kÖk hÜcre: solİd organ nakİllerİnde kullanimi...spitzer tr, delmonico f, tolkoff-rubin n, et...

+

KÖK HÜCRE: SOLİD ORGAN

NAKİLLERİNDE KULLANIMI

Meral Beksaç

Ankara Üniversitesi

Hematoloji Bilim Dalı

Beksac, TİGED 2015, Antalya

+Organ nakilleri

Organ nakillerinde HLA engeli

Uzun süreli immun baskılama

Doku reddi riski


2


3

+

Immunsupresyonrejeksiyon

Immunsupresiflerin yan etkileri:

Diabet

Hipertansiyon

Hiperlipemi

Nefrotoksisite

Fırsatçı enfeksiyonlar

Malign hast(lenfoma)


4

+

Immun tolerans

graft ömrünü uzatıyor:

nasıl kolaylaştırılır?


5

+Tarihçe:

Cosimi AB, Sachs DH. Mixed chimerism and transplantation

tolerance. Transplantation. Mar 27 2004;77(6):943-6.


6

+Kök hücrenin organ nakillerinde

kullanımı

Hematopoietik kök hücre nakli aracılığı ile

immün toleransın oluşturulması

Akut rejeksiyonun engellenmesi

Graft organ işlevlerinin sağlanması

Immunspresif tedavinin süresinin kısaltılması

Mezankimal stromal hücre nakli aracılığı ile

Daha güçlü immünsüpresif etki sağlamak

Nakledilen doku hasarının daha iyi tamiri


7

+

Scandling JD, Busque S, Dejbakhsh-Jones

S, Benike C, Millan MT, Shizuru JA, et al.

Tolerance and chimerism after renal and

hematopoietic-cell transplantation. N

Engl J Med. 2008;358:362–368.

Spitzer TR, Delmonico F, Tolkoff-

Rubin N, et al. Combined histocompatibility

leukocyte antigen-matched donor

bone marrow and renal transplantation for

multiple myeloma with end stage renal disease:

the induction of allograft tolerance

through mixed lymphohematopoietic chimerism.

Transplantation 1999;68:480-4.


8

+

Spitzer TR, Delmonico F, Tolkoff-Rubin N, et al. Combined

histocompatibility leukocyte antigen-matched donor bone

marrow and renal transplantation for multiple myeloma with

end stage renal disease: the induction of allograft tolerance

through mixed lymphohematopoietic chimerism.

Transplantation. Aug 27 1999;68(4):480-4.

Multipl Miyeloma tanısı ve son dönem böbrek yetm olan bir

olgudan başlayarak hazırlama rejiminde 2 gün 60 mg/kg

Siklofosfamid ile böbrek nakli sonrası immunsupresif

kesilerek 5 yıldan uzun graft yaşamı elde edilmiş


9

© 1999 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2

Figure 1

COMBINED HISTOCOMPATIBILITY LEUKOCYTE ANTIGENMATCHED DONOR BONE MARROW AND RENAL TRANSPLANTATION FOR MULTIPLE MYELOMA WITH END STAGE RENAL DISEASE: THE INDUCTION OF ALLOGRAFT TOLERANCE THROUGH MIXED LYMPHOHEMATOPOIETIC CHIMERISM.Spitzer, Thomas; Delmonico, Francis; Tolkoff-Rubin, Nina; McAfee, Steven; Sackstein, Robert; Saidman, Susan; Colby, Christine; Sykes, Megan; Sachs, David; Cosimi, A

Transplantation. 68(4):480-484, August 27, 1999.

Figure 1 . Renal function as measured by serum creatinine (serum CRE), whole body cyclosporine levels as measured by a monoclonal antibody assay (CyAlevels), and quantitative urine [kappa] light chain analyses (kappa) during the first 170 days posttransplant. Of note, is that between days +29 and +174, urinary [kappa] light chains were beneath the level of detection (<2.5 mg/100 ml), except for one value of 6.5 mg/100 ml on day +154.


10

© 1999 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 3

Figure 2

COMBINED HISTOCOMPATIBILITY LEUKOCYTE ANTIGENMATCHED DONOR BONE MARROW AND RENAL TRANSPLANTATION FOR MULTIPLE MYELOMA WITH END STAGE RENAL DISEASE: THE INDUCTION OF ALLOGRAFT TOLERANCE THROUGH MIXED LYMPHOHEMATOPOIETIC CHIMERISM.Spitzer, Thomas; Delmonico, Francis; Tolkoff-Rubin, Nina; McAfee, Steven; Sackstein, Robert; Saidman, Susan; Colby, Christine; Sykes, Megan; Sachs, David; Cosimi, A

Transplantation. 68(4):480-484, August 27, 1999.

Figure 2 . Percent overall donor chimerism as well as % donor CD3+ and non-CD3+ T cells as measured by weekly peripheral blood microsatellite variable number of tandem repeat markers. DLI were given on days +57 and +112.


11

+

Bühler LH, Spitzer TR, Sykes M, et al. Induction of kidney

allograft tolerance after transient lymphohematopoietic

chimerism in patients with multiple myeloma and end-stage

renal disease. Transplantation. Nov 27 2002;74(10):1405-9.


12


13


14


15


16


17


18


19


20


21


22


23


24


25

+MGH da aynı dönem nakil olan

haploidentik olgular


26

+Stanford Deneyimi

rATG nin özellikle total lenfoid ışınlama ile birlikte uygulaması regulatory NK

T-cells (CD161+, CD3+) oluşumunu arttırıyor

TLI 800 rad / 10 fraksiyon

rATG 7.5 mg/kg (1.5 mg/kg/g, 5 doz),

Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli

Cyclosporine ve MMF

Yüksek donör kimerizmine yol açabilmişÇok az düzeyde GvHD.

Böbrek ve allo HKN birlikte uygulamasına zemin oluşturmuş


27


28

+yıl: 2000-2003

HLA uyumsuz verici,tedavi: T hücre

azaltımı +, 80-100 cGy TLI


29

+yıl:2005-2013, TLI:120 cGy, 5 doz

postop ATG, HLA uygun


30

+Önceki kohort gibi, fark T lenfosit

doz giderek arttırılarak


31


32

+Kimerizm mümkün olabilmiş

38 olgudan hiç birinde graft kaybı yok

HLA uyumlu:

16/22 rejeksiyon olmayan, IS kesilen en az 6 ay kalıcı kimerizm

Haplo uygun:

Daha az, T lenfosit dozu önemli


33


34


35


36


37


38

+MSC uygulaması sonrası in vitro

MNC proliferasyon deneyi


39

+in vivo MSC önce ve sonrası

MNC lerin Donöre karşı sitokin

salgı yanıtı


40


41


42

+MSC uygulaması

Otolog MSC Kemik iliğinden elde ediliyor

Ilk uygulama: böbrek reperfüzyonu sırasında

Ikinci uygulama postop 2.hafta

1-2 milyon MSC/kg iv


43


44


45


46


47


48


49

+MSC uygulaması

allojeneik MSC kemik iliğinden elde edilmiş

Nakilde 3 gün önce başlayarak

Siklofosfamid: 200 mg/g ve PRD 750,500,250 ve 250 mg/g

4. günden itibaren Tacrolismus 0.07-0.08 mg/kg/g (kontrol)

0.04-0.05 mg/kg/g (deney kolu)

MSC ilk uygulama: 5 milyon nakil sırası intraarterial (10ml SF

de 2 dak da inf)

Ikinci uygulama: nakilden 1 ay sonra 2 milyon iv


50


51

Akut rejeksiyon sadece kontrol grubunda tek olgu)

Kimerizm saptanamamışBeksac, TİGED 2015, Antalya

52

1 milyon MSC iliac kemiğe nakil sırası uygulanmışImmunsupresyonda postop 8-10 gün rATG 1.5 mg/kg/g


53


54


55


kullanım amaçları


immün toleransın oluşturulması

Akut rejeksiyonun engellenmesi

Graft organ işlevlerinin sağlanması

Immunspresif tedavinin süresinin kısaltılması


Daha güçlü immünsüpresif etki sağlamak

Nakledilen doku hasarının daha iyi tamiri

Graft böbrekte fibrozisin engellenmesi


56


kullanım amaçları


immün toleransın oluşturulması✔

Akut rejeksiyonun engellenmesi✔

Graft organ işlevlerinin sağlanması✔

Immunspresif tedavinin süresinin kısaltılması✔


Daha güçlü immünsüpresif etki sağlamak✔

Nakledilen doku hasarının daha iyi tamiri✔

Graft böbrekte fibrozisin engellenmesi✔


57

+MSC uygulaması ne kadar

güvenilir?

Çeşitli nedenlerle yapılan 1012 MSC tedavi sonrası ikincil

malignite raporlanmamış:

Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, Fergusson D, Winston BW,

Marshall JC, et al. Safety of cell therapy with mesenchymal

stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-

analysis of clinical trials. PloS one. 2012; 7(10):e47559. Epub

2012/11/08.

Franquesa M, Hoogdujin MJ, et al Mesenchymal stem cells in

solid organ transplantation (MiSOT) Fourth Meeting.Lessons

learned from first clinical trials. Transplantation

2013;96(3):324-8. Epub 2013/06/14


58

+MSC hangi immunsupresiflerle

birlikte uygulanabilir?

MSC ler Ciclosporin ve Tacrolismus ile birliktekullanılabilmiş

ATG MSC lerin etkisini azaltıyor

Azathioprin, MSC lerin NK hücreleri tarafından lizisiniönleyebiliyor

Franquesa M, Baan CC, Korevaar SS, Engela AU, Roemeling-van Rhijn M, et al. The effect of rabbit antithymocyte globulin on human mesenchymal stem cells. Transpl Int. 2013; 26:651–658.


59

+MSC ne zaman uygulanmalı?

Peritransplant, postop erken veya

geç dönem mi?

Pefüzyon sırası uygulama etkili, ancak erken postop

uygulama renal fonksiyon üzerine yan etkiye yol açmış

Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, et al.

Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation:

pretransplant infusion protects from graft dysfunction while

fostering immunoregulation. Transpl Int. 2013; 26:867–878.


60

+sonuç

Renal transplant modelinde sürekli bir immun tolerans

hematopoietik kök hücre veya mezankimal stromal hücre nakli

ile sağlanabilir

Verici- alıcı arası doku uyumu hala önemli (otolog MSC tercih?)

Aktarılan immun hücrelerin sayısı, uygulama yöntemi henüz

standarta ulaşabilmiş değil,


61

+

TEŞEKKÜR EDERİM

[email protected]

Beksac, TİGED 2015, Antalya 62

kÖk hÜcre: solİd organ nakİllerİnde kullanimi...spitzer tr, delmonico f, tolkoff-rubin n, et...

Documents