epigenetikai szabályozás - szegedi...

Epigenetikai Szabályozás

Kromatin alapegysége a nukleoszóma 1.

Linker DNS

Nukleoszóma „gyöngy”

(4x2 hiszton molekula + 146 nukleotid pár)

DNS

10 nm

30

nm

Nukleoszóma mag

DNS

H1

10 nm-es szál 30 nm-es szál

DNS Nukleoszómák (10 nm-es szál)

Állványzat (scaffold) 30 nm- es szál

30 nm- es szál

Heterokromatin (Konstitutív - fakultatív)

Eukromatin

A kromatin szabályozása

(locus control region)

(matrix attachement region)

(scaffold attechment region)

LCR LCR

pl. -globin géncsalád

DNS metil-transzferáz

gén 1 gén 3 gén 2

H3 – lys9 hiszton lizin

(transzkripció gátló)

(transzkripció serkentő)

DNS

Hiszton

2.

hiszton metil transzferáz - demetiláz

a. Metiláció de-metiláció

b. Acetiláció de-acetiláció hiszton acetil transzferáz (aciláció) fellazítja a nukleoszómákat szabad transzkripció -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

deacetiláz nukleoszómák visszarendeződnek transzkripció gátlása

c. Hiszton-taszító szekvenciák:

LCR MAR SAR

lizin

acetiláció

de-acetiláció

Kromatin átalakítás („remodeling„) 3a.

nukleoszóma

Változás a nukleoszóma szerkezetben

Nukleoszóma elmozdulás

Nukleoszóma vesztés

a.

c.

b.

transzkripció

kromatin átalakító

hiszton farok

hiszton

Nem-kódoló RNS-ek

Kromatin módosítások

1. Hiszton modifikáció: metiláció, acetiláció, stb.

2. DNS metiláció

1. Enzimek (metilázok, acetilázok, stb.)

2. Transzkripciós faktorok - esetenként

3. Nem-kódoló RNS-ek

3b.

A hiszton acetilációja 4a.

hiszton

HDAC: hiszton deacetiláz

HAT: hiszton acetil transzferáz

DNA: DNS

- Rendszerint serkenti a génexpressziót

- Az egyes sejttípusokban különböző az acetilációs mintázat!

A hiszton acetilációja 4b.

hiszton

aktivátor

aktivátor

acetiláció

A hisztonok közötti kapcsolat gyengítése

A hisztonok elmozdítása

Kromatin átalakítás

Iniciáció

Elongáció

DNS nukleoszóma

hiszton fehérjék

átalakító fehérje

transzkripciós komplex

mRNS

mRNS

átalakító fehérje

acetiláció 4c.

A hiszton metilációja 5a.

Met

Met

- A DNS metilációja rendszerint gátolja a génexpressziót

(kivétel: H3K4me3)

- Az egyes sejttípusokban különböző metilációs mintázat!

A hiszton metiláció terjedése

Zárt kromatin Nyitott kromatin

A heterokromatin terjedése

A heterokromatin terjedése

1. A HP1 felismeri a CH3-at tartalmazó hisztont (H3 – K9)

2. A HP1 odavonzza a HMT-t, amely metilálni fogja a szomszéd hisztont

3. A folyamat kaszkád-szerűen terjed

5b.

HP1: heterokromatin protein 1

HMT: hiszton metil-transzferáz

K: lizin

1.

2.

3.

A hiszton metilációs-mintázat öröklődése az utódsejtekben

DNS replikáció

Új nukleoszómák

keletkezése

A HP1 és HMT

verbuválása

5c.

DNS metiláció

- A DNS metilációja gátolja a génexpressziót

- Az egyes sejttípusokban különböző metilációs mintázat!

6.

A DNS metilációja 6.

Met

Met

Met Met

DNS replikáció

Fenntartó metiláció

(Dnmt1 enzim)

ÚJ DNS SZÁL

Dnmt1

(1) de novo metiláció: új metil csoportok kialakulása – „EPIGENETIKAI PROGRAM”

(2) fenntartó metiláció: a differenciált sejtek metilációs mintázata fennmarad

Rett szindróma

Dnmt1: DNS metiltranszferáz 1

Humán Epigenom

Projekt (HEP)

Program a kromatin metilációs mintázatának feltérképezésére

( A DNS metilációt könnyebb vizsgálni)

7.

Joseph Ecker, Ryan lister, Mattia Pelizzola – 2009 október

Emberi őssejtek + fibroblaszt sejtek

Epigenom 7.

A GAGA faktor a DNS-hez kötődik,

s eltávolítja a nukleoszómát

A hősokk faktor kötődik

Transzkripciós aktiváció

Hősokk gének

nukleoszóma

nukleoszóma

Inaktív HSF nem képes

kapcsolódni

aktiváció

Nukleoszóma-mentes régió

transzkripció

HŐSOKK

GÉNEK

SZTEROID-NDUKÁLTA

GÉNEK

Nem indukált

Nem indukált

Indukált

Indukált

Aktív transzkripciós faktor nem kötődik

A receptor-szteroid komplex

elmozdítja a nukleoszómát

Transzkripciós faktor kötődik

transzkripció

8. Kromatin átalakító aktiváló fehérjék

Lady Gaga

hámsejt

Sejttípus meghatározottság: egy differenciálódott sejt magához hasonló sejttípust produkál,

s csak különleges esetekben másféle sejteket, habár azok DNS tartalma is ugyanaz.

Sejttípus meghatározottság

Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül 9a.

Jel: Légy idegrendszer! Légy gerincvelő! Ne légy glia! Bocsáss ki axont! Alakíts ki kapcsolatokat! BRAVO

Utasítások, hogy

motor neuron légy

őssejt

Utasítások egy motor neuron kialakítására

9b.

petesejt

testi sejt (pl. hámsejt)

sejtmag

sejtmag

klónozott zigóta

klónozott embrió

klónozott bébi

A KLÓNOZÁS során a sejtmag epigenetikailag újraprogramozódik

Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül

zigóta

Testi sejt magja „időkapcsoló”

Klónozás 10.

Hiszton Kód

A Hiszton Kód Hipotézis szerint a hisztonok DNS-hez való kötődésének

mintázata meghatározza a sejtben folyó molekuláris folyamatokat

11a.

Morse ABC

Epigenetikai kód 12.

transzkripció

kromatin átalakító

hiszton farok

hiszton

Nem-kódoló RNS-ek

1. Hiszton kód:

a hiszton egy DNS szakaszhoz vagy a teljes genomhoz való

kötődésének mintázata, amely jellemző egy sejttípusra.

2. DNS metilációs kód:

a DNS metilációs mintázata, amely jellemző egy sejttípusra

EPIGENETIKAI KÓD: A hiszton kód és a DNS metilációs kód együttesen:

Meghatározza a sejttípust és a sejt molekuláris folyamatait.

Epigenetikai program

1. Az epigenetikai program a hiszton és a DNS előre programozott kémiai módosulásai a

sejtdifferenciálódás során

2. Epigenetikai program genetikai program: párhuzamosan futnak? Lehetnek alternatívák?

- mi a szerepe a szerepe a környezetnek?

13.

Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül

zigóta

Differenciálódott hámsejt

Differenciálódott májsejt

Epigenetikai program 13b.

Conrad Hal Waddington

(1905 - 1975)

Epigenetikai tájkép – az egyedfejlődés útvonalai

1. Genetikailag programozott hatás

2. Mutáció

3. Környezeti hatás

Robusztusság: a fenotípus zavarokkal szembeni ellenállása

Környezeti perturbációk - Mutációk - Genetikai program (pl. férfi-nő)

Kanalizáció:

Az egyedfejlődés meg-határozott

útvonalakon zajlik, s egy útvonalon

belül ellenáll a zavaroknak, de kritikus

időpontokban, nagyobb hatásokra

más úton indulhat el egy folyamat

+ a differenciálódás

Hogyan hat a DNS és a környezet az egyedfejlődést

irányító epigenetikai programra?

Alternatív útvonalak:

férfi vs. nő

különféle sejttípusok

Alternatív útvonalak:

férfi vs. nő

különféle sejttípusok

A DNS és a környezet is hat

az epigenetikai programra

A korai embrió őssejtekből áll,

melyek különféle differenciált

sejtekké alakulhatnak

A magzat főként differenciált

sejtekből áll

Később a környezet hatása

fontossá válik

agy

izom

bőr

A környezet hatása: étkezés, dohányzás tanulás

X kromoszóma inaktiváció Emlős nőstényeknél az egyik X kromoszóma inaktiválódik (kivéve pszeudoautoszómális régió)

Funkció: dózis kompenzáció

Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül

véletlenszerű apai X kr. inaktiválódik

Ember Kenguru

16.