europäische patientenakademie zu therapeutischen innovationen prinzipien von neuen studiendesigns
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Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen
Prinzipien von neuen Studiendesigns
Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen
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Schritte in klinischen Entwicklungsprogrammen
Phase I: Studien zur Dosierung
Phase III: Beurteilung der therapeutischen Wirkung und des Nutzens und Risikos bei Patienten des Kandidaten vs. Standardbehandlung Konfirmatorische
Prüfungen‘Bestätigung der Wirksamkeit und
Sicherheit’
Sondierungsversuche ‘lernen’
Arzneimittel zugelassen
klin
isch
e Pr
üfun
gen
(am
Men
sche
n)
Tier- und Labortests Phase 0: Evaluierung der pharmakodynamischen und
pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten (in der Regel bei niedriger Dosis)
Phase II: Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit, der besten Dosis und Bestimmung von Untergruppen
Phase IV: Evaluierung nach Marktzulassung
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Standardbehandlung(Kontrolle)
Behandlung A
Behandlung B
Behandlung C
Behandlung D
Behandlung E
R
Phase II Phase III
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Traditionelles Paradigma von klinischer Entwicklung im Verlauf der Zeit
Behandlung A
RStandardbehandlung
(Kontrolle)
Behandlung C
Standardbehandlung(Kontrolle)
Behandlung ER
= RandomisierungR
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Unwirksame Verwendung von finanziellen Ressourcen Viele Patienten müssen in jede Prüfung involviert werden Langsam und inflexibel:
Ermöglicht kein Lernen in Echtzeit im Verlauf der Prüfung
Modifikationen während des Studienverlaufs, um den Ansatz realitätsnäher zu gestalten, sind nicht erlaubt.
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Herausforderungen des traditionellen Ansatzes
Adaptives Design rationalisiert und optimiert den traditionellen Arzneimittelentwicklungsprozess.
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Was ist ein adaptives Design?
Europäische Arzneimittel-Agentur (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf
‚… Ein Studiendesign wird als ‘adaptiv’ bezeichnet, wenn die statistische Vorgehensweise die Modifikation eines
Designelements (z.B. Stichprobengröße, Randomisierungsverhältnis, Anzahl der Behandlungsarme)
bei einer Zwischenanalyse zulässt...‘
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Um die operativen Merkmale zu kontrollieren Um die Verzerrung aufgrund der Anpassung zu kontrollieren
Statistisch
Operativ
Um zu gewährleisten, dass die Ergebnisse erklärt und interpretiert werden können
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Herausforderungen des adaptiven Designs
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Modifikationen der/des Eignungskriterien für die Studie
Studienstichprobengröße oder des Studienziels, um die Gesamtstärke zu erhalten
Behandlungsarms
Analyseplans
frühen Abbruchregeln aus Gründen der Nutzlosigkeit oder Wirksamkeit (gruppensequenzielle Designs)
Weglassens von Behandlungsarmen / ‘Pick-the-Winner’-Designs
Bereicherungs-Designs Adaptive Randomisierung
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Einige mögliche Ansätze
Gut verstanden
Weniger gut verstanden
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Bei den meisten adaptiven Designs geht es um....
Eine Prüfung
Änderung der Nullhypothese Änderung
der Design-Parameter
BestätigenLernen
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Verblindet vs. unverblindet
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Verblindet
• Beruht auf nicht komparativen Zwischenanalysen
• Studienendpunkt-Daten im Kontrollarm
• Abbruchsraten• Eigenschaften bei
Aufnahme in die Studie
Unverblindet
• Beruht auf komparativen Zwischenanalysen
• Analysen von Studienendpunkten
• Ergebnisse möglicherweise mit diesen Endpunkten korreliert
Verzerrung
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Gruppensequenzielles Design
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Multi-Arm Multi-Stage (MAMS) Design
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Beispiel 2 – Vor- und Nachteile des Multi-Arm Multi-Stage Designs
Vorteile• Weniger Patienten• Insgesamt weniger Zeit
erforderlich für die Arzneimittelentdeckung
• Weniger Anträge und Genehmigungen erforderlich
• Flexibel: Arme können hinzugefügt oder weggelassen werden
• Reduzierte Kosten
Nachteile• Komplexe operative
Merkmale• Erforderliche Anzahl
an Patienten• Studiendauer• Weitere Rekrutierung
im Kontrollarm• Kein Vergleich zwischen
den Studienarmen
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Nahtloses Phase-II/III-Design
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Vor- und Nachteile des nahtlosen Phase-II/III-Designs
Vorteile• Beide Schritte werden
unabhängig durchgeführt und in einem Testergebnis miteinander kombiniert
• Verkürzt die Zeit und die Exposition der Patienten
• Relativ flexibel • Effiziente Verwendung von
Patientenressourcen
Nachteile• Komplexes Statistik-Design• Lücke in der Rekrutierung
zwischen Phase II und Phase III• Logistisch herausfordernd• Schwierig bei Studien mit
langfristigen Endpunkten• Verkürzt die Exposition der
Patienten (nicht immer gut)• Können „Signale” (gut oder
schlecht) in der Kombination verloren gehen?
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Klassische Studien für seltene Krankheiten werden in der Regel für große Wirkungen durchgeführt.
Adaptive Designs bieten eine ansprechende Alternative, zumal: sie den Entwicklungsprozess verkürzen, ohne dabei die
Gültigkeit oder Wirksamkeit zu beeinträchtigen
unwirksame Behandlungen früher identifiziert werden können
sie eine effizientere Verwendung von Ressourcen ermöglichen
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Adaptive Designs in seltenen Krankheiten
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Neue Studiendesigns können Folgendes ermöglichen: Flexible Designstrategien
Effizientere Verwendung von Ressourcen
Kürzerer Entwicklungsprozess
Aus regulatorischer Sicht ist es wichtig, die Gültigkeit und Integrität in adaptiven Designs zu erhalten: Sie müssen die gleiche Frage behandeln, wie traditionelle klassische
klinische Prüfungen
Die operative Verzerrung muss kontrolliert werden
Mögliche statistisch signifikante Fehler müssen kontrolliert werden
Ergebnisse müssen zuverlässig interpretiert werden
Schlussfolgerungen (1)
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Schlussfolgerungen (2)
Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf
„Obwohl adaptive Designs die Antwort in Bezug auf die Wirksamkeit einer bestimmten Behandlung 'nicht verändern können', können sie die Effizienz bei der Suche nach einer
Antwort erhöhen.“
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Europäische Arzneimittel-Agentur (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf
Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a review.’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ojrd.com/content/pdf/1750-1172-3-11.pdf
Judson, I., Verweij, J., Gelderblom, H., et al. (2012). Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Abgerufen am 4. September 2015 von https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/pdf/1082
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Literatur (1):
Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen
Sydes, M.R., Parmar, M.K., James, N.D., et al. (2009). ‘Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial.’ Trials, 10(39), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39
Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf
Mehta, C.R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M.A.: Cytel. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf
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Literatur (2):
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BACKUPS
Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen
Quelle: Cytel Webinar for East®SurvAdapt. 28. Oktober 2010 http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf
2-seitige α = 5 % Power = 90 % HR = 0,7
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Beispiel 1: Neuschätzung der Stichprobengröße (1)
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Nachteile: Kann das Risiko einer vergrößerten, negativen Studie
erhöhen. Beruht auf unverblindeten Zwischenergebnissen –
Verzerrung. Möglichkeit von ‘Mutmaßungen’
Eine Entscheidung für eine Neuschätzung kann leicht so ausgelegt werden, dass ‚die Behandlung nicht so wirksam ist, wie erwartet‘.
Operative Verzerrung? Rekrutierung?
Erfordert möglicherweise umfangreiche (teure) Logistik.
Der Schutz der Studienintegrität ist unerlässlich!22
Beispiel 1: Neuschätzung der Stichprobengröße (2)
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Achtwöchiges Ergebnis
beobachtet
Maximiert die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient die wirksamste Behandlung erhält
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Beispiel 2: Adaptive Randomisierung (1)
Randomisiert unter Verwendung der
Gewichte gegeben durch die a-priori-Wahrscheinlichkeit
A-priori-Wahrscheinlichkeit
von jedem Behandlungserfolg bei Vorliegen von
Markern
Wahrscheinlichkeiten von
Behandlungserfolg aktualisiert auf
Grundlage der beobachteten
Ergebnisse
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Herausforderungen: Erfordert schnellen Datenfluss - logistisch anspruchsvoll,
vor allem in großen multizentrischen Studien. Funktioniert nicht bei langfristigen Endpunkten. Es ist schwierig, Ergebnisse jenseits der Einschätzung
zu interpretieren: Vergleiche sind schwierig
Präzision
Rekrutierungsmuster können während des Studienverlaufs geändert werden (operative Verzerrung). Verblindung ist unerlässlich, ist jedoch möglicherweise nicht immer machbar.
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Beispiel 2: Adaptive Randomisierung (2)
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