Συνδυασμένηθεραπείαστηνstatic.livemedia.gr/hcs2/documents/us6_20120703222703_trapezounta.pdfby...

ΔημήτρηςΔημήτρηςΔημήτρηςΔημήτρης ΠΠΠΠ. . . . ΠαπαδόπουλοςΠαπαδόπουλοςΠαπαδόπουλοςΠαπαδόπουλος----FESCFESCFESCFESCClinical Assist. Professor George Washington University USAClinical Assist. Professor George Washington University USAClinical Assist. Professor George Washington University USAClinical Assist. Professor George Washington University USA

ΕπιμελητήςΕπιμελητήςΕπιμελητήςΕπιμελητής ΚαρδιολογικήςΚαρδιολογικήςΚαρδιολογικήςΚαρδιολογικής ΚλινικήςΚλινικήςΚλινικήςΚλινικής ΠΠΠΠ....ΓΓΓΓ....ΝΝΝΝ....ΑΑΑΑ. . . . ««««ΛΑΪΚΟΛΑΪΚΟΛΑΪΚΟΛΑΪΚΟ»»»»ΥπεύθυνοςΥπεύθυνοςΥπεύθυνοςΥπεύθυνος ΑντιυπερτασικούΑντιυπερτασικούΑντιυπερτασικούΑντιυπερτασικού ΙατρείουΙατρείουΙατρείουΙατρείουClinical Hypertension Specialist ESHClinical Hypertension Specialist ESHClinical Hypertension Specialist ESHClinical Hypertension Specialist ESH

ΔημήτρηςΔημήτρηςΔημήτρηςΔημήτρης ΠΠΠΠ. . . . ΠαπαδόπουλοςΠαπαδόπουλοςΠαπαδόπουλοςΠαπαδόπουλος----FESCFESCFESCFESCClinical Assist. Professor George Washington University USAClinical Assist. Professor George Washington University USAClinical Assist. Professor George Washington University USAClinical Assist. Professor George Washington University USA

ΕπιμελητήςΕπιμελητήςΕπιμελητήςΕπιμελητής ΚαρδιολογικήςΚαρδιολογικήςΚαρδιολογικήςΚαρδιολογικής ΚλινικήςΚλινικήςΚλινικήςΚλινικής ΠΠΠΠ....ΓΓΓΓ....ΝΝΝΝ....ΑΑΑΑ. . . . ««««ΛΑΪΚΟΛΑΪΚΟΛΑΪΚΟΛΑΪΚΟ»»»»ΥπεύθυνοςΥπεύθυνοςΥπεύθυνοςΥπεύθυνος ΑντιυπερτασικούΑντιυπερτασικούΑντιυπερτασικούΑντιυπερτασικού ΙατρείουΙατρείουΙατρείουΙατρείουClinical Hypertension Specialist ESHClinical Hypertension Specialist ESHClinical Hypertension Specialist ESHClinical Hypertension Specialist ESH

ΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένη θεραπείαθεραπείαθεραπείαθεραπεία στηνστηνστηνστηνΑρτηριακήρτηριακήρτηριακήρτηριακή Υπέρτασηπέρτασηπέρτασηπέρταση

ΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένηΣυνδυασμένη θεραπείαθεραπείαθεραπείαθεραπείαθεραπείαθεραπείαθεραπείαθεραπεία στηνστηνστηνστηνστηνστηνστηνστηνΑΑρτηριακήρτηριακήρτηριακήρτηριακήρτηριακήρτηριακήρτηριακήρτηριακή ΥΥπέρτασηπέρτασηπέρτασηπέρτασηπέρτασηπέρτασηπέρτασηπέρταση

020406080

100120140160180

020406080

100120140160180 Men

Women

Number of People with Hypertension Aged 20 Years and Older Number of People with Hypertension Aged 20 Years and Older by World Region and Sex in 2000 and 2025by World Region and Sex in 2000 and 2025

2000

2025

Num

ber

of p

eopl

e w

ith h

yper

tens

ion

(mill

ions

)N

umbe

r of

peo

ple

with

hyp

erte

nsio

n (m

illio

ns)

EstablishedEstablishedmarketmarket

countriescountries

FormerFormersocialistsocialist

economieseconomies

IndiaIndia LatinLatinAmericaAmericaand theand the

CaribbeanCaribbean

MiddleMiddleeasterneasterncrescentcrescent

ChinaChina OtherOtherAsia andAsia andislandsislands

SubSub--SaharianSaharian

AfricaAfrica

OverallOverall(developed + (developed + developingdevelopingcountries)countries)

116.2116.2123.3123.3

40.640.652.552.5

60.460.4 57.857.8 60.060.054.354.3

35.935.9 37.937.9

98.598.583.183.1

38.438.433.033.0 38.238.2 41.641.6

972 million972 million(333 + 639)(333 + 639)

147.9147.9161.8161.8

44.044.059.759.7

107.3107.3106.2106.2 102.1102.198.598.5

72.272.280.480.4

151.7151.7147.5147.5

67.367.362.162.1

73.673.6 77.177.1

1.56 billion1.56 billion

Kearney et al Lancet 2005;365:217Kearney et al Lancet 2005;365:217--2323

Reappraisal of European Guidelines on Hypertension ManagementA European Society of Hypertension (ESH) Task Force Document

Reappraisal of European Guidelines on Hypertension ManagementReappraisal of European Guidelines on Hypertension ManagementA European Society of Hypertension (ESH) Task Force DocumentA European Society of Hypertension (ESH) Task Force Document

ESH Task Force:ESH Task Force:G. Mancia, CoG. Mancia, Co--Chairperson (Italy), S. Laurent, CoChairperson (Italy), S. Laurent, Co--Chairperson (France), Chairperson (France), E. AgabitiE. Agabiti --Rosei (Italy), E. Ambrosioni (Italy), M. Burnier (Switzerland), Rosei (Italy), E. Ambrosioni (Italy), M. Burnier (Switzerland), R. Cifkova (Czech Republic), D. Clement (Belgium), A. Coca (SpaiR. Cifkova (Czech Republic), D. Clement (Belgium), A. Coca (Spain), n), A. Dominiczak (UK), S. Erdine (Turkey), R. Fagard (Belgium), C.A. Dominiczak (UK), S. Erdine (Turkey), R. Fagard (Belgium), C. Farsang (Hungary), G. Farsang (Hungary), G. Grassi (Italy), SE. Kjeldsen (Norway), W. Kiowski (Switzerland),Grassi (Italy), SE. Kjeldsen (Norway), W. Kiowski (Switzerland),

A, Manolis (Greece),A, Manolis (Greece),K. Narkiewicz (Poland), P. Nilsson (Sweden), M. Olsen K. Narkiewicz (Poland), P. Nilsson (Sweden), M. Olsen

(Denmark), J. Red(Denmark), J. Redóón (Spain), J. Rodicio (Spain), L. Ruilope (Spain), RE. Schmiedern (Spain), J. Rodicio (Spain), L. Ruilope (Spain), RE. Schmieder(Germany), HAJ. Struijker(Germany), HAJ. Struijker --Boudier (The Netherlands), P. van Zwieten (The Netherlands), Boudier (The Netherlands), P. van Zwieten (The Netherlands),

Mancia G. et al., J Hypert, Nov 2009Mancia G. et al., J Hypert, Nov 2009

M. Viigimaa (Estonia), A. Zanchetti (Italy)M. Viigimaa (Estonia), A. Zanchetti (Italy)

< 140 / 90 if low and moderate CV risk

< 130 / 80 if high CV risk

DiabetesRenal dysfunctionEstablished CV disease

2007 ESH Guidelines for the Management of Hypertension.

J of hypertension 2009;27:2121–58

2007 Blood pressure targets

Στόχοι ΑΠ θεραπείας (Ι)

(1) Υπάρχουν συνολικά επαρκείς αποδείξεις για σύσταση µείωσηςτης ΣΑΠ<140 mmHg (και της ∆ΑΠ<90 mmHg) σε όλους τουςυπερτασικούς ασθενείς, τόσο σε εκείνους µε µε χαµηλό/µέτριοκίνδυνο, όσο και σε εκείνους µε υψηλό κίνδυνο.

(2) Η σύσταση των προηγούµενων κατευθυντήριων οδηγιών νααποσκοπούν σε χαµηλότερο στόχο ΣΑΠ (<130 mmHg) σεδιαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς µε πολύ υψηλόκαρδιαγγειακό κίνδυνο (προηγούµενα καρδιαγγειακά συµβάντα), µπορεί να είναι σώφρων, αλλά δεν υποστηρίζεται σταθερά απόαποδείξεις µελετών.

(3) Σε καµία τυχαιοποιηµένη µελέτη µε διαβητικούς ασθενείς δενµειώθηκε η ΣΑΠ κάτω από τα επίπεδα των 130 mmHg, µεαποδεδειγµένα οφέλη. Επιπρόσθετα δε µελέτες στις οποίες ηΣΑΠ µειώθηκε κάτω από τα επίπεδα των 130 mmHg απέδωσαναντιφατικά αποτελέσµατα.

BP target in patients with diabetes melitusNo clear evidence for < 130 mmHg SBP

BP target in patients with previous CV diseaseNo clear evidence for < 130 mmHg SBP

• Με βάση τα τρέχοντα δεδοµένα, θα ήταν συνετό να συνιστάται σε

όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, µείωση ΣΑΠ/∆ΑΠ σε επίπεδα

τιµών εντός του εύρους των 130-139/80-85 mmHg και πιθανά κοντά

στις χαµηλότερες τιµές αυτού του εύρους. Πάντως είναι επιθυµητές

περισσότερο κριτικές αποδείξεις από ειδικές τυχαιοποιηµένες

µελέτες.

Στόχοι ΑΠ θεραπείας (ΙΙ)

2009 ESH guidelines reappraisal

In general, early BP-lowering treatment, before org an

damage develops or becomes irreversible or

cardiovascular events occur, appears a prudent

recommendation, because in high-risk hypertensive

patients, even intense cardiovascular drug therapy, though

beneficial, is nonetheless unable to lower total

cardiovascular risk below the high-risk threshold.

In general, In general, early BPearly BP --lowering treatmentlowering treatment , before organ , before organ

damage develops or becomes irreversible or damage develops or becomes irreversible or

cardiovascular events occur, cardiovascular events occur, appears a prudent appears a prudent

recommendationrecommendation , because in high, because in high --risk hypertensive risk hypertensive

patients, even intense cardiovascular drug therapy, though patients, even intense cardiovascular drug therapy, though

beneficial, is nonetheless beneficial, is nonetheless unable to lower total unable to lower total

cardiovascular risk below the highcardiovascular risk below the high --risk thresholdrisk threshold ..

‘The earlier – The better’

ESH-ESC 2009: ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΕΝΗ

ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεταιΣΥΝ∆ΥΑΣΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ:µε µονοθεραπεία ή συνδυασµό

ΣΤΑΘΕΡΟΙ ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟΙ: απλοποιούντο σχήµα - βελτιώνουν τη συνεργασιµότητα

ΕΝΑΡΞΗΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ΜΕ ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟ

ESHESH--ESC 2007ESC 2007

1. Αρτηριακή Πίεση

Συστολική > > > > 20202020 mmHg ή∆ιαστολική >10>10>10>10 mmHg πάνω από στόχο.

2. Μεγάλος Καρδιαγγειακός ΚίνδυνοςΠολλαπλοί Παράγοντες Κινδύνου, ∆ιαβήτης, ΒλάβηΟργάνων Στόχων, Νεφροπάθεια, ΚαρδιαγγειακήΝόσος.

ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ

ΘΕΡΑΠΕΙΑΣΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ESH/ESCESH/ESC 20072007

∆ιουρητικά

Αναστολείς ΜΕΑ

Αντ. Αγγειοτενσίνης

β-Αποκλειστές

Αντ. Ασβεστίου

ESH/ESCESH/ESC 20092009

Επιλογή αντιυπερτασικων φαρµάκων

• 1. Όλες οι µεγάλες κατηγορίες αντιυπερτασικων φαρµάκωνδεν διαφέρουν σηµαντικά ως προς την δυνατότητα τους ναµειώνουν την ΑΠ.

• 2. Κάθε κατηγορία φαρµάκων έχει αντενδείξεις ,όπως επίσηςκαι επιθυµητές δράσεις σε ειδικές κλινικές καταστάσεις. Επιλογή των φαρµάκων θα πρέπει να γίνεται βάσει αυτώντων στοιχείων.

• 3. Η παραδοσιακή ταξινόµηση των φαρµάκων σε 1ης-2ης-3ηςκλπ επιλογής έχει σήµερα µικρή επιστηµονική αξία και θαπρέπει να αποφεύγεται.

J hypertension 2009;27:2121–58

Βελτιωµένη αντιϋπερτασική αποτελεσµατικότητα

∆υνατότητα ελάττωσης ορισµένων ειδικών ανάκατηγορία ανεπιθύµητων ενεργειών

Μπορεί να βελτιώσει τη συµµόρφωση των ασθενών(παράγοντας πολλαπλής δράσης σε ένα µόνο χάπιέναντι της θεραπείας ελεύθερου συνδυασµού)

∆υνητικά αποτελεσµατική ως προς το κόστος

Συνιστάται από τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας

Τα Πλεονεκτήµατα της Θεραπείας µε συνδυασµο φαρµακων

αποτελεσµατικότητα στην ρύθµιση της Α.Π

προσθετική/συνεργική δράση

πιο έγκαιρη επίτευξη του στόχου

αντιστάθµιση ανεπιθύµητων ενεργειών

καλύτερη συµµόρφωση

απλότητα χρήσης

µείωση κόστους

αποτελεσµατικότητα στην ρύθµιση της Α.Π

προσθετική/συνεργική δράση

πιο έγκαιρη επίτευξη του στόχου

αντιστάθµιση ανεπιθύµητων ενεργειών

καλύτερη συµµόρφωση

απλότητα χρήσης

µείωση κόστους

J Clin Hypertens. 1987 Sep;3(3):278-93.

ΣΤΑΘΕΡΟΙ ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟΙ

ΚΥΡΙΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ

ΣΤΑΘΕΡΟΙ ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟΙ

ΚΥΡΙΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ

Οι συνδυασµοί σε ένα δισκίο διαθέτουν πολλά πλεονεκτήµατα έναντι των

ελεύθερων συνδυασµών δύο ή περισσότερων αντιυπερτασικών παραγόντων

Ένα δισκίο Ελεύθερος

συνδυασµός

Απλούστευση θεραπείας + –

Συµµόρφωση + –

Αποτελεσµατικότητα + +

Ανοχή +* –

Τιµή + –

Ευελιξία +** ++ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:1105–1187

J hypertension 2009;27:2121–58

TRIALS 2004 – 2008

• VALUE (2004)• HOPE/HOPE TOO (2002/2005)• GEMINI (2005)• ASCOT/CAFE (2005/2006)

• STAR/STARLET (2006/2008)• ADVANCE (2007)• UKPDS (2008)• ACCOMPLISH (2008)• HYVET (2008)• ONTARGET (2008)• TRANSCEND (2008)

2007 ESH/ESC GuidelinesCombinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs

2007 ESH/ESC Guidelines2007 ESH/ESC GuidelinesCombinations between Some Classes of Antihypertensive DrugsCombinations between Some Classes of Antihypertensive Drugs

J of hypertension 2009;27:2121–58J of hypertension 2009;27:2121–58

Thiazide diureticsThiazide diuretics

ACE inhibitorsACE inhibitors

Calcium Calcium antagonistsantagonists

ßß--blockersblockers

ATAT 11--receptorreceptor

antagonistsantagonists

αα--blockersblockers

Thiazide diureticsThiazide diuretics

ACE inhibitorsACE inhibitors

Calcium Calcium antagonistsantagonists

ATAT 11--receptorreceptor

antagonistsantagonists

•• Pronounced antihypertensive Pronounced antihypertensive effecteffect

•• CV protectionCV protection•• Optimal tolerabilityOptimal tolerability

ACCOMPLISACCOMPLISHH

ADVANCEADVANCEHYVETHYVETASCOTASCOT

ONTARGETONTARGET

J Clinical Hypertension 2011 13 (3):146-154

Combination Treatment in Hypertension Combination Treatment in Hypertension --Towards future simplification?Towards future simplification?

RAS blocker +RAS blocker +

Calcium antagonistCalcium antagonist

DiureticDiuretic

14514 M14514 M

•Journal of hypertension (in press)

Journal of hypertension (in press)

Journal of hypertension (in press)

•Journal of hypertension (in press)

Journal of hypertension (in press)

Journal of hypertension (in press)

ACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + DiureticACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + DiureticACEI or ARB + CA vs ACEI or ARB + Diuretic

No hypokalemia / KNo hypokalemia / K++ depletiondepletion

No dyslipidemiaNo dyslipidemia

No greater risk of new onset diabetesNo greater risk of new onset diabetes

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΩΝ ΘΕΙΖΙ∆ΙΚΩΝ ∆ΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ

Στο παρελθον χρησιµοποιήθηκαν µεγάλες δόσεις µε αποτελεσµα σοβαρέςανεπιθύµητες ενέργειες .

• ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ - ΥΠΟΝΑΤΡΙΑΙΜΙΑ

• ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ - ΥΠΕΡΛΙΠΙ∆ΑΙΜΙΑ

• ΥΠΕΡΟΥΡΙΧΑΙΜΙΑ

• ΣΤΥΤΙΚΗ ∆ΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

Σήµερα χρησιµοποιούνται µικρές δόσεις µε λιγότερες παρενέργειες.

Adapted with permission from Brown NJ et al. Circulation. 1998;97:1411-1420.Endemann DH. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1983-1992.

The Renin -Angiotensin -Aldosterone System (RAAS)

ACEI

↓↓↓↓ Blood Pressure↓↓↓↓ Vascular Proliferation↓↓↓↓ Oxidative Stress↓↓↓↓ Vascular Inflammation↓↓↓↓ Thrombogenesis

ARB

ACE

ACEIs

Angiotensinogen

Renin

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1

rrrr

ARBsrrrr ARBs

Kininogen

Kallikrein

Bradykinin

Inactive Peptides

NitricOxide

r

HOPEHOPEn=9,297n=9,297

ALLHATALLHATn=33,357n=33,357

LIFELIFEn=9,193n=9,193

VALUEVALUEn=15,245n=15,245

ASCOTASCOTn=19,342n=19,342

Age (yrs)Age (yrs) 6666 6767 6767 6767 6363

CAD (%)CAD (%) 8080 2525 1616 4545 1717

DiabetesDiabetes 3939 3636 1313 3333 2222

SBP SBP DifferencDifferencee

-- 10 mmHg 10 mmHg ABPHABPH

-- 3 mmHg 3 mmHg OfficeOffice

--3 to 3 to --5 5 mmHgmmHg

--1.3 mmHg1.3 mmHg --2 to 2 to ––4 4 mmHgmmHg

--2.9 mmHg2.9 mmHg

BP BP AdvantagAdvantagee

RAAS RAAS RegimenRegimen

NonNon --RAAS RAAS RegimenRegimen

RAAS RAAS RegimenRegimen

NonNon --RAAS RAAS RegimenRegimen

RAAS RAAS RegimenRegimen

End End Point: CV Point: CV DeathDeath

--22%22% No No DifferenceDifference

--13%13% No No DifferenceDifference

--24%24%

RAAS Versus Non-RAAS Regimens:Impact On Cardiovascular EndpointsRAAS Versus NonRAAS Versus Non--RAAS Regimens:RAAS Regimens:Impact On Cardiovascular EndpointsImpact On Cardiovascular Endpoints

Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.

Surrogate Surrogate MeasuresMeasures

HOPEHOPEn=9,297n=9,297

ALLHATALLHATn=33,357n=33,357

LIFELIFEn=9,9193n=9,9193

VALUEVALUEn=15,245n=15,245

ASCOTASCOTn=19,342n=19,342

LVH LVH RegressionRegression

NRNR NRNR YesYes NRNR NRNR

MAU MAU ReductionReduction

YesYes NRNR YesYes NRNR NRNR

Reduction in Reduction in new DMnew DM

--32%32% --43%43% --25%25% --23%23% --32%32%

Reduction in Reduction in CHFCHF

YesYes YesYes NoNo YesYes NRNR

RAAS Versus NonRAAS Versus Non --RAAS Regimens:RAAS Regimens:Impact on Surrogate Measures of CV OutcomeImpact on Surrogate Measures of CV Outcome

Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99--105.105.

1Pitt et al. Circulation 2000;102:1503–10; 2Nissen et al. JAMA 2004;292:2217–26; 3Dahlof et al. Lancet 2005;366:895–906 4Williams et al. Circulation 2006;113:1213 –25; 5Leenen et al. Hypertension 2006;48:374–84

The Metabolic Syndrome• In all individuals with metabolic syndrome individuals intense lifestyle measures

should be adopted. When there is hypertension drug treatment should start with a

drug unlikely to facilitate onset to diabetes. Therefore, a blocker of the renin-angiotensin system should be used followed, if needed, by the addition of a calcium antagonist or a low-dose thiazide diuretic. It appears desirable to bring

BP to the normal range.

• Lack of evidence from specific clinical trials prevents firm recommendations on

use of antihypertensive drugs in all metabolic syndrome subjects with a high

normal BP. There is some evidence that blocking the renin-angiotensin system

may also delay incident hypertension.

• Statins and antidiabetic drugs should be given in the presence of dyslipidemia and

diabetes, respectively. Insulin sensitizers have been shown to markedly reduce new

onset diabetes, but their advantages and disadvantages in the presence of impaired

fasting glucose or glucose intolerance as a metabolic syndrome component remain

to be demonstrated.ESC/ESH 2007

“Θα πρέπει να χρησιµοποιείται ένας

αποκλειστής του συστήµατος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης, µε

επιπρόσθετη χορήγηση, αν χρειαστεί,ενός ανταγωνιστή ασβεστίου ή ενός

χαµηλής δόσης διουρητικού”

The The SystSystolic Hypertension olic Hypertension in in EurEurope Trial, 1997ope Trial, 1997

Cohort 4,695; 67% women

Age ≥≥≥≥ 60 yrs old

EligibilitySystolic BP 160–219 mmHg and diastolic BP <95 mmHg

Design Double blind; placebo control

TherapyNitrendipine (enalapril, HCTZ as Step 2)

Duration Median 2 yrs (1-97 months)

BP differenc

e-10/5 mmHg

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.

Patients > 60 years-old with ISH

Screened (n = 8,926)

Eligible (n = 6,403)

Randomized (n = 4,695)

Not included (n= 2,523)

Active (n = 2,398)Placebo (n = 2,297)

SystSyst --Eur Study: DesignEur Study: Design

Staessen JA et al. Lancet 1997; 350: 757-64

Active treatment: Nitrendipine 10-40 mg daily, with the possible addi tion of Enalapril 5-

20 mg daily and/or HCTZ 12.5-25 mg daily

Therapeutic objectives: DBP reduction ≥ 20 mm Hg

SBP reduction < 150 mm Hg

Primary endpoint: Stroke (fatal and non-fatal)

Secondary endpoint: Sudden death, MI, CHF Follow-up: 2 years

SystSyst --Eur Study: DesignEur Study: Design

MI: Myocardial infarctionCHF: Cardiac heart failure

Staessen JA et al. Lancet 1997; 350: 757-64

150

160

170

180

Systo

lic B

P (

mm

Hg

)

SystSyst--Eur Mean Sitting Eur Mean Sitting Systolic Blood PressureSystolic Blood Pressure

0

Placebo (n=2,297)

Active treatment (n=2,398)

1 2 3 4Years since randomization

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.Reprinted with permission from Elsevier Science.

Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial

P<0.001

75

80

85

SystSyst--Eur Mean Sitting Eur Mean Sitting Diastolic Blood PressureDiastolic Blood Pressure

0 1 2 3 4

Dia

sto

lic B

P (

mm

Hg

)

Placebo (n=2,297)

Active treatment (n=2,398)

P<0.001

Years since randomization

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.Reprinted with permission from Elsevier Science.

Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial

0

1

2

3

4

5

6

Even

ts p

er

10

0 p

ati

en

ts

SystSyst--Eur Primary EndpointEur Primary EndpointFatal and Nonfatal StrokeFatal and Nonfatal Stroke

Placebo (n=2,297)

Active treatment (n=2,398)

0 1 3 42

P=0.003

Years since randomization

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.Reprinted with permission from Elsevier Science.

Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial

-80

-60

-40

-20

0

20

Perc

en

tag

e r

ela

tive

risk r

ed

ucti

on

(9

5%

CI)

Stroke MI

Active therapy vs. placebo

CHF Death

42%42%P=0.00

3

29%29% 31%31%P<0.00

1

14%14%

All CVD

30%30%

SystSyst--EurEurCardiovascular Disease Cardiovascular Disease

EndpointsEndpoints

Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.

MI=myocardial infarction; CHF=congestive heart failure; CVD=cardiovascular disease

Syst-Eur=Systolic Hypertension in Europe Trial

ΑπαιτήσειςΑπαιτήσεις ΑντιυπερτασικήςΑντιυπερτασικήςΘεραπείαςΘεραπείας

• Αποτελεσµατική µείωση ΑΠ

• 24-ωρη δράση

• Ελάχιστες παρενέργειες

• Ουδέτερη µεταβολικά

• Οργανοπροστασία

• Μείωση θνητότητας

Σπειραµατοσκλήρυνση

Πρωτεινουρία

ΑΕΕ

Ελαστικότητα,ΕνδοτικότηταΕνδοθήλιο, Αθηρωµάτωση

Παχος έσω-µέσου χιτώνα

Υπερτροφία

Στεφανιαία νόσος

Καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιά

Νεφροί

Αγγεία

Εγκέφαλος

de la Sierra A et al. J Hum Hypertens 2004;18:215-2 2

Design

ABPM studyABPM study

Efficacy: Eneas vs Losartan HCTZMean DBP reduction over 24 hours

de la Sierra A et al. J Hum Hypertens 2004;18:215-2 2

ABPM studyABPM study

YYπάρχουνπάρχουν επιπλέονεπιπλέον οφέληοφέλη σεσε

συγκεκριµένουςσυγκεκριµένους συνδυασµούςσυνδυασµούς

πέραπέρα απόαπό τηντην ρύθµισηρύθµιση τηςτης ΑΠΑΠ????

Consequences of Hypertension: Consequences of Hypertension: Organ DamageOrgan Damage

CHF=congestive heart failure; CHD=coronary heart disease; LVH=leCHF=congestive heart failure; CHD=coronary heart disease; LVH=left ventricular hypertrophy.ft ventricular hypertrophy.Chobanian AV et al. Chobanian AV et al. JAMA.JAMA. 2003;289:25602003;289:2560--2572.2572.

HypertensionHypertension

LVH, CHD, CHFLVH, CHD, CHF

Chronic kidney diseaseChronic kidney diseaseRetinopathyRetinopathy

Transient ischemic Transient ischemic attack, strokeattack, stroke

PeripheralPeripheralarterialarterialdiseasedisease

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΤΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝΣΤΟΧΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟΜΕΛΗΜΑ / ΣΚΟΠΟ ΠΕΡΑΝ ΤΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣΤΗΣ ΑΠ, ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ

Η ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΤΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝΣΤΟΧΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΟΜΕΛΗΜΑ / ΣΚΟΠΟ ΠΕΡΑΝ ΤΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣΤΗΣ ΑΠ, ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ

B. Dahlof Eur H J 2003;5:SF(F33-F39).B. Dahlof Eur H J 2003;5:SF(F33-F39).

Post-hoc analysis of renal protection

SystSyst--Eur Study:Eur Study:

De Leeuw PW. J Am Soc Nephrol. 2002 13 (9): 2213-2 2Voyaki SM et al J Hypertens. 2001 Mar;19(3):511-9

Forette et al. Arch Intern Med 2002; 162(18): 2046- 2052

Post-hoc analysis of dementia

SystSyst--Eur StudyEur Study

B.Dahlof (Co-chair), P.Sever (Co-chair), N. Poulter (Secretary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Collins

S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes , M. Nieminen E. O’Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT In vestigators

Anglo -Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure

Lowering Arm (ASCOT -BPLA)

ASCOTASCOT--BPLA, BPLA, LancetLancet 2005;366:8952005;366:895--906906

Endpoints for amlodipine and perindopril versus atenolol and thiazide (ASCOT trial)

--13%13%

--16%16%

--24%24%

--16%16%

--34%34%

--29%29%

--24%24%

--19%19%

--14%14%

--9%9%

--4%4%

--13%13%--11%11%

--23%23%

Total Total coronary coronary endpointendpoint

NonNon --fatal myocardial fatal myocardial infarction infarction

(excluding silent) (excluding silent) and fatal coronary and fatal coronary

heart diseaseheart disease

Total Total cardiovascular cardiovascular

events and events and proceduresprocedures

AllAll --cause cause mortalitymortality

Cardiovascular Cardiovascular mortalitymortality

Fatal and Fatal and nonnon --fatalfatal

heart failureheart failureFatal and Fatal and

nonnon --fatal strokefatal stroke

Lancet 2005;366:895Lancet 2005;366:895 --906906

«Νοσηρότητα και θνησιµότητα στη συνδυασµένηαγωγή έναντι αγωγής µε µονοθεραπεία: µια post-hocανάλυση για τη Συστολική Υπέρταση στηνΕυρώπη»

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

Thijs L et al, J Hypertension 2010

Η post-hocανάλυση της µελέτης Syst-Eur 2010είχε σκοπό να ερευνήσει την

αποτελεσµατικότητα της συνδυασµένης αγωγής

εναλαπρίλης + νιτρενδιπίνης στη µείωση της ΑΠ

αλλά και τη βελτίωση των καρδιαγγειακών

συµβάντων, συγκρινόµενης µε τη µονοθεραπεία

(σε όλη τη διάρκεια του follow up, της διπλής-τυφλής αλλά και ανοιχτής φάσης της µελέτης).

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

∆ιάγραµµα ροής

Μονοθεραπεία vs συνδυασµένης αγωγής

Ανοιχτή µελέτη

Και οι 2 φάσεις της

µελέτης

Thijs L et al, J Hypertension 2010

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

4695 τυχαιοποίηση

2297 placebo 2398 ενεργή αγωγή

4089 έλαβαν ενεργή αγωγή

1552 µόνο νιτρενδιπίνη

871 νιτρενδιπίνη + εναλαπρίλη

1666 άλλη ενεργή αγωγή

180

170

160

150

140

baseline 0 12 24 36

ΣΑΠ

(mm

Hg)

PlaceboΕνεργή

Αγωγή

515

559559

274

117 53515

302 15493

∆∆∆∆=9.5 mmHg

νιτρενδιπίνη: 36.0 mg/dεναλαπρίλη: 11.6 mg/d

Μέτρηση της ΣΑΠ στο τέλος της διπλής τυφλής

φάσης της µελέτης

Μέτρηση της ΣΑΠ στο τέλος της διπλής τυφλής

φάσης της µελέτης

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

Μέτρηση της ∆ΑΠ στο τέλος της

διπλής τυφλής φάσης της µελέτης

Follow Up ( µήνες έπειτα από την έναρξη

αγωγής µε εναλαπρίλη)

0 24 36

ΑΠ

(mm

Hg)

PlaceboΕνεργήΑγωγή

12

90

80

70

515

559

559274

11753

515

302154

93

∆∆∆∆=3.0 mmHg

90

80

70

baseline

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

∆ιάγραµµα ροής

Μονοθεραπεία vs συνδυασµένης αγωγής

Ανοιχτή µελέτη

Και οι 2 φάσεις της

µελέτης

Thijs L et al, J Hypertension 2010

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

4695 τυχαιοποίηση

2297 placebo 2398 ενεργή αγωγή

4089 έλαβαν ενεργή αγωγή

1552 µόνο νιτρενδιπίνη

871 νιτρενδιπίνη + εναλαπρίλη

1666 άλλη ενεργή αγωγή

Συµβάντα στην ενεργή αγωγή vs αγωγή placebo

Καρδιαγγειακή θνητότητα

Καρδιαγγειακά συµβάντα

Καρδιακά συµβάντα

Υπεροχή ενεργούς

αγωγής

RRR (95% CI)

0 50 100-100 -50

-26.0

-23.1

-42.1

-48.2

-34.9

-53.8

-59.1

Ολική θνητότητα

Stroke

ΕΜ

Συµφ. Καρδ. Ανεπάρκεια

17.7 (22)

11.2 (14)

22.0 (27)

8.1 (10)

13.0 (16)

3.2 (4)

4.9 (6)

23.9 (31)

14.6 (19)

38.1 (47)

15.6 (20)

19.9 (25)

7.0 (9)

11.9 (15)

0.25

0.41

0.017

0.072

0.17

0.18

0.057

p Placebo

Υπεροχή placebo

Ενεργή αγωγή

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

ΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΚΑΡ∆ΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ

0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7

Follow-up ( έτη)

14

12

10

8

6

4

2

0

14

12

10

8

6

4

2

0

Τελικόσηµείο

/100

ασθενείς

Καρδιαγγειακή θνητότητα

p=0.039Ολική θνητότητα

p=0.0002

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

Μονοθεραπεία

Συνδυασµένη αγωγή

0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7

Follow-up ( έτη)

14

12

10

8

6

4

2

0

14

12

10

8

6

4

2

0

Τελικόσηµείο

/100

ασθενείς

Strokep=0.020

Καρδιαγγειακά συµβάντα

p=0.020

Μονοθεραπεία

Συνδυασµένη αγωγή

ΚΑΡ∆ΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΝΤΑ ΚΑΙ ΑΕΕ

SystSyst --Eur Eur SStudy 201tudy 201 00

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Στη Syst-Eur 1997η µείωση κινδύνου

καρδιαγγειακών συµβάντων και ΑΕΕ προήλθε

µε προσθήκη στη νιτρενδιπίνη εναλαπρίλης ή/καιHCTZ συγκρινόµενο µε placebo

Στη Syst-Eur 2010η µείωση κινδύνου ολικής

θνητότητας, καρδιαγγειακής θνητότητας καιΑΕΕ προέκυψε αποκλειστικά από το συνδυασµό

εναλαπρίλης + νιτρενδιπίνης συγκρινόµενο µε τηµονοθεραπεία νιτρενδιπίνης

......ΣτηνΣτην σύγχρονησύγχρονη προσέγγισηπροσέγγιση

τουτου υπερτασικούυπερτασικού ατόµουατόµου ηη

κρίσηκρίση τουτου θεράπονταθεράποντα ιατρούιατρού

παραµένειπαραµένει κυρίαρχηκυρίαρχη. .