protection cérébrale
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Protection cérébrale
Protection cérébrale: concepts
protectionI
Lésion primaire protectionII
Pré synaptique Post synaptique
Glutamine
GLU
GLU
GLU
GLU
NMDA
AMPA
Protéine Gmétabotropique
Ca++
Astrocyte
Agression cérébrale et reperfusion
Ca++ intracellulaire
Radicaux instables Oxygène
Radicaux libres
Aggravation des lésions
Ischémie globaleZones critiques:
Hippocampe, noyaux gris centraux, cortex profond
Ischémie focaleZone de pénombre
Conséquences: - modèles expérimentaux différents- thérapeutiques différentes
Mort cellulaire aiguë: nécrose ischémique
Mort cellulaire programmée ou retardée: apoptose
Ischémie
-24 – 48 h-Modifications histologiques différentes-Synthèse de nouvelles protéines
Cibles de la protection cérébrale
Réduire l’activité métabolique cérébrale (anesthésiques, hypothermie)
Réduire les flux ioniques transmembranairesBlocage des canaux sodiques (lidocaïne, riluzole)Blocage des canaux calciques (nimodipine)
Action sur les acides aminés excitateursRéduire leur libérationBloquer leurs effets (antagoniste du récepteur NMDA)
Capture des radicaux libresMéthylprednisolonetirilazad
Protection cérébrale: barbituriques
Actifs dans l’ischémie focale Mécanisme: baisse de la CMRO2 avec maintien du couplage
de débit Nécessité d’une activité électrique EEG Effet plafond lorsque l’EEG est nul Abaissent la PIC Autres effets:
Réduisent l’entrée du calcium dans la cellule Inhibent la formation de radicaux libres
Etudes expérimentales
Protection cérébrale: barbituriques
Administration systématique: ne modifie pas la survie du traumatisé crânien (Ward 1985)
R.P.C. 1999: réservés à l’échec du traitement conventionnel
Pas d’effet protecteur après arrêt cardiaque
Nussmeier 1986: effet « protecteur » au cours de la CEC
Etudes cliniques
Protection cérébrale: kétamine
Classiquement contre-indiquée au cours du traumatisme crânien (risque d’HIC)
Expérimentalement: effet anti-NMDAClinique: données récentes
Pas de variation DTC, SjO2
8 patients, traumatisme crânien grave, sous propofol.Kétamine IV: 1,5 - 3 - 5 mg/kg à 6h d’intervalle
-6-4-202
PIC
Albanèse 1997
Protection cérébrale: nimodipine (1)
Nimodipine: prévention du vasopasme dans l’hémorragie méningée
Pas d’effet vasodilatateurPas d’effet après arrêt cardiaque1994: étude multicentrique
européenne négative
Protection cérébrale: nimodipine (2)
•138 patients avec traumatisme crânien grave et HSA traumatique•Traitement débuté dans les 12 heuresNimodipine (ou placebo) 3 semaines
25%
46%
0%
20%
40%
60%
Nimodipine Placebo
Evolution défavorable
Harders 1996
P=0,02
Protection cérébrale: tirilazad (1)
Famille des lazaroïdes (fonction 21 amino stéroïdes)
Inhibiteur de la peroxydation lipidique: protège les lipides membranaires des effets des radicaux libres
Protection cérébrale: tirilazad (2)
1120 patients avec TC (dont 957 graves)Tirilazad 10 mg/kg IV pendant 5 jours
0
100
200
300
Bonne Mauvaise
tirilazad placebo
Evolution à 6 mois
Marshall 1998
NS
0%
20%
40%
Tirilazad Placebo
Si hémorragie méningée
DécèsP = 0,02
Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO) EPO présente dans le cerveau ainsi
que son récepteur Action:
Facteur de croissanceAnti-apoptotiqueAnti inflammatoire≠ érythropoïèse
Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO)
40 patients avec AVC sylvien (8premières h)
Dose: 33000 U/j pdt 3 jRandomisé contre PCBRésultats:
Amélioration fonctionnelle à J30Tendance à réduction de la taille de
l’infarctus
Ehrenreich H, Mol Med, 2002
Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO)
20 patients avec ACR récupéré EPO 40 000 UI puis toutes les
12h/48hRésultats:
55% survie à J30, avec peu ou pas de séquelles
Pas de complication Etude multicentrique en coursCariou A, SRLF 2005
Hypothermie : mode d'action
CMR varie avec t° : 5-6% par °CEEG plat à 20°C t° en dessous de 20°C
CMR° barbituriqueshypothèse classique : t° agit par
dépression métabolique
Hypothermie : mode d'actionRésultats expérimentaux
Hypothermie 30-35 ° protectrice chez le rat (Ridenour 1992) et le chien (Weinrauch 1992)
Efficace avant l'agression et précocement après
Efficace pour ischémie globale et focale, et après traumatisme cranien (Clifton 1991)
Hyperthermie délétère : t° cérébrale à 39° diminue la survie
Hypothermie : mécanismes d'action
Dépression métabolique : insuffisant libération d'acides aminés excitateurs formation de radicaux libresModifications des réactions
enzymatiques (NO synthase, phospholipase, ...)
Hypothermie : clinique
Clifton 1993 : 46 traumatisés cranienshypothermie 32-33 ° / controlemaintien 48hGOS à 3 mois meilleur après hypothermie
Shiozaki 1993:33 traumatisés craniens / PIC incontrolablehypothermie 34 ° / controlehypothermie : PIC, DSC, survie (50 vs 15%)
Glasgow Outcome Scale
1 : décès2 : état végétatif3 : handicap sévère (dépendant)
4 : handicap léger (autonome)5 : bonne évolution (reprise du
travail)
Marion 1997 : site de mesure de t°
40 premiers patientsmesure de température intra
cérébrale (thermistance sur DE) comparée à température rectale
résultats : 4000 couples de mesures 95% des cas : différence < 0,5°C
Marion 1997 : traitement de base
pression de perfusion maintenue à 70 mmHg
soustraction de LCRmannitol systématique ( 25-50 g /6-
8h)si échec (PIC > 20 mmHg) :
barbituriquessi échec : vasopresseurs
Marion 1997 : patients
hypother mie (n=22) controle (n=26)
Age 31±12 35±15
Sexe (M/F) 36/4 33/9
Glasgow 3-4 18 16
5-7 22 26
Chirurgie 13(32) 20(48)
Marion 1997 : résultats I
hypothermie (n=39) controle (n=42)
1 9(23) 10(24)
2 3(8) 8(19)
3 3(8) 8(19)
4 9(23) 5(12)
5 15(38) 11(26)
GOS à 12 mois: tous patients
62% bonsrésultats
38%
Marion 1997 : résultats II
hypother mie (n=22) controle (n=26)
1 2(9) 6(23)
2 1(5) 4(15)
3 3(14) 6(23)
4 5(23) 2(8)
5 11(50) 8(31)
GOS à 12 mois: patients glasgow 5-7
•Après ajustement sur TDM : NS
73% bonsrésultats(p=0.04) 39%
Marion 1997 : conclusions
Une hypothermie à 33°C, appliquée tôt, pendant 24h, améliore l'évolution des TC dont le score de Glasgow initial est entre 5 et7, à 3 et 6mois. Les résultats suggèrent une amélioration à 12 mois.
Hypothermie : effets délétères
effets cardiaquesbaisse contractilité myocardiquetroubles du rythme
effets sur la coagulationallongement TQ, TCAthrombopathie
risque infectieux
Clifton 2001 : traitement de base
Sédation = morphine/norcuronpression de perfusion maintenue à 70
mmHg soustraction de LCR, hyperventilation
modérée (PaCO2 > 30 mmHg)
mannitol systématique ( 25-50 g /6-8h) jusqu ’à 315 mOsm/kg
si échec (PIC > 20 mmHg) : barbituriques si échec : vasopresseurs
Clifton 2001 : inclusion
Patients avec TCG et GCS entre 3 et8(sauf pupilles aréctives)Exclusions:
traumatismes ouvertsautres lésions à risque vitalPAS < 90 mmHghémorragie
Clifton 2001 : protocole hypothermie
Objectif : 33°C dans un délai < 8h après le TC
Mesure t°: thermistance sur sonde urinaire
Technique: glaçage externe, lavage gastrique à l ’eau glacée, circuit du ventilateur à t° ambiante
durée : 48h réchauffement < 0.5°C/2h
Clifton 2001 : patients
hypother mie (n=199) controle (n=193)
Age 31±12 32±13
Glasgow 3-4 50 38
5-7 142 145
Chirurgie 68(34) 69(36)
Délai TC-33°C 8.4±3.0
Clifton 2001 : résultats I
hypothermie (n=190) controle (n=178)
1 53(28) 48(27)
2
3 55 54
GOS à 6 mois: tous patients (n=368)
57% mauvaisrésultats
57%
Clifton 2001 : résultats II
hypothermie (n=190) controle (n=178)
1 30(21) 32(23)
2
3 39 43
GOS à 6 mois: patients GCS 5-8 (n=281)
49% mauvaisrésultats
53%
Clifton 2001 : résultats III
GCS 5-7, groupe normothermie:dans l ’étude 1997: 66% de mauvais
résultats (réchauffement actif)2001: 52% de mauvais résultats
(réchauffement passif)
Csq: ne pas réchauffer activement les patients hypothermiques
Hypothermie et neuro anesthésie
1001 patients avec HSA anévrysmale, clipping chirurgical
Per –op:Normothermie: 36°5CHypothermie: 33°C (refroidissement de
surface: air froid pulsé)Anesthésie: thiopental ou étomidate, rémi ou
suf, N2O ou air, iso ou des Réchauffement après mise en place du dernier
clip
Todd M, NEJM 2005
Hypothermie (n=499)
Normothermie (n=501)
p
Séjour réa 6 ± 5Séjour hôp
16±9 16±11
décès J90 6 % 6%GOS 5 J 90
66 % 63 % P= 0,32
Barthel>95
89 % 86 % P=0,23
Todd M, NEJM 2005
Essai randomiséMulticentriqueInclusion: ACR voie publique en FV,
récupérés
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
84 Patients éligibles
7 patients exclus:Pas de consentement
77 patients randomisés
43hypothermie
34normothermie
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Refroidissement: 330C par blocs glacés placés autour de la tête, du cou, tronc, membres pendant 12h puis réchauffement actif
Normothermie: 370CTempérature monitorés via Swan ou sonde thermique vésicale
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Age & délai ACR- ROSC modifie l’évolution Après ajustement sur ces facteurs, OR augmente à
5.25 (95% CI 1.47-18.76, p=0.011) pour GOS 4-5
Outcome
Normo Hypo OR unadj (95% CI)
P NNT
GOS 4-5 9/34 (26%)
21/43 (49%)
2.65 (1.02-6.88)
0.046 4
Décès 23/34 (68%)
22/43 (51%)
NS 0.145 NS
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Limitations:Les cliniciens ne sont pas
“aveugles “ sur le traitement alloué
Randomisation discutable (jour pair/ jour impair)
Pas de suivi à long terme
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne
*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.
Essai randomisé,9 centres dans 5 pays d’EuropeInclusion: ACR voie publique avec
FV, age 18-75 , 5-15 mins entre ACR et début réanimation, < 60 mins entre ACR et ROSC
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
3551 patients pré inclus
305 inclus
30 patients exclus Pour raisons logistiques
275 patients
137hypothermie
138normothermie
Refroidissement: 320C-340C par air froid pulsé X 24 hrs
La température cible doit être atteinte en 4 h; sinon, glaçage externe
Temperature monitorée via sonde thermique vésicale
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Durée médiane entre ROSC & début du refroidissement : 105 min
Durée médiane entre ROSC & temperature cible : 8 hr
19 pts n’ont jamais atteint la température cible
Nécessité de glace externe : 70% des pts
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Bladder Temperature in the Normothermia and Hypothermia Groups.
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
Outcome
Normo Hypo RR unadj (95% CI)
P NNT(95% CI)
GOS 4-5 54/137 (39%)
75/136 (55%)
1.40 (1.08-1.81)
0.009 6(4-25)
Décès 76/138 (55%)
56/137 (41%)
0.74 (0.58-0.95)
0.02 7(4-33)
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Nombre total de complications similaires dans les 2 groupes (p=0.09)
(y compris infectieuses)
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Limitations:Les cliniciens ne sont pas “aveugles”
sur l’allocation de traitement
Inclusion seulement d’ACR avec témoins, ce qui représente un petit sous ensemble des ACR voie publique
Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne
*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.
Hypothermie et arrêt cardiaque: les recommandations 2003 Qui?
Patient comateux avec ROSC ACR extra-hospitalierFV
Comment ?32-34°CPendant 24 hRéchauffement spontané
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