presentacion aminogluc7 luis medina
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UNIVERSIDAD DE SALAMANCAFACULTAD DE FARMACIA
FARMACIA Y TECNOLOGIA FARMACEUTICA
Programa de doctorado FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLINICA
Periodo de Docencia 2005-2006Periodo de Investigación 2006-2007
PRESENTADO POR:
PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA, MBA
PERIODO DE DOCENCIA 2005-2006
FARMACOCINETICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA
– FARMACOCINÉTICA AVANZADA
– FARMACOCINETICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FARMACOS
– TECNICAS ANALITICAS DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA
– PATENTES DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS
– METODOLOGIA EN FARMACOCINÉTICA EXPERIMENTAL Y CLÍNICA
– ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA APLICADO A ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS GENERICAS
PhD. Luis E. Medina MedinaPhD. Luis E. Medina Medina
““Evaluación del Nomograma de Evaluación del Nomograma de
Hartford para Aminoglucósidos: Hartford para Aminoglucósidos:
Gentamicina y Amikacina”Gentamicina y Amikacina”
Dosificación Convencional
Dosis estándar: 3-7 mg/kg/día (G)
15-20 mg/kg/día (A)
Intervalo: 8 ó 12 h
Individualización de la posología– Cmax: 5 - 10 mg/L (G) 20 - 30 mg/L (A)
– Cmin: 0,5 – 2 mg/L (G) 1 - 8 mg/L (A)
Gen
tam
icin
a (m
g/L)
Tiempo (h)
Dosificación con Ampliación del Intervalo
Dosis/día estándar
Intervalos de 24 h o mayores
– Cmáx 15-20 mg/L (G) 45 – 60 mg/L (A)
– Cmin ≤ 0,5 mg/L (G) < 1mg/L (A)
Gen
tam
icin
a (m
g/L)
Tiempo (h)
Objetivos de dosificación con Ampliación del Intervalo
Cmax/CMI: 8 - 12
Maximizar la eficacia
Disminuir el riesgo de resistencia
Cmin < 0,5 mg/L
Disminuir acumulación en corteza
renal y oído interno, sin que las
bacterias recuperen su capacidad de
multiplicación (PAE)
Reducir coste de administración
Ampliación del Intervalo en adultos. Eficacia y Toxicidad
Barza, M. MBJ 1996
Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina
Nicolau DP. Antimicrob Ag Chemother 1995
Aclaramiento
Creatinina
(mL/min)Dosis e intervalo
≥60 5 mg/kg cada 24 h
60-40 5 mg/kg cada 36 h
40-20 5 mg/kg cada 48 h
<205 mg/kg, intervalo según nivel
(<1mg/L)
Nicolau DP. Antimicrob.Ag Chemother 1995
Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina
Nomograma de HartfordGentamicina-Tobramicina (5mg/kg)
Nomograma de HartfordAmicacina
Objetivo
Evaluar el Nomograma de Hartford
para Gentamicina y Amicacina en
pacientes con distintos grados de
función renal a las dosis de 5 mg/kg
(Gentamicina) y 15 mg/Kg (Amicacina)
Fases del estudio
1.- Recogida de datos retrospectivos de pacientes
sometidos a monitorización rutinaria de
Gentamicina y Amicacina
2.- Realizar un estudio comparativo entre el
nomograma de Hartford y las Concentraciones
predichas individualmente
3.- Plantear alternativas al nomograma de Hartford
utilizando modelos farmacocinéticos de poblacion
previamente establecidos
4.- Comparar las concentraciones alcanzadas con los
modelos de población y las predichas con Hartford
Pacientes Características
Gentamicina(n=30)
Amicacina(n=27)
Media Intervalo Media Intervalo
Sexo(F/M)
13/17 - 15/12 -
Edad(años)
64,4 18 - 90 61,4 24 - 85
Peso dosificación
(kg)59,0 45 - 80 59,8 46,8 - 74,1
Clcr(mL/min/kg)
1,0 0,4 - 2,6 1,2 0,4 - 2,3
Evaluación NomogramaGentamicina 24 horas
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Con
cent
raci
on (
ug/m
L) G
enta
mic
ina
Evaluación NomogramaGentamicina 36 horas
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
6,0 8,0 10,0 12,0 14,0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) G
enta
mic
ina
Evaluación NomogramaGentamicina 48 horas
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
6,0 8,0 10,0 12,0 14,0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) G
enta
mic
ina
Evaluación NomogramaAmicacina
Intervalo 36 h
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) A
mik
acin
a
0.0
4.0
8.0
12.0
16.0
20.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Con
cent
raci
on (u
g/m
L)
Am
ikac
ina
Intervalo 24 h
Intervalo 48 h
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
6.0 8.0 10.0 12.0 14.0
Tiempo Postinfusion(h)
Co
nce
ntr
acio
n (
ug
/mL
) A
mik
acin
a
PhD. Luis E. Medina M.PhD. Luis E. Medina M.
Modelo de PoblaciónGentamicina
Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998Romano S. Eur J Clin Pharm Ther 1998
Cl (mL/min) = 0,70 * Clcr(mL/min)*
* (1+0,60 D convenc)*(1+0,42 Cáncer)
Vd (L) = 0,37*Peso Corporal (kg)
PhD. Luis E. Medina M.PhD. Luis E. Medina M.
Modelo de PoblaciónAmicacina
Romano S. Clin Drug Invest 1998Romano S. Clin Drug Invest 1998
Cl (ml/min) = 0,93 * Clcr(mL/min)*
*(1 + 0,22 Trauma)
Vd (L) = 0,39*Peso Corporal (kg)*
*(1 + 0,24 Sepsis)
Concentraciones simuladasModelo Población Gentamicina
Intervalo 24 h
0
2
4
6
8
10
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 36 h
024
68
101214
161820
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 48 h
0
5
10
15
20
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 24 h
02468
101214161820
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 36 h
024
68
101214
161820
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Intervalo 48 h
0
5
10
15
20
25
30
6 8 10 12 14
Tiempo Postinfusion (h)
Co
nc
en
tra
cio
n P
las
ma
tic
a
(ug
/mL
)
Concentraciones simuladasModelo Población Amicacina
Análisis de Correlación Gentamicina
Intervalo 36 hy = 0.78x + 0.82
R2 = 0.994
0
2
4
6
8
10
0 5 10 Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
Intervalo 48 hy = 0.68x + 1.13
R2 = 0.990
0
5
10
15
0 5 10 15
Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
Intervalo 24 hy = 0.58x - 0.64
R2 = 0.995
0
2
4
6
8
10
0 2 4 6 8 10Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
Análisis de Correlación Amicacina
Intervalo 24 hy = 0.39x - 1.93
R2 = 0.984
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 Método Hartford
Mod
elo
Pob
laci
onal
Intervalo 36 hy = 0.71x - 0.65
R2 = 0.998
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0Método Hartford
Mo
del
o P
ob
laci
on
al
Intervalo 48 hy = 0.72x - 1.56
R2 = 0.998
0.0
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
40.0
0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 35.0 40.0Método Hartford
Mo
delo
Po
bla
cio
nal
Error medio de predicciónGenta Amicacina
Hartford Modelo Hartford Modelo
Media (SD) Media (SD) Media (SD) Media (SD)
Intervalo 24 h
C8 3,05 (1,50) 1,65 (1,18) 8,83 (4,92) 4,23 (3,26)
C12 1,91 (0,85) 1,00 (0,88) 5,11 (2,82) 2,37 (2,24)
Intervalo 36 h
C8 3,44 (2,38) 3,00 (2,41) 13,97 (3,45) 6,93 (3,45)
C12 3,08 (1,78) 2,87 (1,94) 10,58 (1,92) 6,01 (1,92)
Intervalo 48 h
C8 4,37 (1,44) 1,94 (1,03) 14,43 (6,47) 5,53 (4,83)
C12 3,75 (1,13 2,77 (1,09) 13,76 (6,35) 6,98 (4,29)
Error medio de predicción
0
2
4
6
8
10
C8 C12 C8 C12 C8 C12
Modelo Poblacional
Método Hartford
24h 36h 48h
Gentamicina
0
5
10
15
20
25
30
C8 C12 C8 C12 C8 C12
Modelo Poblacional
Método Hartford
24h 36h 48h
Amicacina
Conclusiones
• El nomograma de Hartford produce sobreestimación de los niveles séricos de aminoglucósidos en pacientes dosificados con extensión del intervalo
• La utilización de modelos de población específicos mejora la capacidad de predicción de los niveles a los tiempos de muestreo habituales
• Se proponen alternativas al nomograma de Hartford que requieren de una posterior validación clínica
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