farmacos antihipertensivos (upagu 2009-i)

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELOFARMACIA Y BIOQUÍMICA

FARMACOQUÍMICA I

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Q.F/OBST.. PATRICIA I. MINCHÁN HERRERA

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

• Pertenece al grupo de metaloproteasas que contienen Zn²+ en su molécula, que son enzimas responsables de la modulación de la reacción de diversas hormonas y neurotransmisores.

• La ECA, es una dipeptidilcarboxipeptidasa que separa el dipéptido histidil-leucina de la Angiotensina I (inactiva), formando el octapéptido Angiotensina II

• Desactiva la Bradicinina

• La mayor parte de esta enzima se localiza en las células endoteliales. Gran parte de la conversión ocurre en los pulmones.

FARMACOQUÍMICA I Q.F/OBST.. PATRICIA . MINCHÁN HERRERA

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

Asp–Arg-Val-Tyt-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu – Leu - Val-Tyr-Ser

Angiotensinógeno (α-globulina Renina

Retención deNa y H2O

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu

Angiotensina I

VASOCONSTRICCIÓN

Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe

Angiotensina II

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Aldosterona

Angiotensina III

SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA

ACCIONES AT - II(mantener homeostasis circulatoria)

• vasoconstricción arteriolar• reabsorción renal de Na+

• secreción de aldosterona

EFECTOS SOBRE EL MIOCARDIO

• sobrecarga e hipertrofia ventricular

• apoptosis• fibrosis y remodelado

cardiaco

DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

• El primer IECA sintetizado fue el nonapéptido sintético teprótido, un fragmento de la secuencia de ciertos péptidos aislados del veneno de la serpiente Bothrops jararaca (Brasil)

Inhibidorcompetitivo de ECA Resistencia frente a la hidrólisis

No administración oral

Diseño de IECA selectivos Mejor biodisponibilidad

• No obstante estudios preliminares demostraron que los análogos del teprótido que incorporaba el fragmento terminal Ala-Pro, en vez de Pro-Pro resultaban más eficaces como inhibidores.

• Si bien estos análogos no resultaron más resistentes frente a la hidrólisis que la molécula original, sirvieron para el diseño racional de los IECA con utilidad terapéutica.

• La analogía entre ECA y ciertas metaloproteasas(carboxipeptidasa A bovina) llevó a plantear la hipótesis orientada hacia el diseño racional de inhibidores selectivos de este tipo de enzima.

• Se conoció el modelo de centro activo de las carboxipeptidasas, en el que desempeñan un papel importante los siguientes elementos:

• Un centro electrófilo, constituido por un átomo de Zn²+ que actúa como un ácido de Lewis activando el grupo carbonilo del enlace peptídico a hidrolizar

• Un centro con carga positiva, responsable de la formación de un enlace iónico con el resto aniónico del ácido carboxílico del sustrato.

INTERACCIÓN SUSTRATO-ENZIMA

Modelo propuesto para la interacción de un sustratocon el centro activo del ECA

Serie N-succinilprolinas

Cambio por enlace C-C

Estructura ACABEZA DE SERIEInhibidor más potente

Incorporación de otros grupos funcionales capacesde mejorar la coordinación con el átomo de ZnZn²²++

Se cambio el grupo carboxilopor el grupo mercapto(base blanda)

IECA selectivo100 veces más potente que el prototipoFARMACOQUÍMICA I

Q.F/OBST.. PATRICIA . MINCHÁN HERRERA

INTERACCIÓN FÁRMACO-ENZIMA

El grupo metil estabiliza la conformación bioactiva

Interacción del Captopril con la ECA

INHIBIDORES DE LOS ANÁLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIÓN

• El diseño de análogos del estado de transición es el método más efectivo debido a la elevada afinidad que presenta el centro activo de la enzima frente a especies estructuralmente relacionadas con el estado de transición, que representa el estado de máxima energía del complejo enzima-sustrato de la reacción.

• En la ECA, el mecanismo de hidrólisis, análogamente al mecanismo postulado para la hidrólisis ácida de ésteres, implica la formación de un intermedio tetraédrico

Sustrato

Estado de transición postulado para la hidrólisis catalizada por la ECA

• En la ECA, el mecanismo de hidrólisis, análogamente al mecanismo postulado para la hidrólisis ácida de ésteres, implica la formación de un intermedio tetraédrico

Sustrato modelo

Estado de transición postulado para la hidrólisis catalizada por la ECA

Diseño de análogos del estado de transición

Sustrato modelo de la Rxcatalizada por ECA

FosinopriloDerivado del Ac. FosfónicoPROFÁRMACO

Metabolito activo: Ac. fosfínicoGeometría tetraédrica análogo a la del estado de transiciónActúa como ligando del ZnZn²²++del centro activo de la enzima

• Otras agrupaciones funcionales que se han incorporado con éxito en e diseño de inhibidores análogos del estado de transición son:

Aminoácidos Aminocetonas Aminoalcoholes Ac. fosfínicos

Ramiprilo CilazapriloEnalapril

Perindoprilo LisinopriloDelaprilo

IECAS• Los IECAS han tenido mucho éxito en el tratamiento

antihipertensor.

• Sin embargo la enzima ECA es una proteasa no específica que también cataliza la hidrólisis de otros péptidos, como la sustancia P, las encefalinas y la bradicinina, por lo que, a veces, estos fármacos producen efectos secundarios (con frecuencia, una tos nerviosa)

FARMACOQUÍMICA I

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARA)

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

Asp–Arg-Val-Tyt-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu – Leu - Val-Tyr-Ser

Angiotensinógeno (α-globulina Renina

Retención deNa y H2O

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu

Angiotensina I

VASOCONSTRICCIÓN

Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe

Angiotensina II

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Aldosterona

Angiotensina III

RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II

• El receptor de angiotensina II es un ocatapéptido que se produce por la acción de la ECA.

• Glicoproteína presetne en distintos tejidos y presenta diversos subtipos (AT1 y AT2).

• Receptores AT1 acoplados a proteínas G, cuando interactúan con el ligando agonista, se produce inhibición de adenilciclasa ( AMPc) o la estimulación de la fosfolipasa C (formándose IP3 y liberándose Ca2+ intracelular)

• Hay producción de descarga simpática y liberación de aldosterona vasoconstricción y presión arterial.

EFECTOS CARDIOVASCULARES

• Inhibición del efecto vasoconstrictor directo mediado por A-II

• ↓ liberación de aldosterona y reabsorción de Na+.

• ↓ actividad simpática.

• ↓ actividad renina angiotensina en SNC => sensibiliza baroceptores.

• ↓ hipertrofia del músculo liso vascular y cardiaco.

• Muchos antagonistas AT1 con estructura no peptídica, que se denominan “sartanes” son utilizados como antihipertensores.

• Los sartanes son estructuras simples que minetizanla proción Tyr-Ile-His-Pro-Phe de la angiotensina II.

• En ellos, es muy importante el grupo carboxilo vecino al bencilo.

FARMACOQUÍMICA I

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

CANALES DE IONES CALCIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL

• Los canales de calcio son proteínas localizadas en la membrana de multitud de células excitables, que sufren cambios continuos entre estados conformacionales de apertura (activación) y cierre (inactivación).

• Se han identificado varios tipos y se conocen reguladores de canales L (de large), de canales T (de transient), y de los tipos N, P, Q, R y sus distintos subtipos.

CANALES DE IONES CALCIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL

• La alteración de los niveles de calcio intracelular es una de las claves para controlar los procesos biológicos.

• Su acción parece estar relacionada con su capacidad para formar puentes entre dos grupos aniónicos, de la que se deriva la de “formar estructuras” y producir cambios conformacionales y asociaciones entre macromoléculas.

BLOQUEADORES DE CANALES DE IONES CALCIO: FAMILIAS ESTRUCTURALES

Según OMS:

• 1,4-dihidropiridinas: cabeza de serie Nifedipino (selectivas de la musculatura lisa vascular. Hipotensores)

• Fenilalquilaminas: verapamilo

• Benzotiazepinas: dilitiazem

• Difenilmetilalquilaminas: prenilamina (vasodilatador coronario) y flunarizina (tto de la migraña)

A nivel de fibra del miocardioFármacos antianginosos

1,4 –DIHIDROPIRIDINAS: RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

H Treonina

OC Glutamina

1,4 –DIHIDROPIRIDINAS.

NIFEDIPINA

1,4 –DIHIDROPIRIDINAS: CARACTERÍSTICAS

• Las DHPs son moléculas flexibles en la que los sustituyentes arilo en C4 y éster en C3 y C5 pueden rotar.

• En su gran mayoría son quirales.

• Se observa una gran estereoselectividad.

• Se ha observado diferencias entre enantiómeros, que se traduce en sus efectos sobre el canal de calcio, pudiendo ser un enantiomeroagonista y el otro antagonista.

Posición β

Posición α

farmacos antihipertensivos (upagu 2009-i)

angiotensina eca

angiotensina i inactiva

ecafarmacoqumica i q

angiotensina iecaq

octapptido angiotensina

centro electrfilo

modelo de centro activo

interaccin sustrato

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