regione emilia romagna azienda ospedaliera di bologna policlinico s. orsola-malpighi dipartimento di...
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Regione Emilia RomagnaAzienda Ospedaliera di BolognaPoliclinico S. Orsola-Malpighi
Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e PediatricheModulo di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare
(Responsabile Prof. Andrea Pession)
Corso di Aggiornamento:
Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche
Sarcomi e NeuroblastomaDocente: Dott. Arcangelo PreteE-mail:tmooped@orsola-malpighi.med.unibo.it
Bologna, 28 Ottobre 2004
Sarcomi:Ossei Osteosarcoma Ewing’s Sarcoma Family Tumors
Ewing extraosseoTumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET)
Parti MolliRabdomiosarcomaSarcomi IndifferenziatiSarcomi dei tessuti molli non-rabdo
Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche
Definizione: Tumore maligno che prende origine dal tessuto mesenchimale primitivo da cui origina l’osso, caratterizzato dalla produzione di tessuto osteoide o di tessuto osseo immaturo da parte delle cellule neoplastiche stromali fusiformi.
OSTEOSARCOMA
Epidemiologia: 4-5 casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni.
60% dei tumori maligni dell’osso nelle prime due decadi di vita. 5% di tutti i tumori solidi dell’età pediatrica.
Picco di incidenza: seconda decade di vita.
Frequente come seconda neoplasia in soggetti trattati con radioterapia e/o agenti alchilanti. Predisposizione genetica in soggetti affetti da retinoblastoma.
Rientra nella Sindrome di Li-Fraumeni
OSTEOSARCOMA
0
5
10
15
20
25
30
1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Incidenza dell’Osteosarcoma per fasce di etàp
erce
ntu
a le
Età
8%
2%
2%
10%
3%
41%
21%
1%
2%
2%
9%
Frequenza relativa alle Frequenza relativa alle sedi di insorgenza sedi di insorgenza dell’Osteosarcomadell’Osteosarcoma
OSTEOSARCOMAPresentazione e storia naturale
Segni e Sintomi alla diagnosi:
- Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito e dei tessuti moli circostanti
- Presentazione metastatica nel 15-20% dei casi, frequente inoltre la presenza di foci micrometastatici multipli
- Sede elettiva di metastasi il (90%).
Fattori prognostici negativi: - Estensione della malattia, - Sede primitiva al tronco,- Elevati livelli di AP e LDH, - Sesso maschile, - Età <10 anni, - LOH di RB, - Sovraespressione di HER2
OSTEOSARCOMADiagnosi e Diagnosi differenziale
Diagnosi:Indagine anamnesticaEsame obiettivo con misurazione delle lesioni tumoraliEsami di laboratorio LDH, APEsami radiologici: Tumore primitivo: TAC/RMN e Scintigrafia Metastasi: - Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare
Esplorazione chirurgica: Asportazione completa o biopsia incisionaleIstologia
Diagnosi differenziale:
Linfoma, Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, Neuroblastoma, Sarcoma di Ewing
SCINTIGRAFIA OSSEA
TECNEZIO 99 (MDP)
Importante per il rilevamento delle lesioni ossee
Mitosi frequenti, notevole pleiomorfismo cellulare
Varianti Istologiche:
O. CONVENZIONALE:
- OSTEOBLASTICO
- CONDROBLASTICO 92%
- FIBROBLASTICO
O. TELEANGECTASICO
O. A PICCOLE CELLULE
O. PAROSTALE 8%
O. PERIOSTEO
OSTEOSARCOMAIstopatologia
OSTEOSARCOMA
Terapia:
Chirurgia (conservativa quando possibile)
Chemioterapia (pre e postoperatoria)
Radioterapia (palliativa)
ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA
OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’
PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA
1959-1971
N. Casi 107
Amputazioni 98%
SLM 10%
TTR: 7.1 m (2-38)
1972-1986
N. Casi 78
Amputazioni 88%
SLM 12%
TTR: 7.9 m (3-43)
1972-1982
N. Casi 278
Amputazioni 82%
SLM 44%
TRM 2%
TTR: 15 m (4-72)
PAZIENTI TRATTATI CON CHIRURGIA e CHEMIO POST
OPERATORIA
Negli anni ’80 la CT fu utilizzata pre operatoriamente per colpire eventuali microfoci metastatici e per ridurre la lesione primitiva e l’infiltrazione delle strutture vascolo-nervose e delle parti molli.
Ciò ha permesso di valutare l’efficacia della CT sul tessuto neoplastico asportato: il grado di necrosi tumorale è uno dei principali fattori prognostici nell’osteosarcoma.
La chemioterapia è efficaceLa chemioterapia è efficace
La sopravvivenza non è influenzata dalla La sopravvivenza non è influenzata dalla chemioterapia primariachemioterapia primaria
I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: MTX, CDP, ADM e IFOMTX, CDP, ADM e IFO
L’ HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e L’ HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e ADM non sembra migliorare la prognosiADM non sembra migliorare la prognosi
OSTEOSARCOMA NON METASTATICO DELLE ESTREMITA’
ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA
OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’
PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ADJUVANTE O NEOADJUVANTE
1972-2000
N. Casi 1148
Amputazioni 26%
SLM a 5 aa 57%
RR 42%
TRM 2%
Analisi Univariata e Multivariata: p
Sesso femminile .007
Istotipo fibroblastico .0001
AP elevata .0001
Chirurgia limb salvage .0001
Chemioterapia neoadjuvante .0001
Risposta istologica alla chemio .0001
ISG/OS-1Studio prospettico randomizzato per il trattamento
dell’osteosarcoma non metastatico delle estremitàCoordinatore: Dott. Gaetano Bacci: Attivazione: 01-04-2001
DISEGNO DELLO STUDIO
Braccio A : MTX CDP ADM ± IFO
RANDOM
Braccio B : MTX CDP ADM IFO
Potere dello Studio : 80%Significatività : 0.05Differenza attesa < 15%N. pazienti necessari : 246 Tempo atteso di reclutamento : 5 anni
ISG/OS-1ISG/OS-1
Chemioterapia postoperatoriaChemioterapia postoperatoriaA M M P A M M P A M M P M M---------------------------------------------------------9 12 13 14 17 20 21 22 25 28 29 30 33 34 settimane
M = methotrexate 12 g/m2 P = cisplatino 120 mg/m2 A1 = adriamicina 75 mg/m2 A = adriamicina 90 mg/m2 I = ifosfamide 10 g/m2
A I M M P A I M M P A I M M P M M--------------------------------------------------------------------9 12 15 16 17 20 23 26 27 28 31 34 37 38 39 42 43 sett.
≥≥90%90%
<90%<90%
Braccio ABraccio AChemioterapia preoperatoriaChemioterapia preoperatoria
M P/A1 M P/A1
------------------------- Chirurgia0 1 4 5 settimane
ISG/OS-1
Dose cumulativa/m2
- - SUR 0-50% dopo metastasectomia e chemioterapia di II linea- Recidive: locali 5%, 95% a distanza (polmoni, raro ossa)
- Fattori prognostici (SLM a 5 aa):a.Sede Metastasi: polmoni 44% (a1); ossa 19% (a2)
b.Numero metastasi: 1-2 polmoni (b1); ossa (b2)c.Intervallo Dx-Rec: <1 aa 8% (c1); 2 aa 23% (c2); 3 aa 50% (c3); >3 aa 74% (c4)
Fasce di Rischio:Buono: a1+c3 SLM 72%Intermedio: a1+c2 SLM 41%Severo: a2+b2+c3 SLM 5%
OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA
INTENSIFICAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CON RESCUE DI CSE AUTOLOGE
-EBMT- n° Pts 149- SLM a 5 aa 33% (consolidamento) vs 14% (dopo recidiva)- ELM a 5 aa 26% (singolo ciclo) vs (18%) HSD
-ISG-SSG-12 cicli di HD CBDCA+ETO+ rescue CSE+Chirurgia- n° Pts 32- RC 71%- RR 84% (intervallo medio 8 mesi)- SLM a 3 aa 12%Fattibilità+Efficacia ma di breve durata.
OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA
NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE
Disease free survival
Cu
mu
lati
ve
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 6 12 18 24 30 36 42
Fagioli F. et al., JCO 2002
High-dose chemotherapy in the treatment of relapsed osteosarcoma.
New Therapeutic Approaches for Osteo
NST-ALLOGRAFT
Rationale Very poor prognosis of patients with multi-metastatic disease at diagnosis or relapse
Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells.Aims
To improve DFSTo evaluate the presence and clinical relevance of GvT
P.G.M.DIAGNOSIS: FIBROBLASTIC OSTEOSARCOMA OF RIGHT DISTAL FEMOUR
I RELAPSE: LUNG METASTASES
II RELAPSE: MULTIPLE BONE LOCALIZZATIONS(tibia, pelvis, proximal femour, L4-L5, right elbow, orbit)
TREATMENT: MTX 12 g/m2 (2 CYCLES) CDDP 120 mg/m2 (2 CYCLES)
NON MYELOABLATIVE ALLOGENEIC TRANSPLANTATION
CONDITIONING: FLUDARABINE 120 mg/m2
CYCLOPHOSPHAMIDE 60 mg/Kg
GVHD PROPYLAXIS: CSA + MMF
CELLS INFUSED: 13.8 X 106 / kg CD34+
relapse
day +116pre-BMT
relapse
pre-BMT
day +116Fagioli F. et al, Haematologica 2003
Studio ISG - AIEOP
OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ
CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO
I I I I I I I I I I I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CE CE
PBSC HDEC + PBSC HDEC + PBSC HDEC + PBSC
settimane
Paziente con fratello HLA identico
Paziente senza fratello HLA identico
Trapianto di cellule staminali emopoietiche non mieloablativo
12 cicli, di 5 giorni ciascuno, di IL-2 a basse dosi ogni 2 settimane
CE: Ciclofosfamide 4000 mg/m2; Etoposide 600 mg/m2
HDEC + PBSC: Etoposide 1800 mg/m2; Carboplatino 1500 mg/m2; infusione delle cellule staminali emopoietiche periferiche (PBSC) a 72 ore dal termine della chemioterapia
OSTEOSARCOMA CON RICADUTA
AD ALTISSIMO RISCHIO
L’intervento chirurgico verrà effettuato dopo la terapia di induzione o dopo le alte dosi di chemioterapia. Nei pazienti che riceveranno IL-2 il trattamento chirurgico verrà effettuato prima delle alte dosi.
OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ CON RICADUTA
AD ALTISSIMO RISCHIO
Apertura dello studio: novembre 2002
12 pazienti registrati12 pazienti registrati
6 pazienti O.I.R.M. - Torino6 pazienti I.R.C.C. - Candiolo (TO)
età mediana all’ingresso in studio: 18 anni (8-29)
12 pazienti sono stati sottoposti a 2 CE
7 pazienti sono stati sottoposti a HDCT
5 PD
1 paziente è stato sottoposto a trapianto allogenico non
mieloablativo
5 pazienti sono stati sottoposti a cicli di IL-2
1 PD
Fuori protocollo
Fuori protocollo
PAZIENTESTATO POST
II°CESTATO POST
HDCTIMMUNO TERAPIA
STATO ATTUALE
BD PR PR
IL-2 (interrotta
per PD -9 mesi-)
VIVO-SD (15 mesi)
GF PD (2 mesi) / / DOD (7 mesi)VA PD (2 mesi) / / DOD (8 mesi)PR SD PD (3 mesi) / DOD (18 mesi)BS PD (2 mesi) / / DOD (4 mesi)
CS PR PRIL-2
(12 cicli)VIVO-RC (19 mesi)
CM
PR SD TMO DOD (14 mesi)
MM SD SDIL-2
(interrotta per PD)
DOD (8 mesi)
CMI PD (2 mesi) / / DOD (5 mesi)CG PD (2 mesi) / / VIVO-PR (16 mesi)
CMA PR SDIL-2
(10 cicli)VIVO-SD (10 mesi)
SD RC RCIL-2
(9 cicli)VIVO-RC (7 mesi)
chirurgia
RC o RP
Samarium pos
Paziente con fratello HLA identico
Paziente senza fratello HLA identico
Trapianto di cellule staminali emopoietiche non mieloablativo
12 cicli, di 5 giorni ciascuno, di IL-2 a basse dosi ogni 2 settimane
I I I I I 0 1 2 3 4
CE CE
PBSC
settimane
Samarium neg
153 Sm-EDTMP + PBSC
HDEC+PBSC
PD
Samarium pos
Samarium neg
153 Sm-EDTMP+ PBSC
RP o RC
PD
FUORI PROTOCOLLO
Farmaco Attività Fase di studio Efficacia
Vinorelbina: Alcaloide della Vinca II ++ semisintetico
ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/-
Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+
Irinotecan: “ “ -Sandostatina: Inibitore di IGF-1 -
Dexverapamile: Calcio-Bloccante
L-MTP-PE: Immunostimolante
Imatinib (STI-571)Trastuzumab: Herceptin, MoAb per HER2 (sovraespersso in Osteo)
Ad-OC-E1a: Vettore retrovirale che penetra selettivamente nelle cellule tumorali ed induce lisi cellulare
OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio
Sarcomi:Ossei Osteosarcoma Ewing’s Sarcoma Family Tumors
Sarcoma di Ewing dell’ossoSarcoma di Ewing ExtraosseoTumore di Askin (tumore maligno a piccolea piccole cellule della regione toraco-polmonare)
Tumore neuroectodermico primitivoperiferico (pPNET)
Biologia Clinica e Terapia delle Malattie Oncoematologiche Pediatriche
Tumore a piccole cellule blu rotondeggianti, per il quale recenti evidenze immunocitochimiche, citogenetiche e molecolari indicano una origine istogenetica dalle creste neurali come per il Neuroblastoma
Epidemiologia: E’ il secondo per ordine di frequenza tra i tumori maligni dell’osso del bambino e dell’adolescente con un’incidenza di 2,1 casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni.
Picco di incidenza: Prima (25%) e seconda (65%) decade di vita.
Sarcoma di Ewing dell’osso
Sarcoma di EwingSarcoma di EwingGenetica
EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) nel 90-95% dei casi EWS-ERG t(21;22)(q22;q12) nel 5-10% dei casi EWS-ETV1 t(7;22)(q22;q12) <1% dei casi EWS-EIAF t(17;22)(q12;q12) <1% dei casi EWS-FEV t(2;22)(q33;q12) <1% dei casi
Il prodotto di trascrizione dei geni ibridi è identificabile nel MO o nel SP mediante tecnica di RT-PCR e FISH.
Può pertanto essere utilizzato a scopo diagnostico e per il FUP.
Gli studi biologici e clinici non sono riusciti a definire in maniera conclusiva il valore della presenza di traslocato.
I tentativi di attribuire un significato prognostico e/o predittivo non sono concordanti.
Sarcoma di Ewing dell’osso
Istopatologia
Tipico indifferenziatoAtipico poco differenziato
Differenziato (pPNET)
ImmunoistochimicaNSE, S-100, Vimentina, Citocheratina, -2
microglobulina (HLA Class I Ag), CD99 (p30/32MIC2 glicoproteina di superficie).
5%
10%
20%
20%
2%
2%
24%
Frequenza relativa alle sedi di insorgenza del
Sarcoma di Ewing
Estremità: 57%
Asse centrale: 47%
10%
8%
2%
Sarcoma di EwingPresentazione e storia naturale
Segni e sintomi alla diagnosi:
- Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito dei tessuti moli circostanti e/o delle eventuali sedi di metastasi.
-Presentazione metastatica, singola o multipla nel 25% dei casi:
- Polmoni 38%
- Ossa 31%
- MO 11%
- Linfonodi 7%
- SNC <5%
Sarcoma di Ewing
DIAGNOSIIndagine anamnesticaEsame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali
Esami di laboratorio: non esistono marker specificiImmunoistochimica: CD99, Vimentina, Citocheratina, S-100, NSE, -2 microglobulina
Genetica: -RT-PCR e/o FISH per prodotto di traslocazione su SP, MO e tumore primitivo
Esami radiologici Tumore primitivo: Radiografia standard, TAC, RMN Metastasi: - Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare
Esplorazione chirurgica Asportazione completa o biopsia incisionale
Sarcoma di EwingFATTORI PROGNOSTICI
Localizzati:Sede: Estremità vs sedi assialiVolume del T primitivo >100 mlEtà >10 anniElevati livelli di LDHMancata espressione di EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Risposta alla chemio: Grado di necrosi secondo Picci:
I povero: foci macroscopici di cellule tumorali vive II intermedio: foci microscopici isolati di cellule tumorali vive III buono: 100% di cellule tumorali necrotiche
Tipo di terapia: Chirurgia+Radio+Chemio vs Altro
MetastaticiSede del tumore primitivo: Estremità vs sedi assialiSede delle metastasi
- Polmone vs osso singolo- Osso singolo vs multiplo e/o MO
L’approccio più efficace è la terapia multimodale, L’approccio più efficace è la terapia multimodale, dove la chirurgia è preceduta e seguita da dove la chirurgia è preceduta e seguita da
chemioterapia e radioterapiachemioterapia e radioterapia
I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: VCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETOVCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETO
SE-91 CNR 3y EFS=78%IESS-3 5y EFS=68%
Sarcoma di Ewing non Metastatico
ISG/SSG IIIISG/SSG III
Chemioterapia postoperatoria
VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI
13 16 19 22 25 28 31 34 37 sett.
V =Vincristina, Ad = Doxorubicina, C =CiclofosfamideI = Ifosfamide, Act = Actinomicina D, E = Etoposide, BU = Busulfano, Mel = Melphalan
Picci II-IIICh Radic
Chemioterapia preoperatoriaChemioterapia preoperatoria
VAdC V VIAct V VAdC V EI Chirurgia
Istologia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 11 12 sett.
Picci I o Picci I o non Chnon Ch
VAdC VI EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI Radioterapia13 14 15 16 18 21 24 27 30 33 36 sett. Radioterapia
VAdC CE PBSCC VAdC CE BUMel
Picci II-IIIPicci II-IIICh non RadicCh non Radic
Chemioterapia induttivo/mobilizza
nte
HyperV
AdmC
CE+
G-CSF
CE+
G-CSF
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA
VAdm
C
IfoE
VAdm
C
IfoE
Terapia locale del tumore primario HDCT
+CSEP
Terapia locale delle metastasi
Raccolta CSEP
G-CSF G-CSF
(G-CSF) (G-CSF) (G-CSF)
PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 AROUTLINE
HyperV
AdmC
(Raccolta CSEP)
BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg TCSEP
THIOTEPA 300
mg/mq/dieETOPOSIDE 800 mg/mq ev ic x 3
gg
PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 ARREGIME DI CONDIZIONAMENTO
R1:
1
Local Therapy: RT and / or OP
BM, stem cell harvest(MR, HR)
BM R2:
R3:
BM(at OP)
(+ LRad for lung mets.)
Bu-Mel (no LRad)
exper. HDT
EICESS 98 - Draft Version 16.12.97
1112
1314
2 3 4 5 6
Vcr: 1.5 mg/m²/d x 1d
Ifo9: 3 g/m²/d x 3d
Dox: 20 mg/m²/d x 3d
Eto: 150 mg/m²/d x 3d
All
Ran
dom
isat
ions
m
ust b
e pe
rfor
med
be
fore
trae
tmen
t sta
rts!
MRTCT chest
week 0 3 6 9 12 15 ~19 ~ 42~17
MRT(CT chest)
MRT(CT chest)
Ran
d
7
78
910
78
910
1112
1314
7
Vcr: 1.5 mg/m²/d x 1d
ActoD: 0.5 mg/m²/d x 3d
Cyc: 500 mg/m²/d x 3d
Consolidation R1
Vcr: 1.5 mg/m²/d x 1d
ActoD: 0.5 mg/m²/d x 3d
Ifo6 : 2 g/m²/d x 3d
Consolidation R2
Busulphan 4 mg/kg/d x 4d (AUC-adjusted)
Melphalan 30 mg/m²/d x 4d
Consolidation R3Induction
Chemioterapia induttivo/mobilizza
nte
HyperV
AdmI
CE+
G-CSF
CE+
G-CSF
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA
VAdm
C
IfoE
VAdm
C
IfoE
Terapia locale del tumore primario HDCT
+CSEP
Terapia locale delle metastasi soprattutto polmonari
Raccolta CSEPa
G-CSF G-CSF
(G-CSF) (G-CSF) (G-CSF)
PROTOCOLLO ISG-SSG IV(no pelvi isolate)
OUTLINE
HyperV
AdmI
(Raccolta CSEPa)
BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg TCSEP
MELPHALAN 140 mg/mq
PROTOCOLLO ISG-SSG IVREGIME DI CONDIZIONAMENTO
10 casi su 11
SE ’93 ARISG/SSG
Pz arruolati 18 23
OS a 36 mesi 55.6% (33-78) 46.8% (6-88) eventi 8 5PFS a 36 mesi 44.4% (21-67) 36.9% (2-70) eventi 10 8
OS a 60 mesi 49.9% (34-64) _ eventi 23PFS a 60 mesi 39.1% (24-54) _ eventi 25OS a 96 mesi 39.2% (21-57) _ eventi 23PFS a 96 mesi 39.1% (24-54) _ eventi 25
AIEOP SE’93AR vs ISG-SSG IV OS e PFS (I.C. 95%)
PTS 962 p
Before 1990 vs After 1990 41% vs 27% <.001
Age <10<16 y vs >16 y 44% vs 28% <.005
Primary vs Relapse 47% vs 28% <.001
Local vs Metastatic 56% vs 40% .033
CR1 vs no CR 53% vs 22% <.001
Single vs Ripetitive 41% vs 30% .322
PB vs BM 42% vs 34% .004
BUMel vs BU vs TBI+ 60% vs 50% vs 33% .003
Sarcoma di Ewing Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE
EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)
New Therapeutic Approaches for HR-ES
NST-ALLOGRAFT
Rationale Very poor prognosis of patients with bone metastasis or multi-metastatic disease at diagnosis
High incidence of early relapses (40% at 12 months) after HDCT and stem cell rescue in CR patients too.
Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
NST-ALLOGRAFT
Aims
To improve DFS in HR-ES patients with bone metastasis or multi-metastatic disease at diagnosis, adopting a multimodal first line protocol.
To evaluate the presence and clinical relevance of GvT toward residual disease after the first line treatment.
Terapia locale delle metastasi
G-CSF
PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHROUTLINE
HDCT+
CSEP
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA
VAdm
C
IfoE
VAdm
C
IfoE
Terapia locale del tumore primario
(G-CSF) (G-CSF) (G-CSF)
Chemioterapia induttivo/mobilizz
anteHyper
VAdm
I
CE+
G-CSF
CE+
G-CSF
Raccolta CSEPa
G-CSF
HyperV
AdmI
(Raccolta CSEPa)
L-PAM X 2
PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR
Paziente con fratello HLA identico
Paziente senza fratello HLA identico
Trapianto di cellule staminali emopoietiche non
mieloablativo
Trapianto
autologo di PBSC
PROTOCOLLO AIEOP/ISG VHR
Farmaco Attività Fase di studio Efficacia
Vinorelbina: Alcaloide della Vinca II +/- semisintetico
ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/-
Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+
Irinotecan: “ “ -
Imatinib (STI-571)
Sarcoma di EwingNuove Terapie
New Therapeutic Approaches for HR-ES
IL-2
Rationale:Several in vivo and in vitro studies have shown tumor regression after rHuIL-2:
Increase CTLs activity.
Increase of cytolitic activity non MHC restricted and NK cells (CD3-/CD56+16+).
Increase of LAK activity.
Production of anti-tumor cytokine: INF, TNF.
New Therapeutic Approaches for HR-ESVACCINES
Sarcomas Specific Translocations for Immunotherapy
RationaleTumor specific fusion peptides as target for CTLs activity.Feasibility90% ES Family Tumors (ES & PNET) and 80% Alveolar RMS.Pre-clinical StudiesSpecific CTLs (CD8+) activity against fusion peptides (EWS-FLI-1 and EWS-ERG type, PAX3-FKHR) could be generated showing that such peptides could bind Class I MHC molecules.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
VACCINESSCHEMATIC DESCRIPTION OF TARGETING
APC
MHC Class I
Endogenous protein
Golgi
Protea
si
ER
Transporter
CD8+CTL
Clin Orthop 2000, 373:25-31
New Therapeutic Approaches for HR-ESVACCINES
Animal Model
Ability to decrease or eradicate tumors.
Cytokines (IL-10, TGF, VEGF) mediated immunosoppression by tumor cells.
Debulking CT is mandatory but can induce significant T cell depletion.
Enhancement of T cell reconstitution (IL-2) is useful to maximize immunotherapeutic potentiality.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
VACCINESOngoing Clinical Trials
• Phase II Pilot Study of Tumor Specific Peptide Vaccination
and IL-2 with or without Autologous T Cells Transplantation
in Pediatric Patients With Recurrent Sarcomas. (NCI-97-C-
0050J).
• Phase II Study of Autologous T Cells Transplantation With
Vaccine Driven Expansion of Anti Tumor Effectors Following
Cytoreductive Therapy in Patients With Metastatic Pediatric
Sarcomas. (NCI-97-C-0052K).
New Therapeutic Approaches for HR-ES
GENE THERAPY
• Adenovirus-mediated p53 gene inhibits human
saroma tumorogenicity (animal model)Cancer Gene Therapy 2000; 7(3):422-9.
• Insertion of IL-2 gene decrease tumorogenicity of
fibrosarcoma (animal model)Arch Immunol Ther Exp 1998; 46(4):259-65.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
GENE THERAPY
• Inibition of EWS-FLI1 fusion protein by
antisense oligodeoxynucleotides (in vitro)J Neurooncol 1997; 31(1-2):9-16.
• HSV1-TK suicide gene transfer and GCV (in
vitro)Anticancer Res 1999; 19(1a):77-80.
New Therapeutic Approaches for HR-ES
Combined Therapy
• Irradiated IL-2 or IL-7 transfected transgenic ET
cell lines in nod/SCID mice significantly reduce
tumor growth
• Generation of EWS/FLI 1 presenting dendritic
cells and priming of T cells with EWS/FLI 1
presenting dendritic cells
New Therapeutic Approaches for HR-ESMeta-EICESS 2002 Pilot Study
• VIDE x 4 (PBSCC + CD34+ selection) VIE+RxT (local
control) x 2 + PBSCR HDC-ME HDC-TT
30° sett Sib or UD SCT 42°sett
Immunoterapia con cellule dendritiche e linfociti del
donatore stimolati con IL-2transgenic tumor cells o solo
IL-2
8 pazienti arruolati: 2 decessi per complicazioni dopo ME, 1 decesso dopo TT, 5 recidive (3 polmoni, 2 osso)
Sarcomi delle Parti MolliSarcomi delle Parti Molli
Gruppo Eterogeneo di Neoplasie
Sarcomi delle Parti MolliSarcomi delle Parti Molli
neoplasie di origine mesenchimaleneoplasie di origine mesenchimale
8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 8 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni)anni)
Circa 100 nuovi casi/anno in ItaliaCirca 100 nuovi casi/anno in Italia
RABDOMIOSARCOMA (RMS)RABDOMIOSARCOMA (RMS)50-55% dell’intero gruppo50-55% dell’intero gruppoM/F = 1.4/1M/F = 1.4/170% dei pazienti ha meno di 10 anni, 70% dei pazienti ha meno di 10 anni, con un picco fra 2 e 5 annicon un picco fra 2 e 5 anni
Eziologia sconosciutaEziologia sconosciuta
SPM IstologiaSPM Istologia
a prognosi favorevole:a prognosi favorevole: PNETPNET
-- RMS a cellule fusate RMS a cellule fusate Ewing extra-osseoEwing extra-osseo
- RMS botrioide- RMS botrioide FibrosarcomaFibrosarcoma
a prognosi intermedia:a prognosi intermedia: MPNST o Schwannoma MPNST o Schwannoma malignomaligno
- RMS embrionale - RMS embrionale Sarcoma sinovialeSarcoma sinoviale
a prognosi sfavorevole:a prognosi sfavorevole: EmangiosarcomaEmangiosarcoma
- RMS alveolare- RMS alveolare Sarcoma epitelioideSarcoma epitelioide
- RMS solido - alveolare- RMS solido - alveolare SPM alveolareSPM alveolare
Altri SPM Altri SPM
RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma Non RabdomiosarcomaNon Rabdomiosarcoma
Rabdomiosarcoma
MorfologiaMorfologiatumore a piccole cellule rotonde blu
con differenziazione in senso muscolare (rabdomioblasti, striature trasversali
citoplasmatiche,…)
ImmunoistochimicaImmunoistochimicaidentifica proteine muscolo-specifiche
(desmina, actina, vimentina, mioglobina, …)
RMS E ben differenziatoRMS Embrionale
Sede %
Orbita 10
Testa - collo parameningei 21
Tratto genito - urinario 23
Arti 14
Altre sedi 22
(tronco, torace, addome, pelvi)
Metastasi:
polmone, linfonodi, ossa, midollo osseo, SNC
RabdomiosarcomaRabdomiosarcomaSedeSede
Testa - colloTesta - colloMassa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranicaMassa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)(vomito, cefalea)
- Orbita: - Orbita: ProptosiProptosi, tumefazione palpebrale, , tumefazione palpebrale, paralisi paralisi oculareoculare, diminuzione del visus, diminuzione del visus
- Naso-faringe: ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, - Naso-faringe: ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi craniciparalisi dei nervi cranici
- Seni paranasali: dolore, sinusite, - Seni paranasali: dolore, sinusite, paralisi dei nervi paralisi dei nervi cranicicranici
- Collo: disfagia, posizione anomala- Collo: disfagia, posizione anomala
- Orecchio: massa polipoide, otalgia, otite media, - Orecchio: massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi craniciparalisi dei nervi cranici
- Laringe: raucedine, tosse stizzosa, infezioni- Laringe: raucedine, tosse stizzosa, infezioni
RMS RMS segni e sintomi in rapporto alla sedesegni e sintomi in rapporto alla sede
TroncoTronco Massa generalmente indolenteMassa generalmente indolente
AddomeAddome Massa indolente, Massa indolente, ascite, ostruzione gastrointestinale e ascite, ostruzione gastrointestinale e urinariaurinaria
Tratto genito-Tratto genito- urinariourinario Massa, ematuria, infezione, Massa, ematuria, infezione, ritenzione urinaria, perdite ematiche vaginali, ritenzione urinaria, perdite ematiche vaginali, tumefazione tumefazione testicolaretesticolare generalmente non dolente generalmente non dolente
ArtiArti Massa generalmente indolente spesso Massa generalmente indolente spesso con con linfoadenopatia satellitelinfoadenopatia satellite
(in corsivo sono indicate le manifestazioni maggiormente significative)
RMS RMS segni e sintomi in rapporto alla sedesegni e sintomi in rapporto alla sede
(119 bambini affetti da SPM inclusi nei protocolli RMS79 e RMS88)
- - Sospetta infezioneSospetta infezione1414
- Ritardo nel chiedere la consulenza- Ritardo nel chiedere la consulenza medica da parte della famigliamedica da parte della famiglia 9 9
- Prolungata osservazione della massa- Prolungata osservazione della massa da parte del curanteda parte del curante2121
- Precedente trauma cui è stata imputata la lesione- Precedente trauma cui è stata imputata la lesione 77
- Diagnosi istologica errata- Diagnosi istologica errata1010
TotaleTotale 6161
SPM SPM Cause di ritardo di diagnosiCause di ritardo di diagnosi
RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma
DIAGNOSIDIAGNOSI
Indagine anamnesticaEsame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali
Esami di laboratorio: non esistono marker specificiGenetica: -t(2;13)(q35;q14)
-PAX3/FKHR (up-regulator of c-MET expression: Tkr
-Over expression di IGF-2 e di IGFBP-5-Alterazione di p53
Esami radiologici Tumore primitivo: TAC/RMN ed ecografia Metastasi: - Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare- Rachicentesi (se segni di infiltrazione
SNC)
Esplorazione chirurgica Asportazione completa o biopsia incisionale
Rabdomiosarcoma
FATTORI PROGNOSTICI
Età Età (> o < 10 anni)
SedeSede(profonda vs superficiale)
IstologiaIstologia(Alveolare o Indiff. vs Embrionale)
Estensione del tumoreEstensione del tumore- Dimensioni del tumore - Invasività del tumore (T)
- Interessamento dei linfonodi regionali (N)- Presenza di metastasi (M)
Sarcomi delle parti molliSarcomi delle parti molli Fasce di RischioFasce di Rischio
Chirurgia non mutilanteChirurgia non mutilante
Asportazione radicale alla diagnosi Asportazione radicale alla diagnosi in casi selezionatiin casi selezionati
Chemioterapia “preoperatoria”Chemioterapia “preoperatoria”
Radioterapia in accordo ai fattori di rischioRadioterapia in accordo ai fattori di rischio
Terapie di salvataggio e Terapie di salvataggio e intensificazione terapeuticaintensificazione terapeutica
Sarcomi delle parti molliSarcomi delle parti molli Principi di trattamentoPrincipi di trattamento
Basso Rischio (G1): Basso Rischio (G1): Tumore localizzato, completamente asportato, con Tumore localizzato, completamente asportato, con linfonodi indennilinfonodi indenni
Rischio Standard (G2): Rischio Standard (G2): Tumore macroscopicamente asportato ma con Tumore macroscopicamente asportato ma con residui microscopiciresidui microscopici
Alto Rischio (G3): Alto Rischio (G3): Tumore incompletamente asportato, con residui Tumore incompletamente asportato, con residui macroscopicimacroscopici
G(4): Tumore metastatico alla diagnosiG(4): Tumore metastatico alla diagnosi
Rabdomiosarcoma non Rabdomiosarcoma non metastaticometastatico
Clinical TrialsClinical Trials
PAN- EUROPEAN COPERATIONformer CWS
studies
“German”
CWS - 96
#
“same”protocols Italian
ICG/RMS-96
Former RMS
studies
Similar protocol structure
SIOP MMT - 95 ##
Former MMT studies
# Inc. Austria, Sweden, Poland, Hungary, parts of Switzerland
## Inc. UK, France, Spain, Portugal, Netherlands, part of other countries
RMS 96Schema n. 1. PIANO TERAPEUTICO GENERALE PER RMS E SPM CHEMIOSENSIBILI
C
H
I
R
U
R
G
I
A
BASSO RISCHIO
RISCHIO
STANDARD
ALTO RISCHIO
NO RT
VA VA VA VA
RT
IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2 IVA2
CEpV
IVA2
settimane
1 4 7 9 10 13 16 19 22 25
IVAd
randomIVA2
IVA2 IVA2 IVA2IVAd IVAd IVA2
CEpV CEpVIVE IVE IVEIVA3IVA3
Protocollo RMS96 Protocollo RMS96
1 gennaio 1996 - 31 gennaio 20041 gennaio 1996 - 31 gennaio 2004
Pazienti EligibiliPazienti Eligibili
428428
RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma
246246SPM no RMSSPM no RMS
182182
Protocollo RMS96 Protocollo RMS96
RabdomiosarcomaRabdomiosarcoma246 pazienti246 pazienti
RMS BotrioideRMS Botrioide 1919 7.7%7.7%RMS LeiomiomatosoRMS Leiomiomatoso 11RMS EmbrionaleRMS Embrionale 157157 63.8%63.8%RMS AlveolareRMS Alveolare 6363 25.6%25.6%RMS nasRMS nas 44RMS PleomorfoRMS Pleomorfo 22
Protocollo RMS96 Protocollo RMS96 Basso RischioBasso Rischio
27 pazienti27 pazienti
2424 GU no VP (22 paratest.; 2 utero);GU no VP (22 paratest.; 2 utero);22 TC no PM;TC no PM;11 Altre sedi (Perianale);Altre sedi (Perianale);
2 / 27 eventi2 / 27 eventi1 lnf regionali (paratesticolo);1 lnf regionali (paratesticolo);1 RL (paratesticolo);1 RL (paratesticolo);
tutti vivi in RC (mediana follow-up 29 mesi)tutti vivi in RC (mediana follow-up 29 mesi)
Protocollo RMS96 Protocollo RMS96 RMS randomizzatiRMS randomizzati
139 pazienti139 pazienti
VAIAVAIA 7171
IRS IIRS I 44IRS IIIRS II 88IRS IIIIRS III 5959
CEVAIECEVAIE 6868
IRS IIRS I 55IRS IIIRS II 88IRS IIIIRS III 5555
RMS96 - Rabdomiosarcoma RMS96 - Rabdomiosarcoma Overall SurvivalOverall Survival
N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa244 26 86.90 (81.56-92.24) 82.75 (76.28-89.22)
RMS96 - Rabdomiosarcoma RMS96 - Rabdomiosarcoma Progression Free SurvivalProgression Free Survival
N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aa243 57 66.52 (59.15-73.88) 65.58 (58.10-73.06)
RMS96 - Rabdomiosarcoma RMS96 - Rabdomiosarcoma PFS per Gruppo di RischioPFS per Gruppo di Rischio
N.pz N. eventi a 3 aa a 5 aaBasso 27 2 89.4 (6.4-100) 89.4 (76.4-100)Standard 53 3 90.3 (79.7-100) 90.3 (79.7-100)Alto 163 52 56.8 (47.6-66.0) 55.5 (46.1-64.8)
Basso Rischio
Alto Rischio
p=0.0003Rischio Standard
RabdomiosarcomaRabdomiosarcomaOverall SurvivalOverall Survival
Novembre 2003
RMS96
RMS88
RMS79
N.pazienti N. eventi % sopravv. a 5 anniRMS79 133 58 62 (54 -71)RMS88 215 60 76 (70 - 81)RMS96 233 24 81 (73 - 88)Totale 581 142
p=0.0017
High-Risk Group
Objective: To improve outcome in this group of patients using a randomized investigation on
1) the value of early intensification with Doxorubicin
2) the role of low-dose “maintenance” chemotherapy
Endpoints for both randomizations are:a) primary: 3-year EFSb) secondary: response to initial treatment (9th wk)
and 5-yr OS
The doxorubicin question - I
IFO + DoxoIFO + Doxo - IRS phase II window (metastatic RMS): - IRS phase II window (metastatic RMS): 63%63%
CR+PRCR+PR
DoxoDoxo - SFOP window study (high-risk RMS): - SFOP window study (high-risk RMS): 65% CR+PR65% CR+PR
Doxo important in the treatment of osseous Ewing’s and PNETDoxo important in the treatment of osseous Ewing’s and PNET
Ewing trials meta-analysisEwing trials meta-analysis ((Smith et al. J Natl Cancer Inst 1991):Smith et al. J Natl Cancer Inst 1991):
Doxo in every course better than alternating Doxo with ACTDoxo in every course better than alternating Doxo with ACT
Doxo is one of the most effective drugs against STS in adultsDoxo is one of the most effective drugs against STS in adults
Very effective drug against soft tissue sarcoma !Very effective drug against soft tissue sarcoma !
Weeks 1 2 3 4 5 6 7 9
IFO3 g/m2
VCR1.5 mg/m2
ACT1.5 mg/m2
Evaluation of response
IVADo combination
DOXO30 mg/m2
SURGERY
A
SURGERY
B
SURGERY
C
Radiotherapy
Radiotherapy
IVVVADo
IVVVADo
IVADo
IVVVA
IVVVA
IVA
CRor PR
wks 1 4 7 10 13 16 19 22 25
IVADo
IVA
IVA
IVA
IVA
IVA
random
IVA
2nd line treatment + RTSD
IVA
IVA
IVA
IVA
IVA
High-Risk Group treatmentHigh-Risk Group treatment
Maintenace chemotherapy in RMS
Two aspects:Two aspects:
a) duration of chemotherapya) duration of chemotherapy
b) chemotherapy dosesb) chemotherapy doses
Intensive CT has improved the survival of patients with localized RMS
Minimal residual disease after CR remains a major obstacle to any increase in cure rate.
Group IV - CWS studyGroup IV - CWS study
SUR Group IV CWS 04/95-12/00Vollst. Zensiert n=62
YEARS
SU
R
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Log Rank Test: p<.2Cox F-Test: p<.005
Oral Therapy CWS; n=31; 5 yr SUR 55% (±11%)HD CWS; n=31; 4 yr SUR 22% (±9%)
CycloCyclo
step 1 step 2 step 3 step 4Vinorelbine 15 20 25 30 mg/mq in 5-10 min.Cyclophosphamide 25 25 25 25 mg/mq/day p.o.
VinorelbineVinorelbine
days 1 8 15 21 28/1 8 15 21 28/1
days 1 8 15 21 28/1 8 15 21 28/1
Vnl/Cyclo Feasibility StudyVnl/Cyclo Feasibility Study
days 1 8 15 21 28/1 8 15 21 28/1
PTS 533 p
Age 3-10 y vs >10 y 41% vs 18%<.001
Primary vs Relapse 32% vs 25%.092
Local vs Metastatic 44% vs 26%.092
CR1 vs no CR 40% vs 17%<.001
Single vs Ripetitive 29% vs 29%.787
BM vs PB 32% vs 29%.293
Melphalan+vs TBIvsothers 33% vs 29% vs 22%.533
RABDOMIOSARCOMA METASTATICO ALLA DIAGNOSI Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE
EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)
RMS99-4
wks 1 4 7 10 13 16 19 2225
RADIOTHERAPYOR
SURGERYIVVVADo
IVVVADo
IVADo
EDXVP-16
TTL-
PAM
EDXTT
L-PAM
Maintenance Chemotherapy
Farmaco Attività Fase di studio Efficacia
PAX-FKHR: specific peptide pulsed Pilota dendritic cell vaccination
Farnesyltransferasi inhibitor: Xenograft
Irinotecan: Antiangiogenesi II ++/-
Topotecan: “ II ++/-
OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio
NEUROBLASTOMA
NeuroblastomaNeuroblastoma
Neoplasia che trae origine dalle cellule della Neoplasia che trae origine dalle cellule della cresta neurale primitivacresta neurale primitiva
E’ il tumore solido extracraniale più comune E’ il tumore solido extracraniale più comune dell’infanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di dell’infanzia 13,1 nuovi casi/anno/milione di bambini (< 15 anni) in Italiabambini (< 15 anni) in Italia
Circa 90 nuovi casi/anno in ItaliaCirca 90 nuovi casi/anno in Italia
Eziologia sconosciutaEziologia sconosciuta
NeuroblastomaNeuroblastomaGenetica
Familiare nel 1-2% dei casi si trasmette in maniera autosomica dominante con penetranza incompleta
Citogeneticamente caratterizzato da delezione di 1p, 11q e unbalanced gain di 17q
La delezione di 1p è presente sotto forma di LOH nel 35%dei tumori primitivi spesso associato ad amplificazione di N-myc
Amplificazione della parte distale del braccio corto di cr2 in corrispondenza del quale è situato N-myc presente in circa il 25% dei NB soprattutto nelle forme avanzate ma anche in un 5-10% di bassi stadi
Prognostic factor Favorable UnfavorableClinical factorsStage 1,2,4S 3,4Age <365 days >365 daysTumor markersFerritin Low HighLDH Low HighNSE Low HighHistology Favorable UnfavorableBiologic FactorsMYCN oncogene Normal Copy AmplifiedDNA index >1.0 (hyperdiploid) 1.0 (diploid)Chromosome 1p Normal DeletionChromosome 17q Normal GainTrkA expression High LowTrkC expression High LowTrkB expression High/FLCD44 expression High LowMRP expression Low HighVascularity Low High
Prognostic factors in neuroblastoma
Neuroblastoma
Morfologiatumore a piccole cellule rotonde blu
IstopatologiaNeuroblastoma, Ganglioneuroblastoma,
Ganglioneuroma(According to INPC che integra Shimada classificatiov)
Immunoistochimica
identifica proteine neurofilamentose (Sinaptofisina, NSE)
I segni e i sintomi del Neuroblastoma riflettono la sede della tumore primitivo e delle metastasi-Addome 65%- Torace 35%
-Sintomi legati al rilascio di epinefrina
- Horner Syndrome (Torace)
- Opsomyoclono (Paraneoplastica-Movimenti oculari e scatti)
- Vipoma (Paraneoplastica-diarrea, ipokaliemia e disidratazione)
Neuroblastomasegni e sintomi in rapporto alla sede
Neuroblastoma
DIAGNOSI
Indagine anamnesticiEsami di laboratorio: HVA/VMA urinari, Ferritina, NSE, LDH, Immunoistochimica GD2Biologioa Molecolare: Amplificazione N-myc, 1p LOH, TRKA, TH
MDR1, nm23, CD44Istologia Biopsia massa o osseaCitologia Aspirato midollare
Esami radiologici Tumore primitivo: TAC/RMN ed ecografia Metastasi: - Rx e TAC del torace
- Scintigrafia ossea - Scintigrafia con I-123-MIBG
Esplorazione chirurgica Asportazione completa o biopsia incisionale
International Neuroblastoma Staging SystemStage Definition1 Localized tumor with complete gross excision, with or
without microscopic residual disease; representative ipsilateral lymph nodes negative for tumor micrscopically (nodes attached to and removed with the primary tumor may be positive).
2A Localized tumor with incomplete gross excision; representative ipsilateral nonadherent lymph nodes negative for tumor microscopically.
2B Localized tumor with or without complete gross excision, with ipsilateral nonadherent lymph nodes positive for tumor. Enlarged contralateral nodes must be negative microscopically.
International Neuroblastoma Staging System
3 Unresectable unilateral tumor infiltrating across the midline,* with or without regional lymph node involvement; or localized unilateral tumor with contralateral regional lymph node involvement; or midline tumor with bilateral extension by infiltration (unresectable) or by lymph node involvement.
4 Any primary tumor with dissemination to distant lymph nodes, bone, bone marrow, liver, skin, and/or other organs (except as defined by stage 4S)
4S Localized primary tumor (as defined for stage 1, 2A, or 2B) with dissemination limited to skin, liver, and/or bone marrow+. Limited to infants <1 year of age.
PROTOCOLLI AIEOP RISULTATI TERAPEUTICI
PROTOCOLLO N. DI CASI OVERALL
SURVIVAL
P
NB 79-82 343 0.393 <0.01
NB 85-89 498 0.589
NB 92-95 564 0.636
Protocolli stadio 1-2
NB 79-82 77 0.857 0.29
NB 85-89 136 0.924
NB 92-95 228 0.916
Protocolli stadio 3
NB 79-82 76 0.408 <0.01
NB 85-89 96 0.667
NB 92-95 101 0.710
Protocolli stadio 4
NB 79-82 162 0.099 <0.01
NB 85-89 215 0.297
NB 92-95 185 0.327
Protocolli stadio 4s
NB 79-82 28 0.786 0.62
NB 85-89 51 0.804
NB 92-95 48 0.824
PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA
I a GENERAZIONE NB 79-80-82
induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard
eventuale chirurgia differita
consolidamento chemioterapia a dosi standard fino a 1 anno alla dx: radioterapia locale
II a GENERAZIONE NB 85-89
induzione ~ 2 mesi chemioterapia a dosi standard stop
induzione ~ 2 mesi chemioterapia alte dosi
eventuale chirurgia differita
consolidamento : st. 3 in caso di residui chemioterapia ad alte dosi + radioterapia locale ( o I 131 MIBG)
st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa e irradiazione corporea totale (ICT) con trapianto di midollo autologo
PROTOCOLLI COOPERATIVI AIEOP NEUROBLASTOMA
III a GENERAZIONE NB 92-95
St. 1-2 nessuna terapia
St. 3 Low-risk induzione chemioterapia a dosi standard
eventuale chirurgia differita Stop
St. 3 high-Risk- 4 induzione chemioterapia alte dosi
eventuale chirurgia differita
consolidamento : st. 3 se residui macroscopici hemioterapia + MIBG ( o RT)
st. 4 chemioterapia alte dosi + terapia mieloblativa no ICT ma Busulfano + trapianto CSE
Il CSS neuroblastoma nasce nel 1979 come gruppo coordinato da Bruno De Bernardi.
Dal 1979 al 2003 nel registro italiano sono stati reclutati più di 2100.
Dal gennaio 1995 è iniziata la collaborazione europea con il protocollo localizzato LNESG 9401(totale casi 905 di cui 26% italiani)
1999 STUDIO INFANT ( totale 624 casi arruolati, di cui 162 italiani)
2000 Protocollo UNRESECTABLE (totale 75 casi arruolati, di cui 16 italiani)
2002 protocollo ESIOP AR-01 (totale 237 casi arruolati , di cui 62 italiani)
ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI
Sospetto NB
Studio radiologico della massa Scintigrafia MIBGAspirato Midollare
AVMAOV
Sospetto NB “ rafforzato”Probabile:
NON METASTATICO
OPERABILE NON OPERABILE
CHIRURGIA +
ESTESA VALUTAZIONE BM
BIOPSIA +
ESTESA VALUTAZIONE BM
METASTATICO
Condizioni cliniche “ discrete”
BM infiltrazione modesta
Condizioni cliniche “ precarie”BM infiltrazione massiva
BIOPSIA +
ESTESA VALUTAZIONE BM
ESTESA VALUTAZIONE BM E STUDIO MYCN E DEL 1P
DIAGNOSI DI NB • Clinica• Chirurgico patologica• Biologica ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI
Età< a 12 mesi Protocollo:
INFANT 99.01
MYCNNON AMPLIFICATO
MYCNAMPLIFICATO
STADIO 1STADIO 2 O 3 R
( tumore asportato)
Stadio 2 U O 3 U( tumore inoperabile )
Stadio 4 ssenza metastasi SNC , PP, SCH
STADIO 4 CON METASTASI
SNC , PP, SCH
STADIO 2 E 3 STADIO 4
STADIO 4 SSTADIO 1
INTERIM LNESG
PROTOCOLLO INFANT NB 99.1CHIUSO
PROTOCOLLOINFANT
99.2
PROTOCOLLOINFANT
99.3
PROTOCOLLO INFANTNB 99.4
INTERIM LNESG
NO CHEMIO CHEMIO
STANDARDCHEMIO
STANDARDCHEMIO-ALTE
DOSINO CHEMIO
CHEMIO-ALTEDOSI
ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI
Età> a 12 mesi Protocolli:
LNESG ad interimUnresectableESIOP HR-01
MYCNNON AMPLIFICATO
MYCNAMPLIFICATO
STADIO 1 e 2OPERABILE
Stadio 2 Fattori di rischio
presenti
Stadio 2 e 3 INOPERABILE
STADIO 4 STADIO 2 o3
Tumore asportato O inoperabile
STADIO 1
INTERIM LNESG INTERIM LNESGPROTOCOLLO
UNRESECTABLEPROTOCOLLOESIOP HR-01
PROTOCOLLOESIOP HR-01
INTERIM LNESG
NO CHEMIO CHEMIO
STANDARDCHEMIO
STANDARDCHEMIO-ALTE
DOSINO CHEMIO
CHEMIO-ALTEDOSI
STADIO 4
PROTOCOLLOESIOP HR-01
CHEMIO-ALTEDOSI
ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI
Infants with localized unresectable
NB and
no Myc-N amplification:
INES-NB 99.1
Genoa, June 2004
Treatment design
No threatening
Symptom
CV x 2
PR NR
(CV x 2)
Surgery
Threatening
Symptom
CBP-VP16 x 2
(CAdo x 2)
Survival
0
20
40
60
80
100
Eve
nt-
Fre
e S
urv
ival
.
0 ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4Years
0
,2
,4
,6
,8
1
EFS
0 20 40 60 80 100 120 140 Time (months)
EFS NBL 94 (N=39): 90 +/- 5%.
EFS NBL 90 (N=35): 94 +/- 5%.EFS INES-NB 99.1 (n=97): 93 +/- 3%.
Conclusions
Achievement of the end points:
OS > 90% at 3 years (2-year OS = 100%).
Stopping rule: 1 event/50 pts > 12 m. (> 8/50).
Deescalation of therapy:
CV only: 23/70 “SR” patients (33%).
No anthracyclins: 61/97 (63%).
Many deviations: 23-45% according to the country.
Under-estimation of SAEs.
Long-term toxicity to be studied.
Event-free Survival by Treatment Protocol
Years from Diagnosis
Eve
nt-
fre
e S
urv
ival
Pro
bab
ility
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
ICGNB-85ICGNB-89ICGNB-92
Overall Survival by Treatment Protocol
Years from Diagnosis
Sur
viva
l Pro
bab
ility
0 2 4 6 8 10 12 14
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
ICGNB-85ICGNB-89ICGNB-92
Tre protocolli AIEOP ad alte dosi: SOPRAVVIVENZANB85 NB89 NB92
Periodo
85-89 89-92 92-97
casi 106 65 159
5-y OS 24.5 23.1 27.7
EFS 18.9 16.9 17.3
NEUROBLASTOMA DISSEMINATO età >1 anno
JCO 2003 ISTITUTO G.GASLINIISTITUTO G.GASLINI
Fig. 2: Kaplan–Maier survival estimates of 828 neuroblastoma patients stage 4 over 1 year of age by trial. NB79: 78 patients, NB82: 79 patients, NB85 151 patients, NB90: 335 patients, NB97: 185 patients. A: EFS B: overall survival.
PTS 2428 p
Age < 1yvs1-2yvs>2 y 78vs59%vs34% <.001
Primary vs Relapse 38% vs 28%<.001
CR1 vs no CR 42% vs 36%.082
Single vs Ripetitive 38% vs 34%.190
BM vs PB 32% vs 29%.293
BU-Melphalan vs others 50% vs 35% <.001
**Solo l’80% dei pts vivi a 4 anni dal TMO sono vivi a 5 anni dal TMO!!!
Neuroblastoma Metastatico alla diagnosi Chemioterapia ad alte dosi con rescue di CSE
EBMT SURVEY Analysis (5 y OS)
IL-2 molecolaIL-2 molecola
IL-2 recettoreIL-2 recettore
IL-2 meccanismo di azioneIL-2 meccanismo di azione
M
LTc
LTc
CELLULA NEOPLASTICACELLULA NEOPLASTICA
LTc
NK
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
IL-2
NK
M
M
IgG
IgG
IgM
IgM
IgG
TNFIFN
TNF
IFNIFN
IFN
TNF
LTcIF
NTNF
LTcIF
NTNFIF
NTNF
LAKIFN
TNF
IFN
TNFIF
NTNF
NKIF
NTNF
LAK
LAKIF
NTNF
IL-2 ev+sc IL-2 sc No IL-2Patients 25 31 26
Disease status pre-TMOI CR 8 10 15I VGPR 10 7 2I PR 7 14 9
3 yrs OS 60.0 (38-76) 61.3 (42-76) 36.0 (18-54)7 yrs OS 32.0 (14-50) 47.1 (29-65) 28.0 (14-40)
3 yrs DFS 40.0 (21-58) 51.6 (33-67) 33.6 (15-53)7 yrs DFS 28.0 (12-46) 41.7 (24-58) 23.6 (15-43)
Immunoterapia con basse dosi di IL-2 Immunoterapia con basse dosi di IL-2 Protocollo 1 vs Protocollo 2 Protocollo 1 vs Protocollo 2
ResultsResults
Terapia Differenziante
• Acido 13-cis-retinoico
1982: Retinoic Acid induced growth inhibition and morphologic differentiation of human neuroblastoma cells in vitro.
Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68:589-96
1982-1999: Vengono pubblicati oltre 300 lavori scientfici che riportano i risultati di studi sperimentali e trials clinici di fase I sull’attività dell’acido 13-cis-retinoico sul neuroblastoma.
• Acido 13-cis-retinoico
1982: Retinoic Acid induced growth inhibition and morphologic differentiation of human neuroblastoma cells in vitro.
Sidel N. J Natl Cancer Inst. 1982; 68:589-96
1982-1999: Vengono pubblicati oltre 300 lavori scientfici che riportano i risultati di studi sperimentali e trials clinici di fase I sull’attività dell’acido 13-cis-retinoico sul neuroblastoma.
Terapia Differenziante
• Acido 13-cis-retinoico
1999: Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy,radiotherapy,
autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. Children Cancer Group.
Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N Engl J Med. 1999; 341:1165-73
2002: NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs anti-
GD2 MoAb
• Acido 13-cis-retinoico
1999: Treatment of high risk neuroblastoma with intensive chemotherapy,radiotherapy,
autologous bone marrow transplantation and 13-cis-retinoic acid. Children Cancer Group.
Matthay KK, Villablanca JG, Seeger Rcet al. N Engl J Med. 1999; 341:1165-73
2002: NB-AR-01/ESIOP a phase III randomized study to compare post HDCT 13-cis-retinoic acid vs anti-
GD2 MoAb
R1 R2
BuMel
CEM
InduzioneInduzione: schema COJEC: schema COJECMegaterapiaMegaterapia
ChirurgiaChirurgia
raccolta
PBSC
CEM:CBDCA1700mg/m²*VP161350mg/m² *L-PAM210mg/m² *
* dosi ridotte se GFR<100
BuMel:BUSULPHAN600 mg/m²/d L-PAM140mg/m²/d
giorno 0 10 20 30 40 50 60 70 90 95 110Schema A B C B A B C B
Terapia della malattiaTerapia della malattia minima residuaminima residua
Acido 13-cis-retinoico160mg/m²/d per os x 14 ggogni 4 settimane
giorni dall’inizio di 13-cis-RA
CBDCA
VP16
VCR
CDDP
CY
Anticorpo anti-GD220mg/m²/d e.v. x 5 ggogni 4 settimane
Sinossi del protocollo NB-AR-01/ ESIOP
R1= 1a randomizzazione
R2= 2a randomizzazione
=
=
Schema ACBDCA 750mg/mq/d x 1VCR 1,5mg/mq/d x 1 VP16 175mg/mq/d x 2
Schema CCY 1,05g/mq/d x 2 VCR 1,5mg/mq/d x 1 VP16 175mg/mq/d x 2
Schema BVCR 1,5mg/mq x 2 CDDP 80mg/mq/d x 1
= G-CSF 10 /kg/d
0 28 56 84 112 140
Rad
iote
rap
ia
(21
Gy
, 150
cGy/
die
)
sul
tu
mor
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rim
itiv
o
(21
Gy,
150
cGy/
die
)
RTRT
Recruitment
0
50
100
150
200
250
02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
date of registrations
pat
ien
ts
ItalySpain
France, Denmark
UK
Israel
Sweden AustriaPoland
Norway
Belgium
Czech Rep.
215 pts.206 pts. expected
not yet started: Grecce, Switzerland
Portugal
Hungary
2002 2003
registered patientsexpected recruitment taking into acount the official study start in individual countries
Protocollo di fase II con terapia combinata chemio e 131I-MIBG nel trattamento di pazienti
con neuroblastoma resistente o in recidiva
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