la terapia medica dell’ipb - · pdf filedjavan et al. urology2004
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La terapia medica dell’IPB
IPB IPB èè una malattiauna malattiache progredisce nel tempoche progredisce nel tempo
Olmsted County study: IPSS + 0,34/annoPLESS : 7% AUR in 4 anniMTOPS: 18 % Progressione
Componente prostatica effetto massa
Componente vescicale deterioramento funzionale
Progressione dell’ IPB
Incidenza di ritenzione urinaria acuta
Incidenza di chirurgia IPB-correlata
Fattori di rischio di progressione
Età: >62 anni *PSA: > 1,6 ng/mL *TRUS: > 31 mL *Qmax: <10,6 mL/secAUASS: >17PVR: >39 mL* p< 0,05 MTOPS
Alterazioni morfologiche del detrusorein pazienti ostruiti
BPH
“Ipertrofia cellulare”“Spazi intercellulari più ampi”“Incrementato deposito di collagene”
Detrusore normale
Pattern mioipertrofico
Elbadawi et al.J Urol 150: 1681, 1993
Terapia medica EBMAUA/EAU guidelines
α1-liticiAlfu-tera-doxa-tamsulo
Inibitori 5α-reduttasiFinasteride-Dutasteride
Terapia di combinazione
α1-litici + I5AR
MTOPS
Medical Therapy
Two-Drug Therapy Activates Two Distinct and Complementary Mechanisms of Action
Alpha blockers 5-Alpha reductase inhibitors
Improve symptoms and increase urinary flow rate by relaxingprostatic and bladder-neck smooth musclethrough sympathetic activity blockade
Improve symptoms, increase urinary flow rate, and prevent BPH outcomes by reducing prostate enlargementthrough hormonal mechanisms
Adapted from Roehrborn CG Curr Opin Urol 2001;11:17-25; National Cancer Institute. NIH Publication No. 99-4303, 1999.
Alfa-litici
Alfa-litici
Distribuzione dei recettori α1nelle basse vie urinarie
TRIALS
Roehborn et al Urology 1996- TERAZOSIN VS PLACEBO
McNeil et al. BJU Int 1999- ALFUZOSIN VS PLACEBO
Chapple et al. Curr Opin Urol 2001 - ALFUZOSIN VS PLACEBO
Djavan et al. Urology 2004
Roehborn et al BJU Int 2006 ALTESS- ALFUZOSIN VS PLACEBO
Studio ALTESS
Reclutamento e randomizzazione
Screenatin=2.746
Screenatin=2.746
Randomizzati (Giorno 0)n=1.522
Randomizzati (Giorno 0)n=1.522
Placebon=763
Placebon=763
Alfuzosina 10 mg ODn=759
Alfuzosina 10 mg ODn=759
Follow up: 2 anni
Roehrborn CG et al. BJU Int 2006;97:734-741
Studio ALTESSMiglioramento dell’IPSS su 2 anni
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
4,7
5,9Alfuzosina
Placebo
*p=0,0017
Miglioramento medio dell’IPSS dal basale
Studio ALTESSMiglioramento della QoL su 2 anni
-1,5 -1,2 -0,9 -0,6 -0,3 0
0,9
1,3Alfuzosina
Placebo
Miglioramento medio del bother dal basale
*p=0,0001
Studio ALTESSMiglioramento del Qmax (Mese 12)
0 0,5 1 1,5 2
1,3
2,0Alfuzosina
Placebo
Miglioramento medio del Qmax dal basale
*p=0,001
Studio ALTESSIncidenza cumulativa di RUA
0
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
0,03
0 90 180 270 360 450 540 630 720
% c
on e
vent
i
Placebo
Alfuzosina
Log rank test p=0,82
Giorni
Studio ALTESSIncidenza cumulativa di chirurgia
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
0 90 180 270 360 450 540 630 720
-22%
% c
on e
vent
i
Giorni
Placebo
Alfuzosina
Log rank test p=0,28
Roehrborn CG et al. BJU Int 2006; 97:734-741
% c
on e
vent
i
Anni dalla randomizzazione
Studio MTOPSIncidenza cumulativa di chirurgia
p<0,0001 ; df=3
00
22
44
66
88
1100
00..00 00..55 11..00 11..55 22..00 22..55 33..00 33..55 44..00 44..55 55..00 55..55
PlaceboPlacebo DoxazosinaDoxazosina FinasterideFinasteride AssociazioneAssociazione
Quale alpha-litico ?
EAU Guidelines 2007
There is no difference between differentalpha-blockers (tamsulosin, doxazosin, terazosin, alfuzosin) in terms of efficacy
Altough the side-effect profiles for some drugs are reported to be more favourable, supportive data are weak
Inibitori 5 alpha-reduttasi
Ruolo dei 5ARI
La 5α-reduttasi (5AR) esiste in 2 isoenzimi: tipo 1 (5AR1) e tipo 2 (5AR2)
DHTTestosterone
5AR2
5AR1
Ingrossamento della prostata
Russell et al. Annu Rev Biochem 1994;63:25–61
Meccanismo d’azione della finasteride
DHT-androgen receptor complex
DHT
TestosteroneCellulaprostatica
5AR1 5AR2
Finasteride
Morte cellulareMaggior crescita
cellulare
Meccanismo d’azione della dutasteride
TestosteroneCellulaprostatica
Maggior crescitacellulare Morte cellulare
5AR1 5AR2Dutasteride Dutasteride
DHT
DHT-androgen receptor complex
5ARI trials
Andersen et al. Urology 1995Lepor et al. N Engl J Med 1996Nickel et al. CMAJ 1996 PROSPECTMcConnell et al N Engl J Med 1998 PLESSLowe et al. Urology 2003
“The effect of FINASTERIDE on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment
among men with benign prostatic hyperplasia”PLESS study
McConnell et al N Engl J Med 1998
Symptom score
PLESS study
Maximal Urinary Flow Rate
N Engl J Med 1998
PLESS study
Probability of Surgery
N Engl J Med 1998
PLESS studyProbability of Acute Urinary Retention
N Engl J Med 1998
PCPT: PCPT: RiduzioneRiduzione delldell’’incidenzaincidenza del del Carcinoma Carcinoma ProstaticoProstatico ((PCaPCa) con i 5ARI) con i 5ARI
Nel Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), 18.882 uominisono stati randomizzati a ricevere il 5 ARI selettivo per iltipo-2, finasteride, 5 mg/giorno o il placebo per 7 anni.
Nel gruppo con finasteride, l’incidenza di PCa è stata ridottadel 24.8% (p<0.001) in confronto al gruppo placebo.
L’incidenza di tumori di grado elevato (Gleason grade 7–10), tuttavia, è più alta nel gruppo con finasteriderispetto al placebo (6.4% vs. 5.1%, p=0.005).
Thompson et al. N Engl J Med 2003;349(3):215–24
“Efficacy and safety of long-term treatment with the dual 5 alpha-reductase inhibitor DUTASTERIDE in men with
symptomatic benign prostatic hyperplasia”Debruyne et al Eur Urol 2004
3 large-scale, randomised, placebo-controlledPhase III studies
BPH related surgery
Urinary symptoms
TPV
Risk of AUR
Flow rate
Aria 3001Aria 3002Arib 3003
Maggiore soppressione dei livelli di DHT osservaticon dutasteride in confronto con finasteride
Soppressione media (± SD) di DHT dopo 24 settimane di terapia
Dutasteride 0.5 mg/day Finasteride 5.0 mg/day
-94.7%± 3.3%
-70.8%± 18.3%p<0.001
Clark et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2179–84
Dutasteride Dutasteride versus versus FinasterideFinasterideIPSSIPSS
23.3%
43.3%
0
10
20
30
40
50
Finasteride (n=120)
Dutasteride (n=120)
Pazienti (%)p=0.0016
Ogni decremento nel punteggio AUA-SI a 3 mesi
Hagerty, Ginsberg and Harkaway. EAU 2004
Miglioramento dell’ AUA-SI Score a 4 anni con Dutasteride vs.
Finasteride0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
Dutasteride
Finasteride
Variazione dell’ AUA-SI score a 4 anni-6.5
-3.3
Debruyne et al. Eur Urol 2004:46;488–95McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS
Riduzione del Riduzione del VOLUME PROSTATICOVOLUME PROSTATICOa 4 a 4 annianni con con DutasterideDutasteride vs.vs.
FinasterideFinasteride
-30%
-25%
-20%
-15%
-10%
-5%
0%
Dutasteride
Finasteride-27.3%
-18%
% riduzione del PV a 4 anni
Debruyne et al. Eur Urol 2004:46;488–95 McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS
Miglioramento del Miglioramento del QQmaxmax a 4 a 4 annianni con con DutasterideDutasteride vs.vs. FinasterideFinasteride
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0Dutasteride
Finasteride
Aumento del Qmax a 4 anni (mL/sec)
+2.7+1.9
Debruyne et al. Eur Urol 2004:46;488–95McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS
Rischio di AUR e di CHIRURGIA con Dutasteride vs. Finasteride
1.9%2.2%
2.8%
4.6%
0%
1%
2%
3%
4%
5%Incidenza di AUR e chirurgia
Dutasteride
Finasteride
AUR Chirurgia
Roehrborn et al. Urology 2002:60;434–41McConnell et al. N Engl J Med 1998;338:557–63 Confronto indiretto di dutasteride dati a 4 anni vs. PLESS
Terapia combinataalfa-litici + 5ARI
Terapia combinata: il meglio di due mondi?
5ARIs α-bloccanti
Riduzione del VP
Mantenimento della riduzione del VP
Miglioramento dei sintomi e del flusso
Sollievo dai sintomi in 1-2 settimane
Conservato miglioramento dei sintomie del flusso
Prevenzione della progressione sintomatica
Riduzione a lungo termine del rischio di RUAe di intervento chirurgico
MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms)
Study Design: OverviewDouble-blind, placebo-controlled, multicenter, randomized Average follow-up: 4.5 years
RandomizedN=3047
Entry Criteria• Men ≥50 years of age• AUA symptom score 8–30• Qmax 4–15 ml/sec• Voided volume ≥125 ml
Doxazosin(n=756)
PROSCAR™
(n=768)
PROSCAR +doxazosin
(n=786)
Placebo(n=737)
AUA=American Urological Association; Qmax=maximum urinary flowAdapted from Bautista OM et al Control Clin Trials 2003;24:224-243.
Studio MTOPSvariazione dell’IPSS a 4 anni
Valore mediano basale dell’AUA SI = 17,0
Associazione
Placebo
Doxazosina
Finasteride
4,0
6,0
5,0
7,0
(p<0,001)
(p<0,047)
(p<0,001)
2 4 6 8 10Riduzione mediana dal basale
Studio MTOPS
Variazione del Qmax a 4 anni
Placebo 1,4
2,5
2,2
3,7
(p<0,001)
(p<0,047)
(p<0,001)Associazione
Doxazosina
Finasteride
1 2 3 4
Valore mediano basale del Qmax = 10,6
Riduzione mediana dal basale5
Studio MTOPSincidenza cumulativa di RUA
4
3,5
3
2,5
Inci
denz
a
2
1,5
p=0,009
p<0,001
1
0,5
0
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
Anni dalla randomizzazione
Placebo FinasterideDoxazosina Associazione
% c
on e
vent
i
Anni dalla randomizzazione
Studio MTOPSIncidenza cumulativa di chirurgia
p<0,0001 ; df=3
00
22
44
66
88
1100
00..00 00..55 11..00 11..55 22..00 22..55 33..00 33..55 44..00 44..55 55..00 55..55
PlaceboPlacebo DoxazosinaDoxazosina FinasterideFinasteride AssociazioneAssociazione
MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms)
ConclusionsCombination therapy is the most effective form of medical
therapy for BPH66% reduction in risk of BPH progression (p<0.001*)64% reduction in worsening symptoms (p<0.001*)81% reduction in risk of AUR (p<0.001*)67% reduction in need for invasive BPH therapy (p<0.001*)
Long-term monotherapy and combination therapy were well tolerated and effective
*vs. placebo at 4 years Adapted from McConnell JD et al N Engl J Med 2003;349(25):2385-2396.
Tutti i pazienti con IPB dovrebberoessere trattati con un’associazione?
Aumento dell’AUA Symptom Score (≥4)Rapporto con il volume prostatico
0
5
10
15
20
25
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a (%
<20 20-40 >40
Volume prostatico mediante TRUS (cc)
Placebo Dox Fin Comb
Aumento dell’AUA Symptom Score (≥4)Rapporto con i valori di PSA
02468
1012141618
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
<1,4 1,4-3,9 >=4,0
Baseline Serum PSA (ng/ml)
Placebo Dox Fin Comb
PSA basale (ng/mL)
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a (%
)
Ritenzione Urinaria AcutaRapporto con il volume prostatico
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
<20 20-40 >40
Prostate Volume by TRUS (cc)
Placebo Dox Fin Comb
Volume prostatico mediante TRUS (cc)
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a (%
)
Ritenzione Urinaria AcutaRapporto con i livelli di PSA
0
1
2
3
4
5
6
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
<1,4 1,4-3,9 >=4,0
Baseline Serum PSA (ng/ml)
Placebo Dox Fin Comb
PSA basale (ng/mL)
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a (%
)
Terapia chirurgica dell’IPBRapporto con il volume prostatico
0123456789
10
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
<20 20-40 >40
Prostate Volume by TRUS (cc)
Placebo Dox Fin Comb
Volume prostatico mediante TRUS (cc)
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a (%
)
Terapia chirurgica dell’IPBRapporto con i livelli di PSA
0
2
4
6
8
10
12
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
<1.4 1.4-3.9 >=4.0
Baseline Serum PSA (ng/ml)
Placebo Dox Fin Comb
PSA basale (ng/mL)
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a (%
)
Studio MTOPS: incidenza cumulativa di progressione
0
5
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5
10
15
20
Raddoppiano i costiAumenta il rischio di effetti collaterali
Per <10% riduzione delrischio di progressione
Anni dalla randomizzazione
Paz
ient
icon
eve
nti(
%)
Placebo FinasterideDoxazosina Associazione
Studio MTOPS: effetti collaterali più frequenti
Incidenza su 100 pz/anno AssociazioneFinasterideDoxazosinaPlacebo
0,7*
0,9*
1,3*
1,4*
3,4*
2,8*
4,6*
4,6*
5,9*
5,6*
0,50,50,3Sincope
0,40,9*0,4Sonnolenza
0,61,00,6Dispnea
0,81,00,7Edema periferico
1,9*1,20,9Disturbi eiaculazione
2,5*1,71,5Riduzione libido
1,74,5*2,2Astenia
2,74,4*2,5Ipotensione ortostatica
2,54,8*2,5Vertigini
4,9*3,93,6Disfunzione erettile
*p<0,05 vs placebo
Impatto sulla pratica quotidiana?
Età >62PSA >1,6TRUS >31
La maggiorparte dei casi
CUT-OFF di progressione
LoLo studio studio CombATCombAT
Tamsulosin (0.4 mg od)
Dutasteride (0.5 mg od)
Combination
Placebo run-in
Safety follow-up
phaseScre
enin
g
Single-blind Double-blind Washout
ARTICLE IN PRESS
16 wks4 wks Treatment period = 4 years
SSymptomymptom MManagement anagement AAfter fter RReducing educing TTherapy:herapy: SMARTSMART––11
Combinazione
DT36
Placebo run-in
4 wSingle-
blind (SB)
Combinazione0.5 mg dutasteride
+ 0.4 mg tamsulosinaod
24 w
SB
Dutasteride placebo
12 w
Doppio cieco
DT24 + D12
Placebo
1 w
SBBarkin et al (2002)
Endpoint primario a 30 settimane
SMARTSMART--1: 1: RisultatiRisultati chiavechiaveMaggiori benefici nella continuazione della terapia di combinazione nei
pazienti con sintomi più severi
Barkin et al. Eur Urol 2003;44:461–66Pazienti (%)
93%84% 86%
57.5%
7%16% 14%
42.5%
0
20
40
60
80
100Severi (baseline IPPS ≥ 20)Moderati (baseline IPPS < 20)
Dutasteride +Tamsulosina
per 30 settimane(n=111)
Dutasteride +Tamsulosina
per 24 settimaneDutasteride +
placebo per 12settimane
(n=109)
Dutasteride +Tamsulosina
per 30 settimane(n=42)
Dutasteride +Tamsulosina
per 24 settimaneDutasteride +
placebo per 12 settimane
(n=40)
Pazienti che si sentono meglioPazienti che si sentono peggio
Plant extracts
Further studies meeting the criteriaproposed by WHO-BPH conference
(12-month duration, randomised, placebo-controlled)are required before plant extracts can berecommended for the treatment of LUTS
EAU Guielines 2007
Conclusioni
Fitofarmaci
Alfa-litici
Terapia di combinazione
?
SEMPRE
RISCHIO DI PROGRESSIONE
Età >62PSA >1,6TRUS >31
…Looking to the future…
New is not always better
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