hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye
Post on 17-Jan-2016
59 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Hematolojik malinitelerde sinyal sisteminden tedaviye
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp FakültesiHematoloji Bilim Dalı
Malinitede Tedavi
• Standart Kemoterapötikler• Hücre siklusu faz spesifik Kemoterapötikler• Radyoterapi• Cerrahi
İlaçlar, kombinasyonlar ve başarı oranları yıllarca aynı
Hedefe yönelik tedavi
• 20. yy sonlarında • Yanıt oranı yüksek, • Yan etkileri az tedavi arayışı• Amacımız ne? Hedefimiz ne?• Hedef tanımı
Hedef
Hedefe Yönelik Tedavide Sinyal Yolaklarının Önemi
Sinyal • sinyal, -li Fr. signal
1. Bir şey bildirmek için verilen işaret
2. Çevir sesi.
Güncel Türkçe Sözlük
• sinyal Fr.signal
1. Bir şey bildirmek için verilen işaret:
§ “Orkestra yüksekliğinden kötü televizyon programlarının sinyal müziği gibi bir müzik patlak veriyor.” -Adalet Ağaoğlu, Bir Düğün Gecesi, 191.
§ “…IMF’den sinyali aldı da…”-Attila İlhan, Batının Deli Gömleği, 348.
2. Telefonda, hat bağlantısının olduğunu, numaraları çevirmeye başlanabileceğini haber veren ses, çevir sesi
Türkçede Batı Kökenli Kelimeler Sözlüğü
SİNYAL İLETİMİNİN GENEL ŞEMASI
LigandBüyüme FaktörüHormonSitokin
Reseptör
Multispan GTPase linkedTirozin kinazSerin/treonin kinazIntegrinlerSitokin reseptörleriNükleer reseptörler
Intraselüler sinyal kaskadı
Hücre iskeleti, AdaptörlerKinazlar, FosfatazlarLipazlar, GTPazlarTranskripsiyon regülatörleri,Kromatin yeniden şekillendiricileriHücre iskeleti yeniden düzenleyicileri
Hücresel Yanıt
Transkripsiyon, TranslasyonMetabolizma, MigrasyonHücre siklus duraklaması, ReplikasyonSekresyon, ÖlümTransformasyon (Kanser)
Sinyal Yolakları -genel-
Hematolojik Malinitelerde Sinyal İletimi
• SİNYAL İLETİ SİSTEMİNİN MAJOR 3 ÜYESİ
KİNAZLAR
ADAPTÖR veyaDOCKİNG PROTEİNLER
TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ
JAK STAT YOLAĞI
Hücre membranı
Reseptör
Dimerizasyonu
STAT-
Bağlanması
Tirozin kinaz
Tirozin fosforilasyonu
DimerizasyonuSitoplazma
STAT-
Çekirdek DNA’ ya Bağlanma
Transkripsiyon
Sitokin ResponsifPromotor Eleman
JAK STAT YOLAĞININ ÖNEMİ
• t(9;12)(p24;p13) sonucu TEL/JAK2 açığa çıkmaktadır
• IL-3’den bağımsız olarak devamlı bir STAT5 aktivasyonuna ve anormal proliferasyona, lökomogeneze neden olmaktadır
• HTLV-1’de anormal JAK proteinlerinde artmış tirozin kinaz aktivitesine ve muhtemel lökomojenik potansiyele neden olmakatadır
• Myelofibroz, ET, PV gibi KMPH larda JAK2 V617F mutasyonunun tanımlanması
FLT 3
• FLT3R’lerin kontrolsüz ve daimi aktivasyonunun akut myeloid lösemiye yol açtığı bildirilmiştir
• AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır
• Juxtamembran domain’in ITD AML ve MDS de tanımlanmıştır
• Yüksek lökosit ve blast sayısı ile korele bulunmuştur ve kötü prognoz?
FLT3 İnhibitörleri
• PKC412 Relaps veya refrakter FLT3-positif AML, faz 2 Hastaların %70 ‘inde Periferik blast oranında % 50’den
fazla azalmaya yol açmıştır %10 hastada da Kİ blast oranında >% 50 azalma Kombinasyon çalışmaları
• Diğerleri MLN518 SU11248 CEP-701 (Cephalon)
RAS Sistemi
Hematolojik malinitelerde RAS mutasyonları
• AML %15-30
• MDS Fazına bağlı olarak %5-40
• JKML %20-30
• KMML %30-50
• KML nadir
AKUT LÖSEMİ
Farnezil Transferazinhibitörleri
? İmatinib
FLT3 inhibitörleri
İmatinib
RAS
c-kit
FLT3-ITD
BCR-ABL
ATRA, Arsenik,? HDAC inh
? HDAC inhibitörleri
Moleküler hedef tedavi henüz yok
PML/RARα
AML1/ETOCBFβTEL/AML1
11q23/MLL Trizomi 85q-, 7q-, 20q-kompleks
KML
KML
Multipl Myelom
Bortezomib
ÖZET
Akut Myelositer Lösemi
Kronik Myelositer Lösemi
Kronik Myeloprol. Hast.
Myelom
RASc-kitFlt3-ITDPML/RAR α
NFkB, IL-6
Farnezil transferaz inhİmatinibFlt3 inh.ATRA, Arsenik,HDAİ
İmatinib, Nilotinib,Dasatinib, Bosutinib….
INCB018424……..JAK2 V617F
BCR-ABL
Bortezomib, IMID’ ler
Non-Hodgkin Lenfoma
Myelodisplastik Sendrom
NPM/ALKmTORCD20CD23CD52 …..
NPM inh.Everolimus….Rituximab vd.LumiliximabAlemtuzumab ……..
5-Azasitidin5-Aza 2-Deoksitidin
DNA hiperM
top related