fegato - enzimi - servizio per la patologia della...
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FegatoFegato -- EnzimiEnzimi
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Principali funzioni del fegato
Ruolo centrale metabolismo glucidico, lipidico, proteico Metabolismo bilirubina e produzione bile Detossificazione di composti endogeni (bilirubina, ormoni) ed esogeni (farmaci) Sintesi di proteine del plasma (trasporto) Sintesi di tutti i fattori della coagulazione (tranne VIII-vWF): vit K dipendenti (2°, 7°, 9°, 10°) Deposito di glicogeno, vit. B12, vit. A,D,E,K
Circolazione epatica
Il fegato riceve sangue dall’arteria epatica e dalla vena porta (= sangue refluo dall’intestino)Quindi: il fegato è il primo organo a ricevere il sangue che contiene i prodotti dell’assorbimento digestivo
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Gastrointestinale_4 5
Il fegato
• Formato da lobuli, ognuno organizzato attorno ad una vena centrale. • Alla periferia del lobulo il sangue proveniente dalla vena porta e dall’arteria epatica entra nei sinusoidie vi scorre con direzione centripeta a diretto contatto con lamine di epatociti.• La bile prodotta dagli epatociti èriversata in canalicoli e dotti biliari
Funzioni degli epatociti:Carboidrati - principale deposito di glicogeno
Lipidi - captano e degradano i chilomicroni, - sintetizzano VLDL (nucleo di triglicer. e colest. + proteine) - producono la bile (produzione e escrezione di colesterolo)- sede della -ossidazione degli acidi grassi
Proteine - catabolizzano le proteine (produzione di NH3 e urea)- sintetizzano a.a. non essenziali e le proteine plasmatiche- accumulano ferro e vitamine A, D e B12,
Epatociti
SinusoideVena centrale
Cellula stellata di Kupfler
Ramo della v. portaRamo della a. epatica
Canalicolibiliari
Dotto biliare
Cellule del Fegato
cellule parenchimali (65% volume del fegato)=
epatociti
cellule non parenchimali (35%; 20% volume del fegato)=
cellule endotelialicellule del sistema reticolo-endoteliale o cellule di Kupffercellule stellate o cellule di Itocellule dei dotti biliari.
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IntegrazioneIntegrazione didi differentidifferenti indaginiindagini didi diagnosticadiagnosticastrumentalestrumentale in in epatologiaepatologia
INDAGINEINDAGINE DiagnosticaDiagnostica per per
immaginiimmagini IstologiaIstologia ((biopsiabiopsia)) LaboratorioLaboratorio
VirologiaVirologia
INFORMAZIONEINFORMAZIONE MacrostrutturaMacrostruttura
MicrostrutturaMicrostruttura AlterazioneAlterazione funzionalefunzionale
((tipotipo, , entitentitàà, , evoluzioneevoluzione)) EziologiaEziologia viralevirale ((tipotipo
HVA, B, C, HVA, B, C, eccecc.).)
Esami biochimici di laboratorioFinalità delle indagini
1. Individuare la presenza di una malattia del fegato2. Distinguere tra diversi tipi di alterazioni del fegato
- danno epatocellulare, - colestasi, - alterazione delle sintesi epatiche, - disordini metabolici- infezioni e neoplasie, etc.
3. Quantificare l’entità delle alterazioni epatiche4. Valutare la risposta al trattamento
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Localizzazione EnzimaticaLocalizzazione Enzimatica
Liberi nelle cellule di Liberi nelle cellule di diversi tessuti ed diversi tessuti ed organiorgani
Confinati in particolari Confinati in particolari strutture allstrutture all’’interno interno delle cellule stessedelle cellule stesse
In un determinato In un determinato tessuto od organo tessuto od organo specifico specifico enzimi enzimi organo specificiorgano specifici
Quando le strutture cellulari vengono danneggiate gli enzimi cellulari si liberano e si riversano nel circolo sanguigno.
In questo modo, un aumento della loro concentrazione nel campione può rappresentare un indice abbastanza preciso di un danno cellulare.
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Aumento degli enzimi nel Aumento degli enzimi nel plasma:plasma:
1.1. necrosi o danno cellularenecrosi o danno cellulare citolisicitolisi fuoriuscita fuoriuscita enzimienzimi Fattori tossiciFattori tossici Ischemia Ischemia
2.2. aumentato turnover aumentato turnover cellularecellulare AccrescimentoAccrescimento Rigenerazione cellulareRigenerazione cellulare NeoplasieNeoplasie
3.3. Induzione enzimaticaInduzione enzimatica4.4. Ostruzione dei dotti Ostruzione dei dotti
escretoriescretori enzimi enzimi presenti nelle secrezioni presenti nelle secrezioni esocrine si trovano nel esocrine si trovano nel plasmaplasma
Enzimi in Patologia ClinicaEnzimi in Patologia Clinica
1.1. Enzimi epatici di Enzimi epatici di citolisicitolisi: : AST(GOT), ALT(GPT)AST(GOT), ALT(GPT)2.2. Enzimi aspecifici di Enzimi aspecifici di citolisicitolisi: : LDHLDH3.3. Enzimi di Enzimi di colostasicolostasi: : ALP, GGTALP, GGT4.4. Enzimi epatici di secrezione: Enzimi epatici di secrezione: CHE, Fatt. coagulazioneCHE, Fatt. coagulazione5.5. Enzimi del miocardio: Enzimi del miocardio: CK, Mioglobina, CK, Mioglobina, troponinatroponina, AST, , AST,
LDHLDH6.6. Enzimi del pancreas: Enzimi del pancreas: amilasi, lipasi, tripsina, amilasi, lipasi, tripsina, chimotripsinachimotripsina7.7. Enzimi del muscolo: Enzimi del muscolo: aldolasialdolasi, CK, CK8.8. Enzimi dellEnzimi dell’’osso: osso: ALPALP9.9. Enzimi della prostata: Enzimi della prostata: fosffosf. acida. acida10.10. Altri enzimi: Altri enzimi: ACEACE
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Enzimi di interesse diagnostico per patologie epatocellulari
Epatopatie biliari ostruttive (aumenta fino a10 volte); accrescimento, fratture ossee,osteosarcoma, metastasi ossee
30-90 U/LALP fosfatasi alcalina
Epatopatie biliari ostruttive; neoplasieepatiche prim. o metast.Aumenta in parallelo con ALPScreening alcolismo (con MCV)
5-30 U/LGTtrasporto aa. polobiliare
<1 epatite acuta 3-4 cirrosi (alcolica!) 1AST/ALT
+ specifica per danno epatico acuto (aumentaanche di 100 volte!) screening epatite
5-35 U/LALT (GPT) citosolica
Anche in muscolo/cuoreAumenta in cirrosi, alcolismo, danno epaticocronico in malattie da accumulo
5-35 U/LAST (GOT)mitocondriale
Significato diagnosticoValori di riferimentoEnzima
LDH
GT
ALPAST
ALT
MIXED
NONSPECIFICAND EXTRAHEPATIC
CHOLESTATIC
HEPATOCELLULAR
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TISSUE DISTRIBUTION OF ENZYMES COMMONLY USED IN THE DIAGNOSIS OF LIVER DISEASES
TISSUE AST ALT ALP GT(U/g wet tissue)
Heart 156 7 25 1Liver 142 44 210 87Skeletal muscle 99 5 - 1Kidney 91 19 71 2225Pancreas 28 2 - 185Spleen 14 1 125 34Lung 10 0.7 110 7Placenta 0.02 0.02 600 -Adrenal - - 500 -Bone - - 125 -Intestine - - 80 21Prostate - - 55 -
CITOPLASMACITOPLASMAFEGATOFEGATOCUORECUOREMUSCOLOMUSCOLO
ALT (GPT)ALT (GPT)
CITOPLASMACITOPLASMAMITOCONDRIOMITOCONDRIO
CUORECUOREFEGATOFEGATOMUSCOLOMUSCOLORENERENECERVELLOCERVELLOPANCREASPANCREASERITRCITI E LEUCOCITIERITRCITI E LEUCOCITIPOLMONEPOLMONEMILZAMILZA
AST (GOT)AST (GOT)
LOCALIZZAZIONE LOCALIZZAZIONE CELLULARECELLULARE
SEDESEDE
LOCALIZZAZIONE DI AST E ALT NEI VARI ORGANI
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TRANSAMINASI GOT o AST
• "transaminasi glutamico-ossalacetico" GOT oppure AST (aspartato transferasi).
• È presente nel fegato e viene analizzato per studiare le condizioni di questo organo, ma anche per valutare eventuali lesioni del muscolo cardiaco oppure alterazioni di quei muscoli che coordinano i movimenti dello scheletro.
• Valori normali a 40-45 U/l negli adulti e fino a 80 U/l nei bambini
• Valori superiori da alcolismo, asma, cirrosi epatica, distrofia muscolare, epatite, gotta, infarto del miocardio, interventi chirurgici, leptospirosi, ittero ostruttivo, metastasi epatiche, mononucleosi, pancreatite.
TRANSAMINASI GPT o ALT
• "transaminasi glutamicopiruvica", GPT oppure ALT (alanino amino transferasi);
• le transaminasi GPT danno la esatta valutazione della gravitàdell’alterazione del fegato.
• Valori normali dovrebbero essere compresi tra 10 e 40 U/l per gli uomini e tra 5 e 35 U/l per le donne.
• Valori superiori da cirrosi epatica, uso di contraccettivi, distrofia muscolare, emolisi, epatiti, ittero ostruttivo, metastasi epatiche, da mononucleosi, da obesità, da pancreatite, da scompenso circolatorio, da traumi.
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Metastasi epaticheEpatite da mononucleosi infettiva
Scompenso cardiaco destroColestasi (ittero ostruttivo)
Sindrome di Budd-ChiariEpatite cronica
Malattia di WilsonEpatopatia alcolica (AST>ALT)
EmobiliaEpatopatia da farmaci
Granulomi epaticiEpatite da Cytomegalovirus
Carcinoma epatico primitivoEpatiti itteriche ed anitteriche
Cirrosi epaticaEpatiti virali A, B, C
EPATOPATIE (ALT >AST)TRANSAMINASI: aumento
TraumiAritmie
Postintervento
Interventi chirurgiciInsufficienza cardiaca
Ematomi intramuscolariPericardite
Delirium tremensMiocardite reumatica
TrichinosiMiocarditi virali
Distrofie muscolariMiocarditi batteriche
MiositeInfarto miocardico acuto
MIOPATIE (AST)MIOCARDIOPATIE
TRANSAMINASI: aumento
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OBESITÀ (ALT)
Pancreatite acuta e cronicaInfarto cerebrale
PANCREOPATIE (AST ed ALT)CEREBROPATIE
LeucemiaVasculopatie
Anemia emoliticaLupus ed altre collagenopatie
EMOPATIEMALATTIE SISTEMICHE (AST ed ALT)
TRANSAMINASI: aumento
Nell’epatite virale acuta l’aumento delle transaminasi (ALT >AST) si verifica in fase preitterica: il picco viene raggiunto 7-10 giorni prima dell’incremento della bilirubina e diminuisce per riportarsi a valori normali entro 2-5 settimane
L’aumento delle transaminasi è di fondamentale importanza:
per la diagnosi di epatite anitterica e di epatite cronica (persistenza dell’incremento per più di 6-7 settimane)
per la prognosi in quanto i valori raggiunti sono correlabili all’estensione dell’area necrotica (epatica o miocardica)
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Lattico deidrogenasi (LDH)• Valori normali: 120-240 U/L
• Catalizza la trasformazione dell'acido piruvico in acido lattico. • E' un enzima della glicolisi, presente nella maggior parte dei tessuti
e in concentrazione più elevata nel cuore, fegato, muscolo scheletrico, rene, eritrociti.
• Valori elevati di LDH si osservano: 1) infarto del miocardio, 2)anemie emolitiche; 3) anemia perniciosa; 4) leucemia; 5) malattie muscolari (es. distrofia muscolare); 6) malatie epatiche (soprattutto epatiti acute e neoplasie)
LDHLDH
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IsozymeIsozyme for lactate dehydrogenasefor lactate dehydrogenase
M4LDH5
H1M3LDH4
H2M2LDH3
H3M1LDH2
H4LDH1
SubunitsIsozyme
LATTICO DEIDROGENASI (LDH)
Localizzazione (cellulare intracitoplasmatica): miocardio, muscolo, globuli rossi, fegato, cervello, rene, ileo,polmone
Isoenzimi:
LDH 1 (18-33%): miocardio, muscoli, globuli rossi, cervello, rene
LDH 2 (24-40%): globuli rossi, miocardio, muscoli, cervello, rene
LDH 3 (18-30%): cervello, rene
LDH 4 (6-16%): fegato, muscolo, polmone, rene
LDH 5 (2-13%): fegato, muscolo, polmone, ileo
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Distrofia muscolareCarcinomatosi invasiva
Anemia emoliticaAnemia megaloblastica
Leucemia granulociticaPancreatite
CirrosiEpatite tossicaEpatite viraleInsuff.cardiaca congestiziaInfarto polmonare
Infarto del miocardioLDH5LDH4LDH3LDH2LDH1
ISOENZIMIMALATTIA
L’LDH nell’infarto miocardico acuto aumenta dopo 12 h dall’inizio dei sintomi, raggiunge il picco dopo circa 72 h e ritorna a valori normali dopo 7-10 giorni. Tra gli isoenzimi prevale l’LDH1.
VARIAZIONI DEGLI ISOENZIMI DELL’LDH
Catalizza la idrolisi di esteri fosforici con rilascio di gruppi fosfato da composti organici a pH 9.2-9.6
Livelli elevati di ALP si trovano in tutte le cellule in fase di proliferazione o con attivo metabolismo (epatociti, osteoblasti, cell. epit. intestinale, etc).L’attività enzimatica nei diversi tipi cellulari è il prodotto di diversi geni e quindi si possono distinguere gli isoenzimi organo-specifici (metodo elettroforetico o immunologico):
- osso- placenta- fegato- intestino
Fegato produce due isoenzimi (cellule epiteliali dei canalicoli biliari ed epatociti) che normalmente sono escreti con la bile.
v.n. (oltre i 20 aa): 30-130 U/L)
Aumenta in ogni forma di ostruzione delle vie biliari (extraepatica o intraepatica) per aumentata sintesi piuttosto che per rigurgito secondario all’ostruzione
FOSFATASI ALCALINA (ALP)
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Siero non trattato
Trattato con neuraminidasi
Fosfatasi alcalina ossea (B-ALP)
Fosfatasi alcalina epatica
Siero non trattato
B-ALP
MALATTIE CHE DETERMINANO AUMENTO DELLA FOSFATASI ALCALINA
FEGATO cirrosi biliare primitiva, colestasi extraepatica, epatite alcolica, epatite virale, cirrosi, colangite, colestasi iatrogena
OSSA osteite, deformante, sarcoma osteogenico, iperparatiroidismo, mts ossee, rachitismo, paget, cushing
MALATTIE INFETTIVE mononucleosi - CMV
GRAVIDANZA
SANGUE plasmocitoma
RENE neoplasie
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Metastasi ossee
Rachitismo, osteomalacia
Gravidanza (isoenzima placentare) Iperparatiroidismo
Displasia fibrosaMorbo di Paget
Fratture osseeMorbo di Cushing
Intossicazione da vitamina D Plasmocitoma
Mononucleosi infettiva (3ª settimana) Ittero ostruttivo incompleto
Colangite3-5 VOLTE I V.N.
Colestasi iatrogena Sarcoma osteogenico
Cirrosi epatiche Osteite deformante
Epatiti croniche Atresia congenita delle vie biliari
Epatite alcolica Cirrosi biliare primitiva
Epatiti virali Colestasi extraepatica
FINO A 3 VOLTE I V.N.FINO A 10 VOLTE I V.N.
FOSFATASI ALCALINA (ALP): aumento
GAMMA GT• glutamiltranspeptidasi.
Enzima situato nelle cellule del fegato, del cuore, del pancreas e del rene.Sono ritenuti valori di riferimento 7-33 U/l.Valori superiori a quelli considerati normali possono essere determinati da alcolismo, da epatite virale acuta, da infarto del miocardio, da metastasi epatiche, da nefrosi, da tumori maligni.
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Gamma Gamma glutamilglutamiltranspeptidasitranspeptidasi (GGT)(GGT) FaFa parte parte delladella membranamembrana cellularecellulare e e catalizzacatalizza ilil
trasportotrasporto di di aminoacidiaminoacidi PresentePresente in in grandegrande quantitquantitàà nelnel fegatofegato (cell. (cell. deidei
canalicolicanalicoli biliaribiliari) e ) e tubulotubulo renalerenale, in , in misuramisura minoraminora in in pancreas, pancreas, intestinointestino e e prostataprostata
Non Non presentepresente nellnell’’ossoosso
EnzimaEnzima pocopoco specificospecifico di di malattiemalattie epaticheepatiche, ma utile , ma utile per per confermareconfermare ll’’origineorigine epaticaepatica delladella ALPALP
UtilizzatoUtilizzato nellanella diagnosidiagnosi di di ostruzioneostruzione AumentoAumento isolatoisolato sisi osservaosserva neglinegli alcolistialcolisti
v.nv.n.: .: maschiomaschio: <50 U/L: <50 U/Lfemminafemmina: <33 U/L: <33 U/L
MALATTIE CHE DETERMINANO AUMENTO DELLE GAMMA GT
FEGATO Epatopatie Alcoliche, Meta Epatiche, Colestasi , Intraepatica,Colestasi Extraepatica,Iatrogene, Fegato Da Stasi Epatiti, Cirrosi Bilare Primitiva
RENE Neoplasie, Nefropatia Diabetica, Sindrome Nefrosica
PANCREAS Carcinoma, Pancreatite Cronica
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Causes of increased Causes of increased GTGT
>10 URL>10 URLExtrahepaticExtrahepatic cholestasischolestasis, Primary & metastatic liver , Primary & metastatic liver
tumours tumours
55--10 URL10 URLAlcoholic hepatitis, Alcoholic hepatitis, IntrahepaticIntrahepatic cholestasischolestasis
<5 URL<5 URLCirrhosis, Other liver disease, Pancreatic inflammation Cirrhosis, Other liver disease, Pancreatic inflammation (including cancer), Alcohol assumption, Enzyme(including cancer), Alcohol assumption, Enzyme--inducing inducing drugs, Obesitydrugs, Obesity
Drugs inducing Drugs inducing GT GT increaseincrease
Moderate to markedModerate to markedAlcoholAlcohol
Slight Slight Oral contraceptives (estrogens)Oral contraceptives (estrogens)SlightSlightAnticoagulants (e.g. Anticoagulants (e.g. coumarincoumarin))ModerateModerateAnalgesics (e.g. acetaminophen)Analgesics (e.g. acetaminophen)ModerateModerateBarbiturates Barbiturates ModerateModerateAnticonvulsivantsAnticonvulsivants (e.g. (e.g. phenytoinphenytoin))Moderate Moderate Antidepressants (Antidepressants (tricyclicstricyclics))
Magnitude of Magnitude of GT GT increaseincrease
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LDH
GT
ALPAST
ALT
MIXED
NONSPECIFICAND EXTRAHEPATIC
CHOLESTATIC
HEPATOCELLULAR
Altri parametri• Indicatori di alterazioni delle funzioni biosintetiche
– Proteine (albumina, globuline)– Cataboliti (uremia, ammoniemia)– Carboidrati– Lipidi– Fattori della coagulazione (fibrinogeno, trombina, PT)
• Indicatori di proliferazione cellulare– Alfa1-fetoproteina (AFP)– Antigene carcinoembrionario (CEA)
• Metabolismo del ferro (ferro, transferrina, ferritina)• Autoanticorpi• Diagnostica delle epatiti virali
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Albumin• Synthesized in the liver at a rate of 100 to 200 mg of
BW/day • Long half-life in plasma; 2 to 3 weeks
– Less than 5% turn over daily
• Cause of loss– Nephrotic syndrome, protein-losing enteropathy, severe burns,
exfoliative dermatitis, & GI bleeding
• Hypoalbuminemia– important indicator of CLD when other factor can be excluded– Adequate synthesis may continue until extensive liver injury
Cause of low plasma albumin
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Prothrombin Time
• Coagulation factors synthesized by the liver– Factor I (fibrinogen)– Factor II (prothrombin)– Factor V– Factor VII– Factor IX– Factor X
Prothrombin TimeTissue Tissue ThromboplastinThromboplastin
Ca+
FibrinogenFibrinogen
ProthrombinProthrombin
Factor VII
Factor X
Fibrin monomers + Fibrin monomers + peptidespeptides
FibrinFibrin
Factor V
ThrombinThrombin
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Patologia clinica del fegato
Danno epatocellulare(indicatore aspecifico)
Lattato deidrogenasi
(LDH)
Danno epatocellulareALT/AST
Funzione/anomaliaEsame
ProtidosintesiColinesterasi (CHE)
ProtidosintesiTempo di Protrombina (PT)
ProtidosintesiAlbumina
Funzione/anomaliaEsame
Patologia clinica del fegato
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Colestasi/induzioneGT
Colestasi (danno)Fosfatasi alcalina
(ALP)
Colestasi/difettosa coniugazione
Bilirubina (dir./ind.)Funzione/anomaliaEsame
Patologia clinica del fegato
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