kÖk hÜcre: solİd organ nakİllerİnde kullanimi...spitzer tr, delmonico f, tolkoff-rubin n, et...

+

KÖK HÜCRE: SOLİD ORGAN

NAKİLLERİNDE KULLANIMI

Meral Beksaç

Ankara Üniversitesi

Hematoloji Bilim Dalı

Beksac, TİGED 2015, Antalya

+Organ nakilleri

Organ nakillerinde HLA engeli

Uzun süreli immun baskılama

Doku reddi riski

Beksac, TİGED 2015, Antalya

2

Beksac, TİGED 2015, Antalya

3

+

Immunsupresyonrejeksiyon

Immunsupresiflerin yan etkileri:

Diabet

Hipertansiyon

Hiperlipemi

Nefrotoksisite

Fırsatçı enfeksiyonlar

Malign hast(lenfoma)

Beksac, TİGED 2015, Antalya

4

+

Immun tolerans

graft ömrünü uzatıyor:

nasıl kolaylaştırılır?

Beksac, TİGED 2015, Antalya

5

+Tarihçe:

Cosimi AB, Sachs DH. Mixed chimerism and transplantation

tolerance. Transplantation. Mar 27 2004;77(6):943-6.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

6

+Kök hücrenin organ nakillerinde

kullanımı

Hematopoietik kök hücre nakli aracılığı ile

immün toleransın oluşturulması

Akut rejeksiyonun engellenmesi

Graft organ işlevlerinin sağlanması

Immunspresif tedavinin süresinin kısaltılması

Mezankimal stromal hücre nakli aracılığı ile

Daha güçlü immünsüpresif etki sağlamak

Nakledilen doku hasarının daha iyi tamiri

Beksac, TİGED 2015, Antalya

7

+

Scandling JD, Busque S, Dejbakhsh-Jones

S, Benike C, Millan MT, Shizuru JA, et al.

Tolerance and chimerism after renal and

hematopoietic-cell transplantation. N

Engl J Med. 2008;358:362–368.

Spitzer TR, Delmonico F, Tolkoff-

Rubin N, et al. Combined histocompatibility

leukocyte antigen-matched donor

bone marrow and renal transplantation for

multiple myeloma with end stage renal disease:

the induction of allograft tolerance

through mixed lymphohematopoietic chimerism.

Transplantation 1999;68:480-4.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

8

+

Spitzer TR, Delmonico F, Tolkoff-Rubin N, et al. Combined

histocompatibility leukocyte antigen-matched donor bone

marrow and renal transplantation for multiple myeloma with

end stage renal disease: the induction of allograft tolerance

through mixed lymphohematopoietic chimerism.

Transplantation. Aug 27 1999;68(4):480-4.

Multipl Miyeloma tanısı ve son dönem böbrek yetm olan bir

olgudan başlayarak hazırlama rejiminde 2 gün 60 mg/kg

Siklofosfamid ile böbrek nakli sonrası immunsupresif

kesilerek 5 yıldan uzun graft yaşamı elde edilmiş

Beksac, TİGED 2015, Antalya

9

© 1999 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Figure 1

COMBINED HISTOCOMPATIBILITY LEUKOCYTE ANTIGENMATCHED DONOR BONE MARROW AND RENAL TRANSPLANTATION FOR MULTIPLE MYELOMA WITH END STAGE RENAL DISEASE: THE INDUCTION OF ALLOGRAFT TOLERANCE THROUGH MIXED LYMPHOHEMATOPOIETIC CHIMERISM.Spitzer, Thomas; Delmonico, Francis; Tolkoff-Rubin, Nina; McAfee, Steven; Sackstein, Robert; Saidman, Susan; Colby, Christine; Sykes, Megan; Sachs, David; Cosimi, A

Transplantation. 68(4):480-484, August 27, 1999.

Figure 1 . Renal function as measured by serum creatinine (serum CRE), whole body cyclosporine levels as measured by a monoclonal antibody assay (CyAlevels), and quantitative urine [kappa] light chain analyses (kappa) during the first 170 days posttransplant. Of note, is that between days +29 and +174, urinary [kappa] light chains were beneath the level of detection (<2.5 mg/100 ml), except for one value of 6.5 mg/100 ml on day +154.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

10

© 1999 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 3

Figure 2

COMBINED HISTOCOMPATIBILITY LEUKOCYTE ANTIGENMATCHED DONOR BONE MARROW AND RENAL TRANSPLANTATION FOR MULTIPLE MYELOMA WITH END STAGE RENAL DISEASE: THE INDUCTION OF ALLOGRAFT TOLERANCE THROUGH MIXED LYMPHOHEMATOPOIETIC CHIMERISM.Spitzer, Thomas; Delmonico, Francis; Tolkoff-Rubin, Nina; McAfee, Steven; Sackstein, Robert; Saidman, Susan; Colby, Christine; Sykes, Megan; Sachs, David; Cosimi, A

Transplantation. 68(4):480-484, August 27, 1999.

Figure 2 . Percent overall donor chimerism as well as % donor CD3+ and non-CD3+ T cells as measured by weekly peripheral blood microsatellite variable number of tandem repeat markers. DLI were given on days +57 and +112.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

11

+

Bühler LH, Spitzer TR, Sykes M, et al. Induction of kidney

allograft tolerance after transient lymphohematopoietic

chimerism in patients with multiple myeloma and end-stage

renal disease. Transplantation. Nov 27 2002;74(10):1405-9.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

12

Beksac, TİGED 2015, Antalya

13

Beksac, TİGED 2015, Antalya

14

Beksac, TİGED 2015, Antalya

15

Beksac, TİGED 2015, Antalya

16

Beksac, TİGED 2015, Antalya

17

Beksac, TİGED 2015, Antalya

18

Beksac, TİGED 2015, Antalya

19

Beksac, TİGED 2015, Antalya

20

Beksac, TİGED 2015, Antalya

21

Beksac, TİGED 2015, Antalya

22

Beksac, TİGED 2015, Antalya

23

Beksac, TİGED 2015, Antalya

24

Beksac, TİGED 2015, Antalya

25

+MGH da aynı dönem nakil olan

haploidentik olgular

Beksac, TİGED 2015, Antalya

26

+Stanford Deneyimi

rATG nin özellikle total lenfoid ışınlama ile birlikte uygulaması regulatory NK

T-cells (CD161+, CD3+) oluşumunu arttırıyor

TLI 800 rad / 10 fraksiyon

rATG 7.5 mg/kg (1.5 mg/kg/g, 5 doz),

Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli

Cyclosporine ve MMF

Yüksek donör kimerizmine yol açabilmişÇok az düzeyde GvHD.

Böbrek ve allo HKN birlikte uygulamasına zemin oluşturmuş

Beksac, TİGED 2015, Antalya

27

Beksac, TİGED 2015, Antalya

28

+yıl: 2000-2003

HLA uyumsuz verici,tedavi: T hücre

azaltımı +, 80-100 cGy TLI

Beksac, TİGED 2015, Antalya

29

+yıl:2005-2013, TLI:120 cGy, 5 doz

postop ATG, HLA uygun

Beksac, TİGED 2015, Antalya

30

+Önceki kohort gibi, fark T lenfosit

doz giderek arttırılarak

Beksac, TİGED 2015, Antalya

31

Beksac, TİGED 2015, Antalya

32

+Kimerizm mümkün olabilmiş

38 olgudan hiç birinde graft kaybı yok

HLA uyumlu:

16/22 rejeksiyon olmayan, IS kesilen en az 6 ay kalıcı kimerizm

Haplo uygun:

Daha az, T lenfosit dozu önemli

Beksac, TİGED 2015, Antalya

33

Beksac, TİGED 2015, Antalya

34

Beksac, TİGED 2015, Antalya

35

Beksac, TİGED 2015, Antalya

36

Beksac, TİGED 2015, Antalya

37

Beksac, TİGED 2015, Antalya

38

+MSC uygulaması sonrası in vitro

MNC proliferasyon deneyi

Beksac, TİGED 2015, Antalya

39

+in vivo MSC önce ve sonrası

MNC lerin Donöre karşı sitokin

salgı yanıtı

Beksac, TİGED 2015, Antalya

40

Beksac, TİGED 2015, Antalya

41

Beksac, TİGED 2015, Antalya

42

+MSC uygulaması

Otolog MSC Kemik iliğinden elde ediliyor

Ilk uygulama: böbrek reperfüzyonu sırasında

Ikinci uygulama postop 2.hafta

1-2 milyon MSC/kg iv

Beksac, TİGED 2015, Antalya

43

Beksac, TİGED 2015, Antalya

44

Beksac, TİGED 2015, Antalya

45

Beksac, TİGED 2015, Antalya

46

Beksac, TİGED 2015, Antalya

47

Beksac, TİGED 2015, Antalya

48

Beksac, TİGED 2015, Antalya

49

+MSC uygulaması

allojeneik MSC kemik iliğinden elde edilmiş

Nakilde 3 gün önce başlayarak

Siklofosfamid: 200 mg/g ve PRD 750,500,250 ve 250 mg/g

4. günden itibaren Tacrolismus 0.07-0.08 mg/kg/g (kontrol)

0.04-0.05 mg/kg/g (deney kolu)

MSC ilk uygulama: 5 milyon nakil sırası intraarterial (10ml SF

de 2 dak da inf)

Ikinci uygulama: nakilden 1 ay sonra 2 milyon iv

Beksac, TİGED 2015, Antalya

50

Beksac, TİGED 2015, Antalya

51

Akut rejeksiyon sadece kontrol grubunda tek olgu)

Kimerizm saptanamamışBeksac, TİGED 2015, Antalya

52

1 milyon MSC iliac kemiğe nakil sırası uygulanmışImmunsupresyonda postop 8-10 gün rATG 1.5 mg/kg/g

Beksac, TİGED 2015, Antalya

53

Beksac, TİGED 2015, Antalya

54

Beksac, TİGED 2015, Antalya

55

+Kök hücrenin organ nakillerinde

kullanım amaçları

Hematopoietik kök hücre nakli aracılığı ile

immün toleransın oluşturulması

Akut rejeksiyonun engellenmesi

Graft organ işlevlerinin sağlanması

Immunspresif tedavinin süresinin kısaltılması

Mezankimal stromal hücre nakli aracılığı ile

Daha güçlü immünsüpresif etki sağlamak

Nakledilen doku hasarının daha iyi tamiri

Graft böbrekte fibrozisin engellenmesi

Beksac, TİGED 2015, Antalya

56

+Kök hücrenin organ nakillerinde

kullanım amaçları

Hematopoietik kök hücre nakli aracılığı ile

immün toleransın oluşturulması✔

Akut rejeksiyonun engellenmesi✔

Graft organ işlevlerinin sağlanması✔

Immunspresif tedavinin süresinin kısaltılması✔

Mezankimal stromal hücre nakli aracılığı ile

Daha güçlü immünsüpresif etki sağlamak✔

Nakledilen doku hasarının daha iyi tamiri✔

Graft böbrekte fibrozisin engellenmesi✔

Beksac, TİGED 2015, Antalya

57

+MSC uygulaması ne kadar

güvenilir?

Çeşitli nedenlerle yapılan 1012 MSC tedavi sonrası ikincil

malignite raporlanmamış:

Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, Fergusson D, Winston BW,

Marshall JC, et al. Safety of cell therapy with mesenchymal

stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-

analysis of clinical trials. PloS one. 2012; 7(10):e47559. Epub

2012/11/08.

Franquesa M, Hoogdujin MJ, et al Mesenchymal stem cells in

solid organ transplantation (MiSOT) Fourth Meeting.Lessons

learned from first clinical trials. Transplantation

2013;96(3):324-8. Epub 2013/06/14

Beksac, TİGED 2015, Antalya

58

+MSC hangi immunsupresiflerle

birlikte uygulanabilir?

MSC ler Ciclosporin ve Tacrolismus ile birliktekullanılabilmiş

ATG MSC lerin etkisini azaltıyor

Azathioprin, MSC lerin NK hücreleri tarafından lizisiniönleyebiliyor

Franquesa M, Baan CC, Korevaar SS, Engela AU, Roemeling-van Rhijn M, et al. The effect of rabbit antithymocyte globulin on human mesenchymal stem cells. Transpl Int. 2013; 26:651–658.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

59

+MSC ne zaman uygulanmalı?

Peritransplant, postop erken veya

geç dönem mi?

Pefüzyon sırası uygulama etkili, ancak erken postop

uygulama renal fonksiyon üzerine yan etkiye yol açmış

Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, et al.

Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation:

pretransplant infusion protects from graft dysfunction while

fostering immunoregulation. Transpl Int. 2013; 26:867–878.

Beksac, TİGED 2015, Antalya

60

+sonuç

Renal transplant modelinde sürekli bir immun tolerans

hematopoietik kök hücre veya mezankimal stromal hücre nakli

ile sağlanabilir

Verici- alıcı arası doku uyumu hala önemli (otolog MSC tercih?)

Aktarılan immun hücrelerin sayısı, uygulama yöntemi henüz

standarta ulaşabilmiş değil,

Beksac, TİGED 2015, Antalya

61

+

TEŞEKKÜR EDERİM

beksac@medicine.ankara.edu.tr

Beksac, TİGED 2015, Antalya 62