke, TIA)

Praesenilis dementia

Coronariák (AMI, instabil angina)

Mesenteriális artériák

Perifériás artériák

Mellékvese

Gátolja a PC útvonal PL függő lépéseit.

Gátolja a prothrombináz komplexet

Gátolja a Protein C-t és Protein S-t, ATIII-t.

Gátolja a fVa és VIIIa PC/PS általi degradációját.

Gátolja a fibrinolysist.

Gátolja az endothel sejtek prostacyclin termelését és felszabadítását.

Az endothel sejteken interferál a thrombomodulinnal.

Fokozza a thrombocyta aktivációt és aggregációt.

Interferál a plasma beta-2-GPI funkciójával.

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA THROMBOSISBAN

Vasoconstricio, thrombocyta és leukocyta aktiváció és adhézió, vWf up-regulálása, PAF, P-selectin, ICAM-1, IL-8, TNFa szekréció, thrombin képződés, koaguláció, fibrin depozició.

Artériás Vénás

Smadja DM et al: Arterial and venous thrombosis is associated with different angiogenic cytokine patterns in patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2010;0:1-7

Thrombosis

Vasoconstrictio

Implantatio gátlás

Az endothel felszínén expresszálódó PS-hez kötődő b2GPI-el reagál az aPL, prothromboticus, pro-inflammatoricus állapotot és coagulatiot eredményez

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK SZEREPE ATHEROSCLEROSISBAN

Procoaguláns,

proatherogén hatásúak.

Kötődnek az endothelhez és aktiválják azt.

Fokozzák az adhéziós molekulák megjelenését, ennek révén az EC és Thr, MF, PMN együttműködését.

Növelik az ox. LDL felvételt a MF-ba.

Az ox. LDL lehet a b2GPI elleni AT targetje.

aPL AT jelenlétében magasabb az ox. LDL elleni AT koncentráció és az anti-HDL AT jelenléte is.

Szodoray P et al.: Scand. J. Immunol. 2006, 64: 336-44. Soltesz et al: Autoimmun Rev. 2007;6:379-86.

APS KLINIKAI KRITÉRIUMAI: TERHESSÉGI PATHOLOGIA

►Rekurrens spontán abortus:

3 vagy több, mással nem magyarázható vetélés a 10. terhességi hét előtt.

►Koraszülés:

Morfológiailag norm. magzat esetén a 34. terhességi héten vagy azon belül, súlyos prae-eclampsia vagy placenta elégtelenség miatt.

►Halvaszülés:

Egy vagy több terhesség során a morfológiailag ép magzat mással nem magyarázható halála a 10. terhességi héten, vagy azon túl.

►Egyéb szövődmények:

Eclampsia, abruptio placentae, intrauterin retardatio

APL ANTITESTEK MECHANIZMUSA A TERHESSÉGEK MEGSZAKADÁSÁBAN

Vasoconstrictio

A prostacyclin gátlása révén

Thrombosis

A chorion bolyhok ereiben, vagy a spirális artériákban

Implantáció gátlása

A syntitiotrophoblast felszínén Ph. serin expresszálódik, ehhez kötődik a b2GPI, majd az aPL-AT.

Gátolja a trophoblast invázióját, az implantációt és a placenta hormon termelését.

Az aPL-ek hatása korai terhesség megszakadásban

Implantáció gátlás

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTHEZ TÁRSULÓ EGYÉB TÜNETEK

•Livedo reticularis

•Valvulopathia

•Non-stroke idegrendszeri események

/epilepsia, chorea, myelitis transversa,

migren, multi-infarct dementia/

•Autoimmun haemolythicus anaemia

•Thrombocytopenia

•Lábszárfekély

•Asepticus osteonecrosis

•Raynaud jelenség

•Pulmonalis hypertensio Asherson R:Autoimm Rev.2006;6:76-80., Alegre VA: Br J Dermatol 1989., Asherson R et al: Br J Dermatol. 1989

Thrombocyta

Phosphatidil serine beta2GPI

Anti-b2-GPI

FcγR

AZ ANTIFOSZOLIPID ANTITESTEK HATÁSMECHANIZMUSA THROMBOCYTOPENIÁBAN

Diff dg: ITP, TTP, DIC, CAPS, HIT

ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK JELENLÉTÉHEZ ASSZOCIÁLT BŐRTÜNETEK

oLivedo reticularis

oNecrotizáló vasculitis

oLivedoid vasculitis

oThrombophlebitis

oCutan gangraena és ulcus

oAnetoderma

oDegos-like lesions

oFájdalmas csomók, erythemás maculák

oEgyéb: PSS, DLE, Cutan T-sejtes lymphoma Az LA poz. betegek 41%-ában elsőként bőrtünet jelentkezik Alegre VA: Br J Dermatol 1989

Livedo reticularis

Degos (pustulosis atrophicans maligna)

Ulcus cruris

AZ ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA SAJÁTOS FORMÁI

Sneddon szindróma: CVA + Livedo reticularis Katasztrófa APS: „multiorgan failure„ (Asherson szindróma) multiplex thromboticus artériás/vénás occlusio (Kritériumai: 1.min. 3 szerv, 2. max.1 héten belül, 3.poz.szövettan, 4. aPL jelenléte) Előzmény! Precipitáló tényező!! (Infectio, tu., terhesség, anticoaguláns th elhagyása!!!!) Szeronegatív APS: kritériumok? Microvascularis APS: vese, bőr, idegrendszer (non-stroke), láz Microangiopathiás: TTP, HELLP sy. HUS (primer endothel sérülés), CAPS nagyér thrombosis nélkül Kritériumok: aPL AT, thrombopenia, microangiopathiás haemolythicus anaemia, microvascularis thrombosis

Asherson R: Autoimm Rev. 2006;6:76-80. Erkan D et al: Arthritis Rheum.2003;48: 3320-3327

THROMBOTICUS KLINIKAI MANIFESZTÁCIÓK CSOPORTOSÍTÁSA

Bick RL and Baker WF: Semin Thromb Hemost 25: 333, 1999 I. típus: Mélyvéna thrombosis/tüdőembólia

II. típus: Coronaria thrombosis.

Perifériás artéria thrombosis

Aorta thrombosis.

Arteria carotis thrombosis.

III. típus: Arteria/vena retinae thrombosis

Cerebrovasculáris thrombosis/TIA

IV: típus: I, II, III. típus keveréke

V. típus: Placentáris erek thrombosisa

Ismétlődő vetélések az 1. trimeszterben (gyakori)

Terhesség megszakadás a 2.,3. trimeszterben (ritka)

Anyai thrombocytopenia.

VI. típus: Antifoszfolipid antitestek

klinikai tünet nélkül.

Rizikó felmérés: - Társbetegség (SLE) - Stasis - Egyéb prothrombogén állapot -aPL típusa (LA) -aPL-ek együttes jelenléte -Egyéb CV rizikó

Erkan D. Risk quantification… Women’s health 2010;6:179-182 Deveresse K et al. Thrombotic risk assessment… Thromb Haemost 2010;115:870-878

A klasszifikációs kritériumok kritikája

oNem veszi tekintetbe az asszociált tüneteket (livedo ret, valvulopathia,…).

oNem veszi figyelembe a ritka aPL AT-eket (aPS, aPT, aANX, …).

oNincs tekintettel az IgA izotípusú aPL AT-ekre.

oA LA kivitelezése, metodikája a ISTH javaslata ellenére nem megfelelő.

oAz aKL és ab2GPI tekintetében jelenleg zajlanak standardizációs eljárások (cut-off értékek, teszt anyagok).

oIgazolást nyert, hogy önmagában egyik aPL sem fokozza szignifikáns mértékben a trombózis kockázatot.

oNem veszi figyelembe egyéb kockázati tényezők additív hatását.

oRizikóbecslés szükséges.

1. Pengo V et al.: Pol Arch Int Med 2015. e-press 1897-9483. 2. Pengo V et al.: Thromb Res. 2015; 35:46-9 3. Chighizola CB et al: J Immunol Res 2015 doi 10.1155/2015/951424

Stratifikáció, rizikó felmérés

1. Antifoszfolipid antitestek ◦ A. Profilja (LA: RR=4x, ab2GPI-domén I:DI vsz. aKL) ◦ B. Izotípusa (IgG vsz. IgM) ◦ C. Tartóssága (perzisztáló vsz. tranziens) ◦ D. Száma (3x vsz.1x)

2. Autoimmun társbetegség 3. Egyéb vaszkuláris rizikófaktorok

◦ Hypertonia, dohányzás, hyperlipidaemia, obesitas, diabetes, mozgásszegény életmód ◦ Egyéb (öröklött) thrombophyliák ◦ Immobilizáció, ösztrogén hatás, műtét ◦ Fertőzés (CAPS-ben 24%)

4. Trombózis lokaliázciója artériás vsz. vénás gyakoribb recidiva szokatlan, ritka lokalizáció

0

10

20

30

40

50

60

70

Constantly high Fluctuating Disappearing

Antiphospholipid antibodies during follow-up

(%)

aPL+ APS

1. Tarr T et al: Lupus. 2007;16:39-45. 2. Amaral M et al. Eur J Int Med.2010;21:101-103 Persitency of low level… 3. Erkan D et al. Lupus 2009;0:1-7. Moderate vs. High titre… 4. Meroni PL et al.: Arthritis Res Ther 2014;16:209.

Kockázat szerinti csoportosítás 1. Definitív APS: 1 klinikai tünet mellett 3x-os aPL AT pozitivitás

• 50 év alatti életkor, • Nem provokált trombózis, • Szokatlan lokalizáció vagy a mikrocirkuláció érintettsége • Késői terhességi morbiditás (eclampsia, placenta elégtelenség) • IgG izotípus, magas aKL/ab2GPI titer és erős LA pozitivitás • Domén I AT

2. Valószínű APS: 1 klinikai tünet mellett 2x-es aPL AT pozitivitás • Általában LA negatívak • Rel. alacsony trombózis kockázat

3. Lehetséges (de nem valószínű) APS: 1 klinikai tünet mellett 1x-es aPL

AT pozitivitás • 60 év feletti életkor • Egyéb trombogén tényezők Pengo V et al.: Pol Arch Int Med 2015. e-press 1897-9483

4. Katasztrófális antifoszfolipid szindróma (CAPS)

Klasszifikációs kritériumok:

oVaszkuláris trombózis legalább 3 szerv vagy szervrendszer területén.

oA tünetek rövid időn (<1 héten belül) alakulnak ki.

oaPL antitestek kimutatása magas titerben.

Precipitáló faktorok (50%):

Fertőzés (22%)

Műtét (10%)

Antikoaguláns elhagyása vagy szuboptimális INR (8%)

Egyéb gyógyszer, szülészeti komplikáció (7-7%)

Daganat (5%)

Lupus flare (3%)

1. Asherson R et al.: Lupus 2003;12:530-4., 2. Cevera R et al.: J Autoimmun 2009; 32:240-5

Az összes APS 1%-a.

Először 1992-ben írták le.

Klasszifikációs kritériumait Asherson 2003-ban határozta meg.

2000-ben az Európai Fórum CAPS regisztert hozott létre, melyben jelenleg 280 beteg adatai érhetők el.

Differenciál diagnosztikája: Szepszis, TTP, HUS, DIC, HELLP

Ajánlott kezelése:

Kombinált: antikoaguláns, szteroid, plazmacsere és/vagy IVIG, +/- ciklofoszfamid (,egyéb lehetőségek: RTX, Eculizumab, Defibrotide)

Mortalitás: 53% - 33%

CAPS regiszter adatai:

72% nő

Átlag életkor 37+/-14 év

40% PAPS>SLE>lupus-like disease>egyéb autoimmun betegségek

46%-ban első manifesztáció maga a CAPS

50% triggerfaktor azonosítható

Leggyakrabban érintett szervek: ◦ Vese 71% ◦ Tüdő 64% ◦ Agy 62% ◦ Szív 51% ◦ Bőr 50%

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma (CAPS)

Asherson r.: J Rheumatol 1992;19:508-12. Bcciarelli S et al.: Arthritis Rheum 2006;54:258-76. Cervera R et al.: J Autoimmun 2009;32:240-5. Erkan D et al.: Autoimm rev 2010;10:74-9.

Terápiás algoritmus

Intenzitás: Standard vsz. nagy intenzitású (2RCT) Tartam: Hosszútávú, ha nem-provokált permanens rizikótényezők magas rizikójú csoport PE

Kardiogén stokeban és ismétlődő esetben Warfarin. Magas rizikójú csoportban ismétlődő stroke esetén Warfarin+ ASA

Magas rizikójú csoportban MI esetén warfarin + ASA PTCA után warfarin+ASA+ clopidogrel

CAPS: LMWH, GC (PMP), PEX, IVIG, CPH

1. Chighizola CB et al: J Immunol Res 2015 doi 10.1155/2015/951424. 2. Pengo V et al.: Thromb Res. 2015; 35:46-9., 3. Pengo V et al.: Pol Arch Int Med 2015. e-press 1897-9483. 4. Erkan D et al. Autoimm Rev. 2014;13:685-96

LMWH Átmeneti kockázatfokozódás esetén, Pre-, prothrombotikus állapotban

Anti-PL AT pozitív terhesek kezelése

1. aPL AT+ korábbi terhes patológia: ◦ ASA + profilaktikus dózisú LMWH

2. aPL AT + korábbi trombózis: ◦ ASA + terápiás dózisú LMWH (aXA monitorozás) ◦ 20-30% th. refrakter esetben IVIG, GC, PEX, IAS ◦ Rizikó felmérés szükséges

1.Farquharson RG et al.: Obstet Gyneol 2002; 100:408-13. 2.Mak A et al.: Rheumatology 2010;9:281-8. 3.Xiao J et al.: Exp. Ther Med 2013; 5:287-91.

Elért eredmények és megoldásra váró feladatok Antiphospholipid European Forum prospektív vizsgálata N=42, APS, 3 év követés, kor: 30±4.1, Terhességek száma: 3.2±1.1

APS adekvát kezelése mellett az élveszülés aránya 85.7%-ra nőtt a kezeletlenekhez képest (4.6%)

30.9% Pre-eclampsia 21.4% IUGR 4.7% IU halálozás 9.5% Missed Ab 7.1% abruptio placentae

Kedvezőtlen kimenetel faktorai: SLE, korábbi thrombosis, thrombopenia.

APS anyák gyermekeinél gyakori (25-30%): dyslexia, tanulási zavar, cognitiv dysfunctio

Dadhwal V et al. J Postgrad Med 2011; 57: 16-19., Motta M et al. Rheumatology 2008; 47(S3):iii32-4

Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period: a multicenter prospective study of 1,000 patients. Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, Jacobsen S, Kiss E, Zeher MM, Tincani A, Kontopoulou-Griva I, Galeazzi M, Bellisai F, Meroni PL, Derksen RH, de Groot PG, Gromnica-Ihle E, Baleva M, Mosca M, Bombardieri S, Houssiau F, Gris JC, Quéré I, Hachulla E, Vasconcelos C, Roch B, Fernandez-Nebro A, Piette JC, Espinosa G, Bucciarelli S, Pisoni CN, Bertolaccini ML, Boffa MC, Hughes GR.

OBJECTIVES: To identify the main causes of morbidity and mortality in patients with antiphospholipid syndrome (APS) during a 5-year-period and to determine clinical and immunologic parameters with prognostic significance. METHODS: We analyzed the clinical and immunologic features of a cohort of 1,000 patients with APS from 13 European countries that have been followed from 1999 to 2004. RESULTS: 200 (20%) patients developed APS-related manifestations during the 5-year study period. Recurrent thrombotic events appeared in 166 (16.6%) patients and the most common were strokes (2.4% of the total cohort), transient ischemic attacks (2.3%), deep vein thromboses (2.1%), and pulmonary embolism (2.1%). When the thrombotic events occurred, 90 patients were on oral anticoagulants and 49 were using aspirin. 31 out of 420 (7.4%) patients on oral anticoagulants presented with hemorrhage. 3 out of 121 (2.5%) women with only obstetric APS manifestations at the beginning of the study developed a new thrombotic event. A total of 77 women (9.4% of female patients) experienced one or more pregnancies and 63 (81.8% of pregnant patients) succeeded in having one or more live births. The most common fetal complications were early pregnancy loss (17.1% of pregnancies) and premature birth (35% of live births). 53 (5.3% of the total cohort) patients died. The most frequent causes of death were bacterial infection (21% of deaths), myocardial infarction (19%), and stroke (13%). No clinical or immunologic predictor of thrombotic events, pregnancy morbidity or mortality was detected. CONCLUSION: APS patients still develop significant morbidity and mortality despite current therapy (oral anticoagulants and/or antiaggregants).

Ann Rheum Dis. 2009

Pathogenesis

Az autoimmun betegségek kialakulásának lépései

Genetikai háttér

Provokáló tényezők

Beningnus Patológiás Immunszerológiai Autoimmunitás autoimmunitás eltérések NDC Definitív AIB

Genetikai és környezeti faktorok szerepe APS-ben

MHC-II: HLA DR5

Non-MHC: FcγRIIa polimorfizmus, β2GPI gén polimorfizmus (Val/Leu247,

mutáció a 306 és 316 kodonban)

Infekciók (E. coli)

Tu, terhesség

◦ Primer APS

DRB1*04 (DR4)

DRB1*07 (DR7)

DR5

DR9 (főként japánokban)

DQB1*0301 (DQw7)

DQB1*0302 (DQ8)

DRB1*1302 (DR6)/DQB1*0604

(anti-b2GPI poz SLE-sekben is)

DRw53 (DRB4)

DRB1*03 (DR3) nincs (más szerzők szerint van) Sebastiani GD et al: HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Reviews 2003; 2: 387-394.

Újabb adatok az APS pathogenesiséről

Comarmond C, Cacoub P: Autoim rev. 2013 in press.

Újabb adatok az APS pathogenesiséről

Comarmond C, Cacoub P: Autoim rev. 2013 in press.

Dilazep

Abciximab

A komplement aktiváció és a heparin jelentősége APS-ban a terhességi pathológiában

TLR, ApoER2 ANX2

PC neutrális PL PS negativ PL

Aktiváció/Apoptosis

Újabb terápiás lehetőségek az APS kezelésében

Rituximab, Belimumab, Abatacept

Eculizumab: aC5aMAb

TAG-k, Abciximab: GP IIb/IIIa

UFH, LMWH, VKA, DOI, DNOI, Fondaparinux

ACI-k, statinok, Dilazep, Defibrotide

Innovatív, célzott terápiás lehetőségek az APS kezelésére

DOI-k: Dir.trombin inhib: Dabigatran Dir.fX gátlók: Rivaroxaban (RAPS, non-inferiority), Apixaban, Endoxaban Cohen H et al: Lupus 2015;24:1087-94

IC jelpálya gátlók: 38MAPK, NFkB inhibitorok

b2GPI-ab2GPI/PL gátlása!!

IL-6, TNFa

Lopez-Pedrera Ch. Et al: Int. Immunopharmacol 2015;27:200-8. Galli M.: Autoimm Highlights 2014; 5: 1-7.

Citokin gátlás

Komplement gátlás (Eculizumab)

B-sejt gátlás

Innovatív, célzott terápiás lehetőségek az APS kezelésére

DI, DV analógok, TIFI, b2GPI receptorok: ApoER2,TLR2,4, ANX A2, Antioxidánsok (NAC)

Lopez-Pedrera Ch. Et al: Int. Immunopharmacol 2015;27:200-8. Galli M.: Autoimm Highlights 2014; 5: 1-7.

Összefoglalás oSzisztémás autoimmun betegség.

oSúlyos, életveszélyes szövődményeket okozhat.

oBeharangozó tünetei és precipitáló tényezői vannak.

oFontos a rizikó felmérés és a prevenció. Hozzáértő gondozást igényel.

oKezelése arra felkészült centrumokban javasolt társszakmák együttműködésével.

oÚjabb terápiás célpontokra derült fény és újabb kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre.