pénfigo vulgar etiologia fisiologia etiopatogenia

S

Sesiones Básico Clínicas2016

Grupo 44: María González Rodríguez 4 curso Medicina.Julia Díaz Miravalls 3 curso Medicina.María Belén de Nicolás Ruanes 3 curso Medicina.Juan Aday Curbelo Pérez 4 curso Medicina.Laura Salado Vega 6 curso Medicina.

S

Presentación del caso clínico

María González Rodríguez

S

MOTIVO DE CONSULTA

Varón de 54 años que acude a consulta por

presentar lesiones ampollosas en piel

y mucosas.

A.PERSONALES: NAMC No hábitos tóxicos Meningitis con 7 años Amigdalectomizado a los 28 años Orquitis en 2013 Estomatitis aftosa en 2001, refractaria a tto. Leve elevación del ácido úrico

A.FAMILIARES: Sin interés

ANTECEDENTES

LESIONES AMPOLLOSAS en mucosa oral y en surco balano-prepucial y cuero cabelludo.

Además, refiere ASTENIA y FIEBRE una semana previa a la aparición de dichas lesiones.

No otra sintomatología acompañante.

HISTORIA ACTUAL

EXPLORACIÓN FÍSICA

BEGRefiere SIALORREA y HALITOSIS.

DERMATOLÓGICA:•En ambas mucosas yugales unas lesiones erosivas en empedrado y en semimucosa labial dolorosas de fondo grisáceo.

•Ampollas en cuello con signo de Nicolsky positivo.

•En cuero cabelludo pequeña costra erosiva.

•En surco balano-prepucial una ampolla erosiva de unos 2cm.

Analítica general:- Hemograma- Bioquímica

Serología → VHS

Microbiología → HONGOS

Estudio inmunológico

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

NORMALFERRITINA: 182VIT. B12 y AC.FÓLICO: NORMALESVSG: 21 mmNEGATIVO

NEGATIVO

NORMALES

NEGATIVOS Ac. AntinuclearesAnti- DNAFactor reumatoideCrioglobulinasCuantificación de Ig SéricasFactores C3 y C4 del complemento

ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO

ACANTOLÍSIS INFILTRADO DE NEUTRÓFILOS

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

DEPÓSITOS INTRADÉRMICOS DE IgG

INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTAAc anti-sustancia intercelular Ac anti-desmogleína 1 y 3Ac antimembrana basal

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

POSITIVO

NEGATIVO

S

Diagnóstico diferencial

María González Rodríguez

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Lesiones orales:- Estomatitis secundaria a VHS- Aftas- Liquen plano Pénfigo paraneoplásico Eritema multiforme Enfermedades autoinmunes:

lupus eritematoso sistémico

Lesiones cutáneas:- Pénfigo vulgar- Pénfigo foliáceo- Pénfigo vegetante- IgA pénfigo - Pénfigo paraneoplásico- Penfigoide ampolloso- Eritema multiforme

1. CLÍNICA

2. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL3.

INMUNOFLUORESCENCIA

S

PÉNFIGO VULGAR

CLÍNICA

1. Ampollas dolorosas y úlceras en mucosa oral

2. Ampollas en la piel

Drenan, supuran, forman costra y se pelan.

Al romperse dejan erosiones dolorosas.

3. Afectación ungueal.

4. Signo de Nikolski positivo.

5. Afecta generalmente a varones 40-50 años.

S

Introducción del Pénfigo Vulgar.

Julia Díaz Miravalls

Epitelio plano

estratificado

queratinizado

no quetratiniza

do

estrato córneo

Estrato granuloso

Estrato espinoso

Estrato basal

Estrato superficial

Estrato intermedio

Estrato basal

Desmosoma

Histochem Cell Biol (2008)

Teoría de la compensación de las desmogleínas

Valencia Ocampo et al 2011

S

Epidemiología del Pénfigo Vulgar.Julia Díaz Miravalls

Prevalencia: 0,5 a 3,2 casos por 100.000 habitantes. Incidencia anual: 0,1 a 0,5 casos por cada 100.000

habitantes. Inicio: 40-60 años. Ambos sexos. Afectación conjunta piel y mucosas.

Mucosa oral Lesiones en la piel: parte alta del tronco, cara y cuero cabelludo

Lesiones en mucosa oral --- lesiones cutáneas L. Sagi et al. / Autoimmunity Reviews 8 (2008)

Epidemiología

S

HLA-DRW4

S

Etiopatogenia del Pénfigo Vulgar.

Julia Díaz Miravalls

PÉNFIGOVULGAR

FACTORES GENÉTICOS

FACTORES AMBIENTALES

AGENTES FÍSICOS

MEDICAMENTOS

SUSTANCIAS QUÍMICAS

DIETA OTROS

Predisposición genética

HLA DR4, DR14, DQ 1,

DQ3

PÉNFIGO VULGAR

Hertl et al., 2006

Agentes infecciosos y pénfigo vulgar

agentes infecciosos

interferones e interleucinas HLA clase II

infección viral

crónica IL-4 e IL-

10cambios en la respuesta inmune de Th1 y Th2

anticuerpos

infección viral

linfocitos B autorreactiv

os

anticuerpos autoinmunes

infección viral

Cambios estructurales en

proteínas de membrana de queratinocitos

Antígenos inmunogénic

os

Virus herpes simplex (HSV)Virus de la varicela zoster (VZV)Virus de Epstein virus Barr (EBV) Citomegalovirus (CMV)Virus herpes humano 8 (HHV 8) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Dieta y pénfigo vulgar

PÉNFIGO

tiol fenoles

taninos ficocianina

s (Spirulina platensis

alga)isotiocianatos

Género Allium:•ajo•cebolla•puerro •cebolleta

• pimienta negra• mango• anacardos

• mango• yuca • guaraná• nuez de betel• frambuesa• arándano• mora• durazno• aguacate • jengibre• ginseng• té• vino tinto

Familia de las Crucíferas: • mostaza• rábano • brócoli• nabo• repollo • coliflor

Drogas inductoras de pénfigo vulgar

BRENNER ET AL. Clinics in Dermatology

Otros Factores hormonales (embarazo) Radiacion UV, radiaciones ionizantes Quemaduras Estrés emocional intenso

PIELSISTEMA

INMUNOLÓGICO

SISTEMA NERVIOSO

S

Fisiopatología del Pénfigo Vulgar.

María Belén de Nicolás Ruanes

FISIOPATOLOGÍA DEL PÉNFIGO VULGAR

Ampollas en piel y mucosas

Autoanticuerpos frente a uniones

celulares

Otros mecanismos inmunitarios

AUTOANTICUERPOS

DESMOGLEÍNA Desmocolina

PlacoglobinaPlacofilina Desmoplaquina

OTROS AUTOANTÍGENOS

• Desmosoma: desmocolina, desmoplaquina, placoglobina, placofilina

• AChR: o α9-AChRo Penfaxina

• PERP (activado por p53)• Proteínas

mitocondriales

MOLÉCULAS QUE MEDIAN UNIONES INTERCEULULARES

MOLÉCULAS QUE REGULAN LA

FORMA Y ADHESIÓN DE LA

CÉLULA

EXPANSIÓN DE EPÍTOPOS

EXPANSIÓN DE EPÍTOPOS

Vanderlugt et al., 2002

Linfocitos B

Linfocitos T

Shlomchik et al., 2001

¿Linfocitos B o linfocitos T?

Linf B autorreactiv

o

Linf B autorreactiv

o

Linf T autorreactiv

o

Linf T autorreactiv

o

Treg

Timo

T autorreac

tivo

Th autorreac

tivo

TOLERANCIA CENTRAL

TOLERANCIA PERIFÉRICA

Dsg3APOPTOSIS

IL-2TGF-β IL-10

FoxP3

Mecanismos de tolerancia

SANOS PORTA-DORES

SANOS PORTA-DORES

PV

Hertl et al., 2006

Respuesta T-B

Th autorreact

ivo

B autorreact

ivoAPC (DC) TCRMHC

Dsg3

HLA DRβ1*0402HLA DQβ1*0503

CD40L

(CD154)

CD40

APC

Dsg-1/Dsg-3

Dsg-1/Dsg-3Grando, 2012

¿Cómo se produce la acantolisis?

Al principio → anti-Dsg3

Complemento

ProteasasuPA y uPAR

MetaloproteasasMMP-9

ADAM-17

Interferencia de los autoanticuerpos con el control de la supervivencia →

Apoptolisis

↑Ca2

+↑Bax

↑FasL, FasR

↓Bcl-2

↑Caspasa-8

↑Caspasa-1↑Caspasa-3

↑p53

FasR

EGFR

FasL

Ig anti-FasR

PV IgG↑p38 MAPK

Apoptolisis = apoptosis+acantolisis

S

Tratamiento del Pénfigo Vulgar.

Juan Aday Curbelo Pérez

Evolución del paciente

PREDNIDONA + OMEPRAZOL. 6 meses AZATIOPRINA. Terapia combinada PREDNISONA + AZT + Igs iv. PLASMAFÉRESIS. CICLOFOSFAMIDA. RITUXIMAB.

Objetivos del tratamiento OBJETIVOS

SUPRIMIR PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS.

CURAR LESIONES EXISTENTES.

SUPRIMIR BROTES PRECOZMENTE.

PREVENIR NUEVAS LESIONES.

GLUCOCORTICOIDES ORALESDOSIS RECOMENDADA

TIEMPO EFECTOS ADVERSOS

DOSIS INICIAL: Prednisona• 1-2mg/kg/día (75

mg/día)• Si no respuesta

en 2-3 sem: aumentar 50-100%.

• Si >100 mg/día: GC en pulsos.

La dosis inicial se mantiene por 4-6 semanas.

Posteriormente se puede reducir 10 mg cada 15 días lentamente hasta llegar a la dosis mínima que controle la enfermedad.

• Catarata subcapsular posterior, glaucoma.

• Hipoplasia suprarrenal, síndrome de Cushing.

• DM, obesidad, coma hiperosmolar, gastritis, ÚLCERA PÉPTCA.

• Infecciones.• Catabolismo

muscular, retraso cicatrización y en crecimiento.

• OSTEOPOROSIS.

TERAPIA ADYUVANTE INMUNOSUPRESORA

1. En pacientes que no logran obtener una remisión o que experimentan graves efectos secundarios al tratamiento con glucocorticoides.

2. De forma concomitante para disminuir la dosis total de glucocorticoides necesarios y por tanto, los efectos adversos.

La eficacia de la prednisona aumenta cuando se combina con un citotóxico.

AZATIOPRINA CARACTERÍSTICAS EFECTOS

ADVERSOS

• Antimetabolito análogo de purinas.

• Remisiones completas: 28%-45%.

• Efecto no inmediato: 6-8 semanas.

• Dosis: 1-3 mg/kg/día.• Individualizar en función de

[TPMT]: tiopurina metil-transferasa.

• Efecto ahorrados de esteroides.

1. PANCITOPENIA.2. Hepatitis colestática.3. Toxicidad gonadal.4. Anorexia, N+V.5. Posible riesgo de neoplasia a

largo plazo. 

INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS

Mayor efectividad si se asocia con glucocorticoides. Dosis: 2 g/kg/mes en 5 días consecutivos (6 ciclos). Mecanismo de acción desconocido:

Bloqueo del receptor Fc de las células B. Reducen los títulos de Ac patógenos. EA:

Dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, mialgia, hipotensión, taquicardia, alteraciones gastrointestinales.

IRA, anemia hemolítica, artralgia. Desventajas: alto coste.

PLASMAFÉRESISCARACTERÍSTICAS EFECTOS ADVERSOS

• Eliminar Ac patógenos del plasma.

• USO: casos graves y en los que no hay respuesta a GC.

• Asociado a IS.• DESVENTAJAS: requiere acceso

venoso central, profesionales especializados y elevado coste.

• ELIMINA: Ac pero también de otras Igs, factores de coagulación, albúmina.

1. Septicemia.2. Desequilibrio

hidroelectrolítico.3. Escalofríos, reacciones

alérgicas, fiebre e hipotensión.

4. Edema pulmonar.5. Diátesis hemorrágica.

CICLOFOSFAMIDACARACTERÍSTICAS EFECTOS

ADVERSOS

• Agente alquilante de ADN.• Tasa de remisión: 63%.• Efecto no inmediato: 4 semanas.• Dosis: v.o (1-3 mg/kg/día) y en

pulsos.• Pulsos: < efectos secundarios y < potencial oncogénico.

1. Neutropenias y linfopenias.2. Alopecia.3. Alteraciones gastrointestinales.4. Infertilidad secundaria.5. Cistitis hemorrágica.6. Cáncer de vejiga.

RITUXIMAB

Definición: mAb anti-CD20 quimérico murino-humano.

Mecanismo de acción: CD20: Ag exclusivo de células pre-B y B maduras. Fab (murino) unión a CD20. Fc (humano) lisis de linfocitos B y pre-B.

Citotoxicidad celular dependiente por complemento.

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Apoptosis.

RITUXIMAB Dosis:

infusión en dosis de 375 mg/m2/semanal durante 4 semanas.

EA (raros): Relacionadas con la infusión (fiebre, escalofríos,

dolor de cabeza, debilidad, N+V, prurito, rash). Infecciones (reactivación de VHB,

leucoencefalopatía multifocal progresiva). Hipersensibilidad (anafilaxia), citopenias,

anemias hemolíticas, perforación intestinal. HACAs (anticuerpos antiquiméricos humanos).

RITUXIMAB

S

Otros tratamientos

GC:- En pulsos iv

(metilprednisona)

- Tópicos (clobetasol)

MICOFENOLATO DE MOFETILO• (-) síntesis

purinas de novo

METOTREXATE

• Análogo de ácido fólico.

CLORAMBUCILO

• (-) ADN.

DAPSONA• (-) quimiotaxis

neutrófilos.

TETRACICLINAS• +/-

nicotinamida

SALES DE ORO• Desuso.

ANTAGONISTAS TNF-alfa.• Etanercept.• Infliximab.

SULFASALAZINA/PENTOXIFILINA.• Disminuyen

TNF.

(-) CALCINEURINA• Pimecrolimus.• Tacrolimus.

ANTICOLINÉRGICOS.• Bromuro de

piridostigmina.

FOSFORESIS EXTRACORPÓREA (ECP)

Terapia fotodinámica Medicamento/Fotosensibilizador 8-metoxipsoraleno. Luz: UVA

En la fotoforesis extracorpórea (ECP) se usa una máquina para recoger las células sanguíneas del paciente, tratarlas fuera del cuerpo con una sustancia fotosensibilizadora, exponerlas a la luz y luego regresarlas al paciente.

FUTURAS TERAPIAS

OTRAS

INMUNOTERAPIA CON PÉPTIDOS: Péptidos de desmogleína 3 (PI-0824). Fase I: no demostró reducción de los Ac antidesmogleína

3 después de 2 infusiones iv de PI-0824. INHIBIDORES DE p38 MAPK:

KC706. Modelo murino: impidió la formación de ampollas. Ensayo clínico en marcha para demostrar la eficacia y

seguridad de KC706.

DIETA Y HÁBITOS Dieta sana y equilibrada. Evitar: ajos, cebolla, puerros

Ajos, cebolla, puerros: ienen grupo tiol Favorece acantolisis.

Bebidas alcohólicas y comidas picantes y calientes Favorece acantolisis en mucosa oral y esofágica.

Recomendaciones: Leche: alto contenido en proteínas, fácil de tragar,

contiene sulfhidril oxidasa que neutraliza la acantolisis que producen los grupos tioles de la dieta.

Tabaco: la nicotina es una agente colinérgico que atenúa la acantolisis directa e indirectamente a través de la inmunosupresión mediada por linfocitos T.

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Muchas Gracias.