drustvoneurologasrbije.orgdrustvoneurologasrbije.org/arhiva/predavanja/snp/2. ilic t. -...

Funkcionalna anatomija

bazalnih ganglija

Tihomir V. Ilić

Medicinski fakultet

Vojnomedicinske akademije

Funkcije bazalnih ganglija

• Akcesorni motorni sistem

• Posreduje između neokortikalnih motornih centara i “starijih” motornih areala moždanog stabla

• Vrši selekciju svrsishodne i željene motorne aktivnosti i suprimira neželjene pokrete

• Deluje putem modifikacije tekuće neuronske aktivnosti u motornim projekcijama

• Donosi inhibitornu ulogu u motornoj kontroli

• Vrši inhibiciju mišićnog tonusa (ravnoteža ekscit. i inhbit. ulaznih signala prema PMN koji završavaju na skeletnim mišićima)

• Nadgleda i usaglašava spore i kontunirane kontrakcije (ravnoteža, položaj tela i sl.)

• Reguliše pažnju i pojedine kognitivne procese

• Učestvuje u motornom planiranju i učenju

Nc. Accumbens

Claustrum

Bazalni gangliji

AmigdalaC. Striatum

NeostriatumPaleostriatum

Nc. Caudatus

Putamen

Glob. Pallidus

Sub. Inominata

Funkcionalna organizacijaUlazna jedra / kompleks

– Corpus Striatum (aka Striatum)

• Caudate

• Putamen

Izlazna jedra

– Globus Pallidus Interna

– Substantia Nigra Pars Reticulata*

Intermedijerna jedra

•Globus Pallidus Externa

•Subthalamic Nucleus*

•Substantia Nigra Pars Compacta*

Striatum

• Podeljen u dva kompartmana: patch

(striosome) i matrix

• Definiše ulaznu i izlaznu arhitekturu neostriatum-a

• 95% of neurona sa trnasti neuroni srednje veličine (medium spiny

neurons) koji sadrže GABA

• Nekoliko populacija interneurona - bez trnova (aspiny)

From Holt et al., 1997, JCN

Strijatalni input / output

Crittenden & Graybiel , 2011

Topografija strijatuma

Opšti plan funkcionalne organizacije

Direktni put

Indirektni putIndirektni put

Modifikovano prema Mink JK (2003)

Paralelni

neuronski

krugovi

Funkcionalna segregacija

Somatotopska segregacija

Parkinsonova bolest

Prekomerna aktivnost indirektnog puta !!!

Target: STN

Target: GPI

Huntingtonova horeja

Redukovana aktivnost indirektnog puta !!!

Wurtz RH, Hikosaka O. Role of the basal ganglia in the initiation of saccadic eye movements.

Prog Brain Res. 1986;64:175-90.

Okulomotorna petlja

Dezinhibicija – ekspresija funkcije

1. Glutamat inj. u strijatum

2. Supresija tonički aktivnih

neurona SNpr

3. Sup. coliculus i VM

thalamus - pražnjenja

Dezinhibitorne neuronske petlje

PA

RK

INS

ON

OV

A B

OL

ES

T:

DE

FIN

ICIJA

I KR

ITE

RIJU

MI Z

A

DIJA

GN

OZ

U

Parkinsonova bolest:definicija i kriterijumi za dijagnozu

Marina Svetel

нормално Паркинсонова

болест

каудатус

путамен

Нигростријатни

пут

Lewy-јева

тела

Основне карактеристике

� брадикинезија

� ригидитет

� тремор у миру

� постурална нестабилност

� хемијски неуротрансмитер у

неуронима SNpc je допамин:

патохемију ПБ карактерише мањак

допамина у нивоу базалних

ганглија (стријатума), а посебно у

путамену где се нигростријатна

влакна пројектују

Definicija Parkinsonove bolesti

� Klinička� Klinički sindrom u kome dominira parkinsonizam koji

se poboljšava primenom levodope

� Neuropatološka� Specifično neuropatološko stanje koje se karakteriše

degeneracijom neurona u substantii nigri i

ispoljavanjem Lewy-jevih tela, bez obzira na kliničke

manifestacije

� Kombinovana� Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu i

povezan sa Lewy-jevim telima

Manjkavosti kliničke definicije

� Klinički sindrom u kome dominira parkinsonizam koji se poboljšava primenom levodope

� parkinsonizam → različiti patološki substrati• Sličnu kombinaciju su davali encefalitis letargica, MPTP

parkinsonizam, trauma-encefalopathia pugilistica i druge degenerativne bolesti kakve su PSP i MSA

� odgovor na levodopu ili apomorfin lažno je negativan u 30% osoba sa Parkinsonovom bolešću a lažno pozitivan u 20-30% osoba sa parkinsonizmom

Gelb et al., 1999; Gibb and Lees, 1988; Tolosa et al., 2006; Marras and Lang, 2008; Lees, 2009

• Lewyjeva tela (LT): okrugle eozinofilne inkluzije sa bledim haloom-

sine qua non za definitivnu potvrdu dijagnoze

– pacijenti sa kliničkom slikom ali bez LT, a sa neurofibriliranim klubadima

– MPTP parkinsonizam-nema LB

– Mutacija u PARK2 koja dovodi do deficita parkin proteina i predominantne

nigrostrijane degeneracije bez Lewyjevih tela

– Multiple mutacije u LRKK2 genu (PARK 8) rezultuju u pleomorfnoj neuropatologiji

(Lewyjeva tela u SN, difuzna Lewzjeva tela, tau proteini u SN bez Lewyjevih tela,

patologija slična AB, aksonalni sferoidi, degeneracija PcSN bez Lewy patologije,

tau, beta amiloida ili aksonalnih sferoida)

– LT i u zdravoj populaciji , ali i u drugim degenerativnim bolestima (PKAN,

subakutni sklerozirajući panencefalitis...)

• Inkluziona tela ne mogu da budu zadovoljavajuća

platforma na kojoj bi se gradila definicija PB

Manjkavosti patološke definicije

Definicija Parkinsonove bolesti

� Klinička� Klinički sindrom u kome dominira parkinsonizam koji

se poboljšava primenom levodope

� Neuropatološka� Specifično neuropatološko stanje koje se karakteriše

degeneracijom neurona u substantii nigri i

ispoljavanjem Lewy-jevih tela, bez obzira na kliničke

manifestacije

� Kombinovana� Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu i

povezan sa Lewy-jevim telima

Kriterijumi za dijagnozu: kardinalni simptomi Parkinsonove bolesti

Tremor u miru

Bradikinezija

Rigiditet

Posturalna nestabilnost

Statua Paul Richera (bolnica Salpêtrière)

2/3- racionalnije s obzirom da se

posturalna nestabilnost javlja

kasnije u toku bolesti

Koliko tačno postavljamo dijagnozu PB?

� Greške u kliničko-patološkim studijama i do 24%– retrogradna analiza kriterijuma - tačnost dijagnoze u 82% (Hughes,

1992)– kada su dijagnozu postavljali neurolozi - tačnost je 91-92% (Hughes,

2001)– Neobična neusaglašenost koja je bazirana samo na 4 klinička

kriterijuma

� Početna dijagnoza PB je bila tačna tokom 5 godina kod samo 65% bolesnika

� DATATOP studija: 8,9% od inicijalnih 800 bolesnika sa dijagnozom početne forme PB je imalo drugu dijagnozu

Gelb et al., 1999; Hughes et al., 1992; Rajput et al., 1991; Jankovic et al., 2000; Hughes et al., 2001;

Hughes et al., 2002

Nedostaje validirani skrining instrument dizajniran da otkrije

simptome Parkinsonove bolesti sa visokom senzitivnošću i

specifičnošću!

Šta znače kriterijumi?

� Tremor u miru

� Teškoće sa hodom

� Problemi pri ustajanju sa

stolice i spor hod

� Mikrografija

� Olfaktivne disfunkcije

• Visoko specifični (93.8-95.9%) ali manje senzitivni (35.9-49.1%) za detekciju parkinsonih motornim simptoma

• Manje specifičan, ali više senzitivan

� UK PD Brain Bank Criteria

� specifičnost 98,6%

� senzitivnost 91,1% (10% se reklasifikuje post-mortem)

Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (Hughes et al., 1990)

Korak 1. Dijagnoza parkinsonih sindroma

• Bradikinezija (sporost u inicijaciji i voljnim pokretima sa

progresivnom redukcijom brzine i amplitude repetitivnih pokreta)

I najmanje jedan od sledećih

• Mišićni rigor

• 4-6 Hz tremor u miru

• Posturalna nestabilnost (ne uključuje primarne vizuelne,

vestibularne, cerebelarne i proprioceptivne poremećaje)

Korak 2. Kriterijumi isključenja� Porodički parkinsonizam

� Perzistira isključivo jednostrano i posle 3 godine� Remisije� Bez odgovora na visoke doze levodope� Anamneza ponavljanim moždanim udarima sa stepenastim

razvojem parkisnonizma� Anamneza o ponavljanim povredama glave� Parkinsonizmu predhodila neuroleptička terapija� Supranuklearna paraliza pogleda ili okulogirne krize� Rani autonomni, piramidni i cerebelarni znaci� Rana demencija Alzheimerovog tipa� Moždani tumori, komunikantni hidrocefalus, izlaganje

MPTP

Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (Hughes et al., 1990)

Korak 2. Najmanje 3 od sledećih kriterijuma podrške� Jednostrani početak

�Tremor u miru

�Progresivni poremećaj

�Perzistentna asimetrija koja primarno zahvata stranu početka

�Odličan odgovor na levodopu (70-100%)

�Horeja (diskinezije) izazvane levodopom

�Odgovor na levodopu koji traje ≥ 5 godina

�Klinički tok ≥ 10 godina

Queen Square Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria (Hughes et al., 1990)

Kliničke forme

� Tremorska forma

� Akinetsko rigidna

� Forma sa posturalnom nestabilnošću i

poremećajem hoda

� ...

Prognoza

Kriterijumi Prognoza Nivo dokaza

Stariji uzrast i rigiditet sa

hipokinezijom

brže progresija B

Prisustvo komobiditetnih

stanja, PIGD i muški pol

brža progresija C

Tremor sporija progresija i bolji odgovor

na levodopu

C

Stariji uzrast, hipokinetsko

rigidna forma

raniji razvoj kognitivnih

poremećaja i demencije

B

Stariji uzrast, demencija i

smanjeni odgovor na

levodopu

povećan rizik za smeštaj u

Domove za stare i smrtni ishod

C

Brzina napredovanja PB

sporije brže

genetika PARK 2,6,7,10 PARK1,4,9

starost na početku <40 >70

diskinezije postoje odstutne

tremor rano odstutan

odgovor na levodopu postoji ne postoji

deo tela gornji donji

depresija ne postoji postoji

Kriterijumi (Calne et al., 1992; Ward and Gibb, 1990)

� Klinički moguća

• Jedno od: asimetrični tremor u miru

• Asimetrični rigiditet

• Asimetrična bradikinezija

� Klinički verovatna

• Bilo koja 2 od: asimetrični tremor u miru

• Asimetrični rigiditet

• Asimetrična bradikinezija

� Klinički definitivna

• Ispunjava za klinički verovatnu PB i definitivno dobar odgovor na antiparkinsonu terapiju

� Kriterijumi isključivanja

• Izlaganje relevantnim lekovima, cerebelarni ili kortikospinalni znaci, teška dizautonomija, podaci o encefalitisu ili ponavljanim povredama glave, teške WMLs, hidrocefalus, druge strukturne promene mozga na NMR-u

Kriterijumi (NINDS; Rao et al., 2003)

� A. Osobine karakteristične za PB

• Tremor u miru

• Bradikinezija

• Rigiditet

• Asimetričan početak

� B. Osobine koje ukazuju na alternativnu dijagnozu

• Javljanje osobina neuobičajeno rano u kliničkom toku

• Izražena posturalna nestabilnost u prve 3 godine bolesti

• Fenomeni freezinga u prve 3 godine bolesti

• Halucinacije nevezane za lekove u prve 3 godine bolesti

• Demencija koja prethodi motornim simptomima ili se javlja unutar prve godine života

• Supranuklearna paraliza pogleda (različito od ograničenja pogleda naviše) ili usporene vertikalne sakade

• Teška, simptomatska disautonomija nevezana za lekove

• Drugi mogući uzroci parkinsonizma

� Kriterijumi za definitivnu PB: svi kriterijumi za verovatnu PB + histopatološka potvrda na

autopsiji

� Kriterijumi za verovatnu PB: prisutno najmanje 3 znaka iz grupe A + nijedan iz grupe B + dobar i

kontinuiran odgovor na L-dopu ili DA

� Kriterijumi za mogući PB: prisutno najmanje 2 znaka iz grupe A (barem jedan je tremor ili

bradikinezija) + nijedan iz grupe B + dobar i kontinuiran odgovor na L-dopu ili DA

Znaci koji treba da pobude sumnju da se uopšte radi o PB

� Odsutan ili veoma ograničen odgovor na L-dopu

� Rani padovi i rana posturalna nestabilnost

� Rana demencija

� Rane halucinacije

� Fokalna kortikalna oštećenja (apraksija, afazija, agnozija)

� Rana disfagija ili teška dizartrija

� Rana i izražena dizautonomija

� Znaci malog mozga, donjeg motornog neurona, piramidni…

� Distonija (posebno, facijalna) ili mioklonus

� L-dopom izazvane facijalne diskinezije

� Vertikalna oftalmopareza, uključujući pogled na dole

� Apraksija otvaranja očnih kapaka/blefarospazam

� “Brza” progresija bolesti

� Simetričan početak

� Izostanak tremora

� Respiratorni stridor

�padovi na početku ili rano u toku bolesti,

� loš odgovor na levodopu,

� simetrija motornih znakova,

�brza progresija (HY III u 3 godine),

�nepostojanje tremora i

� rana dizautonomija

• verovatno korisni u identifikaciji obolelih od parkinsonizma

• posebno korisni kada su prisutni istovremeno

Znaci koji treba da pobude sumnju da se uopšte radi o PB

Skala Hoehn-ove i Yahr-a sa odredjivanjem stadijuma PB

Stadijum I1. знаци и симптоми само на једној страни

2. симптоми благи

3. симптоми непријатни, али не и

онеспособљавајући

4. обично се испољава тремором на једном

екстремитету

5. пријатељи примећују промене постуралности,

кретања и израза лица

Stadijum II1. симптгоми обострани

2. минимална онеспособљеност

3. захваћен ход и положај тела (постуралност)

Stadijum III1. значајно успорење покрета тела

2. почетни поремећаји равнотеже током хода или

стајањa

3. генерализовани поремећај функционалности

умереног интензитета

Stadijum IV1. тешки симптоми

2. још увек хода али ограничене дистанце

3. ригидитет и брадикинезија

4. не може више да живи сам

5. тремор може бити мање изражен него раније

Stadijum V1. кахектичко стањe

2. потпун инвалидитет

3. не може да стоји или хода

4. захтева сталну негу

Hoehn MM, Yahr MD. Neurology 1967;17:427-42.

ПБ

Предијагностичка

Премоторна (депресија, преморбидна личност, РБД,

мирисне функције)

Преклиничка (ПЕТ, СПЕКТ, ТПС)

Префизиолошка (мутације)

Parkinson-Associated Risk

Syndrome

(PARS)

Klinička dijagnoza

rigor, tremor, hipobradikineza, posturalna nestabilnost

Preklinička dijagnoza

Predijagnostička: MCI≈blagi parkinsonizam bez punih

kriterijuma

premotorna: depresija, premorbidna ličnost, olfakcija,

konstipacija, RBD

preklinička: PET, SPECT, parenhimska ehosonografija

prefiziološka: genetske mutacije

Biomarkeri za PB: kod osoba u riziku zbog genetske predispozicije, sa zbirom premotornih

znakova bolesti

� Vizualizacione metode

• SPECT/PET: DA, DAT, F-dopa, VMAT

• SPECT/PET: FDG, drugi neurotransmiterski sistemi, MIBG

• MRI: funkcionalni, sprektroskopija…

• Transkranijalna parenhimska ehosonografija

� Genetsko testiranje

� Likvor, krv (α-sinuklein)

[18F]-fluorodopa ispitivanje

integriteta

strijatalnih

dopaminergičkih

završetaka

smanjivanje preuzimanja [18F]-fluorodopa

posebno u putamenu u PB

Dopamine transporter

(DAT) obeležen I-123 β-

CIT i VMAT2 obeležen

[11C]-

dihydrotetrabenazinom

ispitivanje

integriteta mesta

preuzimanja DAT

presinaptički kao

i stanje

presinaptičkih

vezikula

razlikovanje PB i ET, distoničkog tremora,

lekovima indukovanog, psihogenom i vaskulnog

parkinsonizma, ali ne i drugih degenerativnih

parkinsizama

snižen strijatni metabolizam na PET-u-kod AP

[11C]-raclopride prikazao D2

receptore

u nelečenih da su strijatni D2 receptori dobro očuvani, dok

je kod bolesnika sa atipičnim parkinsonizmima smanjena

gustina dopaminskih receptora

ligand dopaminskih

receptora

iodobenzamida,

postsinaptičkih

strijatalnih

dopaminskih

receptora

smanjeno vezivanje jodobenzamida, dopaminskog

receptorskog liganda SPECTom-može biti od koristi za

razlikovanje PB i atipičnih parkinsonizama

Ispitivanje dopaminskih receptora i strijatnih nervnih završetaka

Koлико је [123I]β-CIT SPECT користан у клиничкој пракси?

Eerola et al., 2005

SPECT (I123 beta-CIT)

DaT SPECT: snižena akumulacija radiofarmaka na nivou striatuma, izraženije levo

Ispitivanje progresije Parkinsonove bolesti

• Pokušaj da se prati godišnje napredovanje bolesti 18F-FDOPA ili DAT: 4% do 13% za pacijente sa PB i 0% do 2.5% za zdrave kontrole (godišnje smanjivanje vezivanja strijatnog dopamina je 4.4% u kaudatusu i 6.3% u putamenu što je slično sa ostalim studijama

• Detektuje se smanjenje preuzimanja strijatne [18F]-dopa ili[123I]β-CIT za oko 11.2% (6–13%) u PD bolesnika u poredjenju sa 0.8% (0–2.5%) u zdravoj kontrolnoj grupi

B-mod: aksijalna osovina u nivou mezencephalona

�Oko 96% osoba PB ima hiperehogenost SN, i 9% zdravih

osoba

�Nema dovoljno dokaza koji govore da je parenhimska

ehosongrafija korisna u razlikovanju PB od atipičnog

parkinsonizma

Drugi transmiterski sistemi

•Nema dovoljno dokaza da iodine-123 meta-iodobenzylguanidine

imidžing srca (MIBG) predstavlja korisno sredstvo za razlikovanje PB od

MSA ili PSP

Preporuke

• Zapažanje kliničkih simptoma koje u ranoj fazi razlikuju PB od parkinsonih

sindroma: rani padovi, slab odgovor na levodopu, simetrični simptomi, brza

progresija (HY III za 3 godine, nepostojanje tremora, rana dizautonomija (Level B).

• Olfaktivne testove treba uzeti u obzir u razmatranju diferencijalne dijagnoze PB

prema PSP, CBD ali ne prema MSA (Level B).

• Nema dovoljno podataka da li olfaktivni testovi imaju prednosti nad kliničkim

kriterijumima (Level U); nema dovoljno dokaza da bi postojali predlozi o

redosledu potrebnih testova (Level U).

• Nije od korsti za diferencijalnu dijagnozu: SPECT (Level C).

• Nema dovoljno dokaza da bi potvdrili ili negirali značaj u diferencijalnoj dijagnozi:

urodinamskih ispitivanja, autonomnih testova, uretralne ili analne EMNG, NMR,

parenhimske ehosonografije i FDG PET (Level U).