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Staphylococcus aureus meticilino-sensible y cefalosporinas: un enfoque traslacional
Esteban C. NanniniSanatorio Británico / Sanatorio de la Mujer, Rosario
Facultad de Ciencias Médicas - UNRInvestigador Independiente; IDICER (Rosario), CONICET
Declaración de conflicto de interés
• Consultor, speaker:• Pfizer
• MSD
• Bayer
• Subsidios educacionales:• GlaxoSmithKline; Gador; Pfizer; MSD
Desarrollo
• Cefalosporinas y beta-lactamasas– Historia– Actividad
• Efecto inóculo:– Importancia y frecuencia
• Estudios comparativos: cefazolina versus penicilinas anti-estafilocócicas
• Estudios sobre impacto clínico del efecto inóculo• Últimos avances• Datos locales relevantes• Opciones de tratamiento
Tratamiento de infecciones severas por
SAMS: Oxacilina versus cefazolina
Oxacilina Cefazolina
Infecciones por SAMS
• Importante morbi-mortalidad asociada a infecciones por Staphylococcus aureus
• Una proporción importante es causado por S. aureus meticilino-susceptible (SAMS) [1]
• Endocarditis por SAMS:– Sin cambio en la mortalidad en los últimos 20
años
– Base de datos del ICE: 23% mortalidad en período 1979-99 y entre el 2000 y 2005 [2]
1- Fernandez Guerrero ML, et al. Endocarditis caused by Staphylococcus aureus: A reappraisal of the epidemiologic, clinical, and pathologic manifestations with analysis of factors determining outcome. Medicine 2009;88(1):1-222- Miro JM, et al. Staphylococcus aureus native valve infective endocarditis: report of 566 episodes from the International Collaboration on Endocarditis Merged Database. Clinical infectious diseases 2005;41(4): 507-514.
S. aureus y BlaZ
• La resistencia de S. aureus a -lactámicos se da por producción de BlaZ o un cambio en la PBP (PBP2a)
• En los 40s, S. aureus era sensible a penicilina, pero luego de unos años en uso, la mayoría de las cepas son productoras de BlaZ y PCN-resistentes
• Mas del 80% de cepas S. aureus producen BlaZ• Gen responsable blaZ:
– Transmitido por plásmidos (excepto la BlaZ B)– Consta de 257 aminoácidos– Tiene con dos genes reguladores blaR1-blaI (homólogos al mecR1-
mecI)– Tiene 2 formas:
• Unida a membrana celular• Excretada al espacio extracelular
• 80-90% de las cepas SAMS producen algún tipo de BlaZ (A, B, C, o D)
• Primera evidencia de efecto inóculo1:
– En 1946 se demostró que diluyendo el inóculo, cepas S. aureus
eran mas sensibles a PCN
• Cefaloridina retirada del mercado por inestabilidad frente a
penicilinasa2 y falla en un paciente con endocarditis3
• Las BlaZ tipo A tienen una mayor tasa de hidrólisis a la cefazolina4
• Pueden ser detectadas por aumento de la CIM utilizando inóculo
elevado5
Introducción
1- Luria SE. 1946. A test for penicillin sensitivity and resistance in staphylococci. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 61:46-51.2- Ridley M, Phillips I. Relative instability of cephaloridine to staphylococcal penicillinase. Nature. 1965;208(5015):1076-8. 3- Burgess HA, Evans RJ. Failure of cephaloridine in a case of staphylococcal endocarditis. Br Med J. 1966;2(5524):1244.4- Zygmunt, D. J., C. W. Stratton, and D. S. Kernodle. 1992. Characterization of four beta-lactamases produced by Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 36:440-5.5- Nannini, EC, et al. 2003. Relapse of type A beta-lactamase-producing Staphylococcus aureus native valve endocarditis during cefazolin therapy: revisiting the issue. Clin Infect Dis 37:1194-8.
BlaZ y cefalosporinas
Cefalosporinas y SAMS
• Aprobadas en los 1970s – 1980s.
• Evaluadas contra cepas S. aureus “productoras de penicilinasa”
• Consideradas estables frente a las mismas
SAMS y BlaZ
• Se describen 4 variantes: – A, B, C, and D
– Cada una con una actividad diferente
– Frecuencia variable (tiempo y geografía)
• Ejemplos de afinidad e hidrolisis:– Tipo A a cefazolina
– Tipo C / B a cefalotina
– Tipo A/B/C a cefalexina
– Tipo C a cefamandol
– Cefuroxima / ceftriaxona / cefepime mas estables
REH: eficiencia relativa de hidrólisis
Hidrólisis comparativa de distintos tipos de β-lactamasas
Voladri et al., Antimicrob Agents Chemother 1996;178:7248
Estructura de BlaZ estafilocócica e importancia de T128 y S216
D
A
B C
A128, S216
T128, N216
K128, N216
Voladri, R., M. Tummuru, and D. Kernodle. 1996. Structure-function relationships among wild-type variants of Staphylococcus aureusbeta-lactamase: importance of amino acids 128 and 216. J. Bacteriol. 178:7248-7253.
Clasificación de β-Lactamasas en S. aureus en relacióna su estructura
AA216
Serina
Asparagina
Familia
A - D
Familia
B - C
AA128
Alanina
Treonina
Lisina Tipo B
Tipo D
Treonina Tipo C
Tipo A
Bla
Descripción de fallos de Cefazolina
1. Quinn, E. L., D. Pohlod, T. Madhavan, K. Burch, E. Fisher, and F. Cox. 1973. Clinical experiences with cefazolin and other
cephalosporins in bacterial endocarditis. J Infect Dis 128:Suppl:S386-9.
2. Bryant, R. E., and R. H. Alford. 1977. Unsuccessful treatment of staphylococcal endocarditis with cefazolin. JAMA
237:569-70.
3. Nannini, E. C., K. V. Singh, and B. E. Murray. 2003. Relapse of type A beta-lactamase-producing Staphylococcus aureus
native valve endocarditis during cefazolin therapy: revisiting the issue. Clin Infect Dis 37:1194-8.
4. Fernandez-Guerrero, M. L., and M. de Gorgolas. 2005. Cefazolin therapy for Staphylococcus aureus bacteremia. Clin
Infect Dis 41:127.
Cefazolina / endocarditis
Quinn EL et al., J Infect Dis 1973;128:S386
Cefazolina / Endocarditis
Quinn EL et al., J Infect Dis 1973;128:S386
• Paciente con endocarditis de válvula aórtica nativa causada por SAMS tratada con cefazolina mas gentamicina inicialmente con recaída a los 15 días
• Buena respuesta a nafcilina
• Estudio de la cepa SAMS aislada (TX0117):– CIM a inoculo alto (cefazolina, cefamandol, nafcilina,
y cefalotina)
– Se extrajo ADN y se amplificó una región de 850 bpdentro del gen blaZ
– Secuenciamiento del ADN amplificado
Reporte de caso
Nannini, EC y cols. Clin Infect Dis 2003;37:1194
Alto (5 x 107)Intermedio (5 x
106)Estandard (5 x
105)
TX0117ATCC 29213
ATCC 25923
TX0117ATCC 29213
ATCC 25923
TX0117ATCC 29213
ATCC 25923
Cefazolina 128 16 0.5 4 1 0.5 0.5 0.5 0.5
Cefamandol 16 4 0.25 2 1 0.25 1 0.5 0.25
Cefalotina 4 2 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.125
Nafcillin 0.5 1 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5 0.5 0.25
CIM cefalosporinas con distintos inóculos
Nannini, EC y cols. Clin Infect Dis 2003;37:1194
4
5
6
7
8
9
10
0 6 24
Lo
g10
(CF
U/m
l)
Time (hours)
A
Curva de mortandad bacterianaCefazolina / S. aureus TX0117 y ATCC 25923 (Bla negativa)
TX0117 control sin CFZ
ATCC con 50 g/ml de CFZ
TX0117 con 50 g/ml de CFZ
Nannini, EC y cols. Clin Infect Dis 2003;37:1194
0
10
20
30
40
50
0 6 24
Ce
fazo
lin
co
nc
en
trati
on
(m
cg
/ml)
Time (hours)
B
Concentration de cefazolina en presencia de S. aureus TX0117 y ATCC 25923 (Bla negativa)
CFZ control
CFZ / ATCC
CFZ / TX0117
Nannini, EC y cols. Clin Infect Dis 2003;37:1194
Efecto inóculo a cefazolina
Tipo A26%
Tipo B15%
Tipo C46%
Blanegativo
13%
Tipos de Bla entre las 98 cepas SAMS
Nannini EC, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(8):3437-41
19% de las cepas con efecto inóculo a CFZ (CIM≥ 16µg/mL)
Efecto inoculo – ¿Impacto clínico?
• Se tomaron las cepas aisladas de:– 6 pacientes que fueron
considerados falla y éxito al tratamiento con cefazolina y vancomicina, respectivamente (total 24 cepas)
• CIM alto inóculo de cefazolina
• Secuenciamiento ADN: tipo de Bla
Nannini EC y cols. AAC 2009;53:3437
CIM de cefazolina a alto inoculo y distribución
de las cepas con efecto inoculo en estudio de
bacteriemia por SAMS
Nannini EC y cols. AAC 2009;53:3437
Modelo de endocarditis experimental
Day
0
Lesión de valv. aórtica con catéter transcarotídeo
Inoculación de microorganismos
Antibióticos
Sacrificio del animalRecuento cuantitativo de vegetaciones valvulares
1
5
2
Difusión de antibióticos en vegetaciones
Desarrollo de endocarditis valvular
Trombo aséptico
CFZ Basal
<0,0001
5.3+0.6
0,0055
3.4+1
Basal DAP NAF
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Lo
g10
UF
C/g
m (
teji
do
-
ve
ge
tac
ión
)
CFZ
0,0001
4.1+0.8Valor P y
promedio
de diferencia
(Log10) +SD
n=16 n=10 n=10 n=11 n=6n=9
Antimicrob Agents Chemother 20013;57(9):4276-4281
Recuento de colonias en vegetaciones de animales infectados por cepa TX0117 y su derivada curada del gen blaZ, tratados con daptomicina, nafcilina, y cefazolina por 3 ds
Bla-negativa
TX0117 TX0117c
Frecuencia del Efecto Inóculo a Cefazolina
1- Nannini EC, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:34372- Livorsi DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:44743- Sandra R., et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2773-8
Procedencia N cepas % BlaZ tipo A % EI a CFZ Ref
Mundial 98 13% 19% 1
EE.UU. 185 23% 8% 2
Norte de
Sudamérica364 ND 36% 3
Corea del Sur 113 15% 20% 4
Corea del Sur 220 21% 13% 5
Argentina 78 ND 28% 6
4- Lee S, et al. Microb Drug Resist 2014;20(6):568-5745- Chong YP, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;34:349-556- Ferrer MF, et al. PE222, Congreso SADI 2017 (Mar del Plata)
Infecciones estafilocócicas alto inóculo
• Medición de CIM en laboratorio– 5 x 105 UFC/ml
• En infecciones profundas la concentración bacteriana suele ser mayor
• Efecto inóculo:– Aumento significativo de la
CIM de un antibiótico cuando se prueba con mayor concentración de microorganismos
Una vegetación
puede tener 1011
UFC por gramo
Infecciones estafilocócicas alto inóculo y cefalosporinas
• Como todo β-lactamico:– Tiempo sobre CIM es critico para la supresión bacteriana
Si la cepa produce suficiente cantidad de Bla
con alta tasa de hidrólisis contra la
cefalosporina
La CIM dentro del tejido / absceso será mayor
Se reducirá el tiempo en que ATB se encuentra por
sobre la CIM del SAMS
Bacteriemia SAMS: CFN vs PAEEstudio Diseño CFZ (n) PAE (n)
% Bactcompl
Criterio Resultados RR Comentarios
1- Paul / 2011Retrospectivo 72 281 21 Mort D90 32% vs 40%CFN 0,91 (0,47 -
1,77=
2- Lee / 2011Retrospectivo 49 84 26
Falla Sem 12 Sin diferencia
17% PAE
suspensión por
EAPPP 41 41
3- Li / 2014 Retrospectivo 59 34 100 Falla D90 24% vs 47%*3 vs 30% tasa
EAs
4- Bai / 2015
Retrospectivo 105 249
27
Mort D90 20% vs 30%CFN 0,58 (0,31-
1,08)PPP 90 90 Recaída D90 6% vs 2%
5- Rao / 2015
Retrospectivo
102 58 32
Mort hosp 1% vs 5%Oxa x falla 3,76
(0,98-14,4)EA 4% vs 8%
PPP Falla 6% vs 12%
6- Pollet /
2016
Retrospectivo70 30 21 Mort D90 7% vs 17%
CFN 0,4 (0,09-
1,74)PPP
1- Paul M, et al. Are all beta-lactams similarly effective in the treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteraemia? Clin. Microbiol. Infect. 2011;17:1581‐6.2- Lee S, et al. Is Cefazolin Inferior to Nafcillin for Treatment of Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia? Antimicrob. Agents Chemother. 2011;55:5122‐6. 3- Li J, et al. Comparison of Cefazolin versus Oxacillin for Treatment of Complicated Bacteremia Caused by Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob. AgentsChemother. 2014;58:5117‐24. 4- Bai AD, et al. Comparative effectiveness of cefazolin versus cloxacillin as definitive antibiotic therapy for MSSA bacteraemia: results from a large multicentre cohort study. J. Antimicrob. Chemother. 2015;70:1539‐46. 5- Rao SN, et al. Treatment Outcomes with Cefazolin versus Oxacillin for Deep-Seated Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bloodstream Infections. Antimicrob. AgentsChemother. 2015;59:5232‐8. 6- Pollett S, et al.. Cefazolin versus Nafcillin for Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus Bloodstream Infection in a California Tertiary Medical Center. Antimicrob. AgentsChemother. 2016;60:4684‐9.
PPP= pareamiento por puntaje de propensión; CFZ= cefazolina; PAS= penicilinas anti-estafilocócicas; EA: evento adverso
McDanel JS, et al. Clin Infect Dis. 2017 Mar 31; epub ahead of print
• Retrospectivo
• 119 hospitales de Veteranos en EEUU
• 2003-2010
• Base de datos: 11.154 pacientes
• 3.436 pacientes (28%) cumplieron definición de tratamiento definitivo: CFN vs naf/oxa
Concluyen: • “El tratamiento definitivo con cefazolina podría ser superior
a nafcilina en pacientes con bacteriemia por SAMS”.• “Los clínicos podrían considerar a cefazolina para pacientes
con infecciones por SAMS que no involucre SNC”
• “Aunque las infecciones por SAMS por Bla tipo A con EI fueran infrecuentes, parece prudente considerar las PAE para las infecciones mas severas”
• “Estudios comparativos prospectivos y randomizados entre CFZ y PAE para infecciones por SAMS complicadas con alta carga bacteriana son necesarios para dar una respuesta definitiva”
Karchmer, A. Clin Infect Dis. 2017 Mar 31; epub ahead of print
Efecto inóculo a cefazolina / Impacto clínico
Lee S, et al. Microb Drug Resist 2014;20(6):568-74
• 113 episodios de bacteriemia por SAMS tratados con CFZ
• Determinacion de tipo de BlaZ y EI a CFZ
• Retrospectivo
Conclusiones:• 80 % productores de Bla:
• 15% A / 21% B / 40% C / 1% D• Definición de EIC:
• Aumento ≥ 4 veces de la CIM: 57,5%• CIM ≥ 16 µg/ml en alto inóculo: 20%
• Grupo de pacientes con EIC bacteriemia persistente mas común (9% vs 0%)
• Mayor falla en pacientes con EIC:• General 22% vs 13%• Infecciones alta carga bacteriana: 48% vs 25%
Β-lactamasa y cefalosporinas
• El efecto inóculo es dinámico
• Factores para que la presencia de Bla tipo A y efecto inoculo tenga importancia clínica:– Fuente de la infección: alta concentración bacteriana
– Falta de debridamiento
– La dosis
– La concentración en el sitio de infección
– El huésped
– La duración del tratamiento
– El grado de efecto inóculo
β-lactamasas, inoculo y cefalosporinas –Efecto dinámico
Respuesta clinica
Dosis de cefalosporina
Infección de alta carga
bacteriana
Grado de efecto inoculo
Tipo de Bla
El huésped
Concentración en el sitio de
infección
Debridamiento o remoción de foco
Últimos avances
Procesamiento de BlaZ
Figure X. Biosynthesis of S. aureus β-lactamase. BlaZ is synthesized in the cytoplasm via an operon that encodes a sensor/signal transduction protein (BlaR1), a repressor (BlaI) and the actual enzyme (BlaZ). The enzyme is directed towards
the membrane with an N-terminal signal peptide (blue box and letters representing amino acids at the C-terminus of the signal peptide). Membrane bound BlaZ involves formation of a thioeter link between the cysteine residue and diacylglycerol
(DAG) mediated by Lgt (phosphatidylglycerol:prolipoprotein DAG tranferase). Subsequently, cleavage of the signal peptide
by lipoprotein-specific signal peptidase (Lsp) and, possibly, N-acylation by an apolipoprotein N-acyltransferase (Lnt) occur. The BlaZ exoenzyme is processed by a type I signal peptidase (SPase) and the mature protein is released from the
membrane. Processing of the exoenzyme does not appear to require the lipid form. Residues necessary for type I signal peptidase activity are shown in red (alanine) and blue (serine). Adapted from (XXX)
blaZblaR1blaI
CNSNSSHA
COOH
NH2 NH2
CNSNSSHA
COOH
CH2CHO
COR2
CHO
COR1
Lgt
CNSNSSHA
COOH
CH2CHO
COR2
CHO
COR1
LspA
CNSNSSHA
COOH
CH2CHO
COR2
CHO
COR1
Lnt?
R3CO
SPase?
CNSNSSHA
CH2CHO
COR2
CHO
COR1 R3
CO
COOH
NH2
Extracellular
release
Cytoplasm
SPase
Extracellular
release
Llarrull LI, et al. J Biol Chem. 2011;286(44):38148-58.Narita SI, Tokuda H. Biochim Biophys Acta. 2016.
Presunto mecanismo / excreción de BlaZ
East AK, Curnock SP, Dyke KG. Change of a single amino acid in the leader
peptide of a staphylococcal beta-lactamase prevents the appearance of the enzymein the medium. FEMS Microbiol Lett. 1990;57(3):249-54.
Signal peptide
Figure 5. Alignment of the signal peptide of BlaZ. A total of 4,066 BlaZ sequences obtained from NCBI and PDB. Shaded
gray box highlights position 22 (-3 position from cleavage site). Red box indicates the start of the mature protein. A Ser22Prosubstitution is associated with the absence of the enzyme in the extracellular medium.
Datos no publicadosdel laborat Dr Cesar AriasUT-Houston
Presunto mecanismo / Actividad
de BlaZ en sobrenadante
Datos no publicadosDel laboratorio del Dr Cesar AriasUT-Houston
StrainID
Site Hosp. day Diagnosis Failing treatmentSuccessful salvage
treatmentMLST
Bla type
Cefazolin Cephalothin Cephalexin
SI HI SI HI SI HI
N1Blood culture
0 Vertebral osteomyelitis and
psoas abscess
Cephalothin (4 wks) followed by
Cephalexin (2 wks)
PO LEV + PO RIF (12 wks)
ST-8 C 1 1 1 2 8 8
N1aPsoas abscess
6 ST-8 C 0,5 64 0,5 4 2 128
N2Blood culture
0Aortic native
valveendocarditis
CRO + VAN (24 hrs) followed by CEF (7
ds)
DAP + GEN + IV CLI (8 wks)
ST-45 C 0,5 16 0,5 4 4 16
N2aBloodculture
10 ST-45 C 0,5 16 0,5 8 4 16
N3Bloodculture
0 Infectedprosthetic AV fistula. Renal
transplant and relapse with
epidural abscess
CRO + VAN (5 ds) followed by
Cephalothin + DAP (2 wks), and Cefazolin (4
wks)
Cephalothin + DAP (6 wks) followed by
PO TMP/SMZ (24 wks)
ST-8 C 2 16 0,25 4 8 16
N3aProsthetic AV fistula
0 ST-8 C 0,5 16 1 4 8 16
N3bEpidural abscess
158 ST-8 - 0,5 0,5 0,5 0,5 4 4
N4Bloodculture
0
Vertebral osteomyelitis
epidural abscess
CIP + VAN (2 ds) followed by CEF (4 ds) and CEF + DAP
Cephalothin + DAP (6 wks) followed byPO TMP/SMZ + PO
RIF (12wks)
ST-6 - 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5
N4aBloodculture
4 ST-6 C 0,5 8 0,25 4 4 16
N4bEpidural abscess
24 ST-6 C 0,5 4 1 2 4 16
N5Blood culture
0Extensive psoas /
kidney abscessCephalothin (5 ds)
Cephalothin + DAP (6 wks)
ST-97 B 1 4 0,5 16 4 8
N5aPsoas abscess
5 ST-97 B 1 8 0,5 16 4 4
Fallas por BlaZ tipo C/B
Efecto inóculo a CFN: datos locales
Características Grupo con EIC (n=18) Grupo sin EIC (n=42) Valor p
Origen ACS 50% (9/18) 21% (9/42) 0,027
Cura a los 90 días 61% (11/18) 74% (31/42) 0,32
Mortalidad al final del
tratamiento antibiótico
22% (4/18) 12% (5/42) 0,30
Mortalidad a los 90 días 33% (6/18) 24% (10/42) 0,44
Re-internación por
cualquier causa
39% (7/18) 15%(6/40) 0,042
Re-internación por falla 11%(2/18) 4%(1/25) 0,34
CIM de Cefazolina (n=78) (ug/mL)
Media geom (rango) CIM50 CIM90Efecto Inoc
CFN
Inoc
Estandar0,6 (0.25-4) 0,5 1 -
Inoc Alto 3.34 (1-128) 2 32 22 (28%)
PE222. Ferrer MF, Toresani I, Nannini EC. XVII Congreso SADI 2017 (fondos de Beca Cecchini, SADI 2015)
Opciones de tratamiento
Efficacy of Ceftaroline in a Rat Model of Endocarditis Against Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Exhibitingthe Cefazolin High Inoculum Effect. K.V. Singh, T. Tran, E.C. Nannini, V.H. Tam, C.A. Arias, B.E. Murray. Antimicrob AgentsChemother 2017 May 8. Epub ahead of print]
Ceftarolina en modelo animal
Efficacy of Ceftaroline in a Rat Model of Endocarditis Against Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Exhibitingthe Cefazolin High Inoculum Effect. K.V. Singh, T. Tran, E.C. Nannini, V.H. Tam, C.A. Arias, B.E. Murray. Antimicrob AgentsChemother 2017 May 8. [Epub ahead of print]
Sospecha de efecto inóculoOpciones de tratamiento
• Importancia de disminución de carga bacteriana
• Si la falla es a cefazolina, tiene sentido cambiar a cefalotina
• Considerar agregado de otro agente
– Daptomicina
– Sulbactam (?)
• Ceftarolina (?)
Efecto inóculo a cefalosporinas / conclusiones
• Descripción desde de los 80s
• Prevalencia variable
• Trascendencia especial en Argentina
• Modelos animales avalan su importancia
• La frecuencia de su probable impacto clínico está determinado por:– Desbridamiento / dosis de C1G / tratamiento empírico
versus definitivo / huésped / etc.
• En casos severos, considerar al efecto inóculo como posibilidad de falla terapéutica
Muchas gracias
Un especial agradecimiento a la Dra. Ma. Fernanda Ferrer y a la Dra. Inés Toresani por su trabajo en el laboratorio (Beca Cecchini SADI 2015)
Discos de nitrocefina y cepas con EI a CFZ
Infecciones estafilocócicas alto inóculo y cefazolina
• La concentración de cefazolina es de 188 g/ml a los 5 minutos y ~17 g/ml a las 4 hs después de 1 g EV (1)
• PERO su concentración en el tejido infectado es menor
– En hueso: 6.9 µg/ml 1 h después de 1 g EV (2)
– En una vegetación o tejido infectado será también mas baja que la del suero
(1) Gold, J. A., J. J. McKee, and D. S. Ziv. 1973. Experience with cefazolin: an overall summary of
pharmacologic and clinical trials in man. J Infect Dis 128:Suppl:S415-2.
(2) Williams, D. N., R. B. Gustilo, R. Beverly, and A. C. Kind. 1983. Bone and serum concentrations of
five cephalosporin drugs. Relevance to prophylaxis and treatment in orthopedic surgery. Clin Orthop
Relat Res:253-65.
Infecciones estafilocócicas alto inóculo y cefazolina
• La concentración de cefazolina es de 188 g/ml a los 5 minutos y ~17 g/ml a las 4 hs después de 1 g EV (1)
• PERO su concentración en el tejido infectado es menor
– En hueso: 6.9 µg/ml 1 h después de 1 g EV (2)
– En una vegetación o tejido infectado será también mas baja que la del suero
(1) Gold, J. A., J. J. McKee, and D. S. Ziv. 1973. Experience with cefazolin: an overall summary of
pharmacologic and clinical trials in man. J Infect Dis 128:Suppl:S415-2.
(2) Williams, D. N., R. B. Gustilo, R. Beverly, and A. C. Kind. 1983. Bone and serum concentrations of
five cephalosporin drugs. Relevance to prophylaxis and treatment in orthopedic surgery. Clin Orthop
Relat Res:253-65.
Frecuencia en Sudamérica?
• 357 aislados clínicos MSSA de 2 estudios prospectivos (2001-2002 en Colombia y 2006-2008 en Ecuador, Colombia, Perú y Venezuela)
• Cepas representando bacteriemia y osteomielitis
Sandra R., Reyes J., Carvajal P., Panesso D., Murray B., Nannini E., Arias C. Cefazolin High-Inoculum Effect in Methicillin-Susceptible S. aureus from South American Hospitals. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2773-8.
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