szerzett thrombophiliÁk: antifoszfolipid szindrÓma

SZERZETT THROMBOPHILIÁK:ANTIFOSZFOLIPID

SZINDRÓMADr. Gadó Klára Dr.Domján Gyula

Szent Rókus Kórház, BudapestSzent Rókus Kórház, Budapest

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA

• „autoimmun thrombophilia”

• Vénás és artériás thrombosis kialakulása

• Terhességi komplikációk

• Antifoszfolipid antitestek jelenléte

• Laboratóriumi kritérium• Antifoszfolipid antitestek jelenléte

(legalább 1)

• +• Klinikai tünetek

(legalább 1)

TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS

• Első beteg: pozitív szifilisz teszt, infekció nélkül.• 1952: két SLE-s betegen thrombosis.• 1957. habituális vetélés és egy szérum faktor (LA) kapcsolata.

• 1965: Sneddon: generalizált livedo racemosa, ischaemiás cerebrovascularis tünetek, bőrbiopsia:kiserek gyulladásos elváltozása, endothel proliferáció

• 1983: Dr. Graham Hughes: antifoszfolipid antitestek és az artériás/vénás thrombosisok közti kapcsolat leírása

“There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth

century –Aids and Hughes Syndrome”….

Dr. Vilardell, Barcelona.

• 1984 Dr Graham Hughes London

ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA (Hughes szindróma)

• Sapporo-i kritériumok:1990-es évek végén, 7th international meeting

• Ismétlődő vénás és artériás thrombosisok• Habituális vetélés• Neurológiai eltérések• Antifoszfolipid antitestek jelenléte

(LA, ACA, B2-glycoprotein, protein C, S, ATIII, prothrombin, annexin ellenes at-ek)

• Gyakori: livedo reticularis

http://www.eyeatlas.com/box/68centrvein%20thrombosis.jpg

• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció

• Thrombosis rizikó növekedése aPL esetén: 5-10 x• Egészséges populációban aPL antitest előfordulása: 1-5%.• Korral nő• SLE-ben 50%

• APS: prevalencia: 2-4 %• 50 % primer APS,

10 %-ban későbbiek során SLE

• SLE: 30 % APS

• aPL jelenléte esetén:• Habituális vetélés gyakorisága 16 %• Habituális vetélők 20 %-ban aPL poz• 24% thrombosis a terhesség és a post-partum

alatt.• A kezeletlen APS-ben a vetélés gyakorisága 90 %

felett.• Kezelés hatására 25 %-ra csökkenthető!

Genetikai hajlam

– Családi halmozódás: – APS betegek rokonaiban gyakoribb aPL

antitest: 33%-os incidencia– HLA asszociáció:

ACA előfordulása gyakoribb• HLA-DR4, -DR7, -DRw53 and -DQB1*0302

esetén

– b2GPI gén Valine/Leucine247 polymorfizmusa

KLINIKAI TÜNETEK

• Artériás és vénás thrombosisok• Stroke (lehet embolizáció következménye is)• AMI• MVT, tüdőembólia • Ulcus cruris• AV-i gangraena• Ritkább előfordulású thrombosisok: Budd-Chiari,

pilethrombosis, FV-i thrombosis• Szívbillentyű betegségek• Artériás embolizáció

KLINIKAI TÜNETEK

• Szülészeti-nőgyógyászati események:

• Habituális vetélés, • koraszülés, • halvaszülés,• Súlyos preeclampsia a 34. hét előtt• Fejlődésben elmaradt magzat

KLINIKAI TÜNETEK

• Livedo reticularis• 11-22 %

EGYÉB JELLEGZETESSÉGEK

• Thrombocytopenia 40-50 %

• Haemolyticus anaemia 14-23 %

KILINKAI TÍPUSOK

• Primer

• Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul)

SECUNDER APSELŐFORDULÁS

• SLE• Gyógyszer-indukálta SLE• Periarteritis nodosa• CAH• Cirrhosis hepatis (alkoholos)• Myeloproliferatív betegségek• Malignus lymphomák• Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)

SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK

• Amaurosis fugax

• Arteria centralis retinae occlusio

• Acut ischaemiás n. opticus laesio

• Vena centralis retinae thrombosis

http://www.eyeatlas.com/box/68centrvein%20thrombosis.jpg

Neurológiai manifesztációk I.• stroke

• Krónikus fejfájás• Epilepszia

• Demencia, kognitív diszfunkció

• Demielinizáció

• Migrén

• Chorea, ballizmus

• Pszichiátriai kórképek (depresszió)• Mielitis tranzverza, n. opticus neuropátia (Devic szindróma)

Neurológiai manifesztációk• Cerebrovaszkuláris kórképek,

stroke

Leggyakoribb neurológiai manifesztáció (50%)

• 45 éves kor alatti stroke betegek 20 %-a APS

• TIA

• Iszkémiás enkefalopátia

Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét?

• Nőgyógyászati indikációk:• Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés• ismétlődő (min. 3) vetélés) • Súlyos preeclampsia 34. hét előtt• Súlyos fejlődésben való elmaradás• Nem-nőgyógyászati indikációk:• Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül)• 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg• Autoimmun thrombocytopenia• TIA

KATASZRTÓFÁLIS APS

• Acut kezdet• Egyidejűleg sok eret (és szervet) érintő thrombosis

kialakulása• Legalább 3 különböző szerv érintettsége • Általában kiserek érintettek több szervben• Szervérintettségek gyakorisága:• Vese 78 %• Tüdő 66 %• CNS 56 %• Szív 50 %

KATASZRTÓFÁLIS APS• Precipitáló tényezők:• Infekció• Sebészeti beavatkozás• Anticoaguláció felfüggesztése• Orális fogamzásgátlók

• 50 %-os mortalitás• DIC 25 %-ban• ARDS• Veseelégtelenség, malignus hypertonia • infarktusok kialakulása, sokszervi elégtelenség

• A kialakuló thrombosis önmagát felerősítő folyamattá válik „thrombotic storm”

• Agresszív kezelésre van szükség

• Megtévesztő elnevezés, mert

• Nem foszfolipidekhez kötődnek, hanem:

• A negatív töltésű PL-hez kötődő proteinekhez

• foszfolipidek

• cardiolipin, • foszfatidil-glycerin, • foszfatidil-inozitol, • foszfatidil-szerin, • foszfatidil-kolin

• A véralvadás fontos elemei• Előfordulás:

endothel sejtekenthrombocytákbanneuronokban

• Antigénként szereplő proteinek:

• B2-glycoprotein I

• Protein C,

• protein S,

• ATIII,

• prothrombin

• Annexin

Az aPL-ek hatása

• In vitro: gátolja az alvadást

• In vivo: thrombosis hajlamot fokozza

aPL FELFEDEZÉSÉNEK TÖRTÉNETE

• 1906: syphilisben cardiolipin ellenes komplement kötő antitest

• Cardiolipin: marha szív mitochondrialis PL

• SLE-ben gyakori a VDRL pozitivitás, syphilis serológiai, vagy klinikai jele nélkül.

• (álpozitív VDRL)• 1990: SLE-ben b2-glycoprotein I jelenléte szükséges a

cardiolipin-ellenes antitest kapcsolódásához.• b2-glycoprotein I: PL-kötő fehérje

2-GLYCOPROTEIN I

• Az aPL antitestek legfontosabb antigénje

• 50 kDa plazmafehérje• Szerep:• antitest neg. töltésű foszfolipid

felületen történő kötődését segíti• Eltakarítja a keringésből az

apoptotikus „szemetet”, a koagulációs folyamatban vesz részt

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK

• IgG, IgA, vagy IgM típusúak

• Heterogén csoport

• Felosztás alapvetően kimutatási módszerein alapul:

• lupus anticoaguláns (LA)

• Cardiolipin-ellenes antitest (ACA),

LUPUS ANTICOAGULÁNS

• LA antitestek felfedezése:

• PL igényes koagulációs tesztek megnyúlása

• Jelenlétük specifikusabb APS-re

• Alvadási faktorok ellen irányul

• Legnagyobb thrombosis rizikót okozó aPL

ANTICARDIOLIPIN ANTITEST (ACA)

• Jelenlétük kevésbé specifikus, de sokkal szenzitívebb

• Kimutatásuk ELISA-val• Direkt, vagy B2-glycoproteinen keresztül

kapcsolódnak a cardiolipinhez• IgG ACA szenzitívebb, és leginkább

thrombogén• Magas titernek van klinikai jelentősége

Az APS autoimmun jelenség

• A szervezet antitesteket termel,

• Az antitestek olyan molekulákat ismernek fel, melyeknek az alvadásban van szerepük

• A thrombosis kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert

• A thrombosis kialakulásáért több mechanizmus felelős

2006;65;2-6 Ann Rheum Dis

• endotél struktúrákkal reagálnak: poinflammációs és prokoaguláns mediátor termelés nő

• thrombocyta PL-kel reagálnak:thrombocyta aggregáció aktivációját idézi elő

• Komplement aktiváció szabályozási zavarát okozzák

• trophoblastok foszfatidil-szerin struktúrájával reagálva a placenta működést zavarják meg

• Protein C, Protein S, prothrombin ellen termelődő antitestek• LDL-ellenes antitestek,

mely atherosclerosis, és AMI-ra predisponál

aPL direkt hatása az agyi struktúrákra

aPL keresztreagálnak az agyi struktúrákkal chorea

aPL okozta idegvégződés depolarizáció epilepszia (IgG ACA)

• Probléma:

• Sokféle antitest

• Labor vizsgálatok standardizálásának nehézségei

ACA:

• Meghatározás ELISA-val

• szemikvantitatíve értékeljük: alacsony, közepes, magas pozitivitás.

Lupus antikoaguláns

• az alvadási tesztek paradox megnyúlását észleljük:aPTI, kaolin-alvadási teszt, DRVTT

• LA jelenlétének igazolása (elkülönítés az alvadási faktor hiánytól:konfirmációs vizsgálatthrombocyta szegény plazmát összekeverjük a beteg plazmával:Ha LA van jelen, a megnyúlt alvadási idő nem korrigálódik

Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét?

• Nőgyógyászati indikációk:• Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés• ismétlődő (min. 3) vetélés) • Súlyos preeclampsia 34. hét előtt• Súlyos fejlődésben való elmaradás• Nem-nőgyógyászati indikációk:• Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül)• 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg• Autoimmun thrombocytopenia• TIA

Diagnosztikus kritériumok• LA antitestek jelenléte nagy mennyiségben, • legalább két alkalommal, • 6 hetes időközönként• Vagy:• ACA (IgG, ELISA)• Legalább két alkalommal• 6 hetes időközönként• Thrombocytopenia• ANA, anti-DNS• Klinikum

!

DIAGNÓZIS

• Képalkotó eljárások:

• CT, MRI

• Angiográfia

• echocardiográfia

PROFILAXIS• Bertolaccini, Lupus 2006, 15:172.

• Kis dózisú ASA adható:Közepes/magas titerű ACALA jelenléte esetén

• Kis dózisú ASA + LMWH profilaxis+ thrombosis rizikó (sebészeti beavatkozás, utazás, terhesség)

• Rizkófaktorok eliminációjadohányzás, fogamzás gátlók, magas vérnyomás, hyperlipidaemia

Nőgyógyászati szövődmények kezelése

• APS + terhesség:• Sc. nem-frakcionált heparin, vagy LMWH + kis dózisú ASA a szülésig, majd 6

hétig postpartum• Kumarin, warfarin kontraindikált (1. és 3. trimeszterben)• Cytostatikum kontraindikált• IVIG• Corticosteroid:

hatásossága nem bizonyított, viszont az anyai morbiditást és a koraszülés gyakoriságát növeli. SLE-hez társult APS esetén adandó.

• Splenectomiaszteroid refrakter esetben a 2. trimeszterben, vagy sectio c. során

• Sec. APS: mindig az anya szempontja az elsődleges• szoptatás alatt:

heparin és kumarin is adható .

http://www.udel.edu/Biology/Wags/histopage/colorpage/cfr/cfras.GIF

Nagy jelentősége van a hatékony kezelés szempontjából:

• a beteg együttműködési szándéka, • individuális mérlegelés• a rizikó faktorok számát,• típusát, • a gesztációs időt, • a beteg compliance-ét figyelembe véve. • Prekoncepcionális gondozás jelentősége• Tartós heparin adás esetén osteoporosis profilaxis• Szoros megfigyelés, trombózis tünetek keresése

KEZELÉSMVT + terhesség Terápiás antikoaguláció

a terhesség teljes ideje alatt és 6 hétig postpartum

Habituális vetélés LMWH + kis dózisú ASA

MVT Standard terápia INR:2-3

Antikoaguláció mellett ismétlődő MVT

INR:3-4

Artériás thrombosis,strokeismétlődő

INR: 2-3INR: 3-4 + kis d. ASA

Tünetmentes egyén, aPL pozitivitás

ASA profilaxis ?Ha más rizikófaktor is

• SLE, szekunder APS:• Immunszupresszív kezelés

corticosteroid, azathioprin, cyclophosphamid• Thromboprofilaxis

hydroxychloroquin• Vesemanifesztáció irányában kivizsgálni

Katasztrófális APS kezelése

• Általában súlyos SLE

• Intenzív anticoaguláció, thrombolysis

• Plasmapheresis

• Immunszupresszív szerekcorticosteroid, cyclophosphamid,

• intravénás immunoglobulin

A kezelés hatékonyságának monitorozása

• Heparin terápia monitorozása:

• LA jelenléte esetén a kiindulási aPTI megnyúlt, így nem mérvadó

• Ilyen esetben Xa aktivitás meghatározása segíthet

Thrombocytopenia

• Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó

• Súlyos: steroidcyclophosphamidIVIGpótlás?

MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ?

• Artériás thrombosis

• Vénás thrombosis

• Thrombocytopenia

• Vetélések

• kombinációk

A DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA

• Fiatal beteg

• Szívbillentyű hiba

• Anamnézisben trombózis, vetélés

• Atípusos megjelenésű kórforma

• Terápia rezisztencia

• Citopénia

Sinus sagittalis thrombosis

http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/Hi%20res/0294%20Sagittal%20sinus%20thrombosis.jpg

APS + epilepszia

http://www.sma.org/smj/pics/34july96.jpg

Artériás thrombosis

http://www.emedicine.com/cgi-bin/foxweb.exe/makezoom@/em/makezoom?picture=%5Cwebsites%5Cemedicine%5Cmed%5Cimages%5Clarge%5C1345MED2923-02.JPG&fzi=1

Livedo reticularis

Mélyvénás thrombosis

http://www.emedicine.com/cgi-bin/foxweb.exe/makezoom@/em/makezoom?picture=%5Cwebsites%5Cemedicine%5Cmed%5Cimages%5Clarge%5C29832983POSTPHLEBITIC-1.JPG&fzi=1

THROMBOSIS VENAE CENTRALIS RETINAE

A placentában kialakuló thrombosis vetélést okoz

Köszönöm megtisztelő Köszönöm megtisztelő

figyelmüketfigyelmüket

szerzett thrombophiliÁk: antifoszfolipid szindrÓma

Documents