curs 07-antibiotice 1

Tratamentul etiologic

•Antibiotic•Antiviral•Antifungic

Antibioticele salveaza vieti

1 IDSA Position Paper ’08 Clin Infect Dis 47 (S3): S249-65; 2IDSA/ACCP/ATS/SCCM Position Paper ’10 Clin Infect Dis In Press; 3Kerr AJ. Subacute Bacterial Endocarditis. Springfield IL: Charles C. Thomas, 1955 & Lancet 1935 226:383-4; 4 Lancet ’38 231:733-4 & Waring et al. ’48 Am J Med 5:402-18; 5 Spellberg et al. ’09 Clin Infect Dis 49:383-91 & Madsen ’73 Infection 1:76081

AntibioticeAntibiotice

Obiective:

– Să înţelegem ce caracterizează antibioticele şi rezistenţa la antibiotice,

– Să înţelegem factorii care determină alegerea antibioticelor,

– Să cunoştem diferitele familii de antibiotice.

AntibioticeAntibiotice

• Să înţelegem ce caracterizează antibioticele şi rezistenţa

la antibiotice

Parametrii bacteriologici utili antibiodinamiei

• Bacteriostaza:– Concentratia minima inhibitorie (CMI )– Efect postantibiotic (PAE, PALE) AG>BL

• Bactericidia:– Concentratia minima bactericida (CMB)– Cinetica bactericidiei (antibiotice timp

dependente si concentratie dependente)

Activitatea antibacteriana

AB toate substanţele cu acţiune antibacteriană se împart în funcţie de acţiunea antibacteriană în:bactericide (BC):

• produc leziuni ireversibile = moartea bacteriei• indicatii: infecţii bacteriene severe (meningite /

septicemii / endocardite)bacteriostatice (BS):

• inhibă multiplicarea bacteriei fără a o distruge, eliminarea bacteriei din organism fiind asigurată de mijloacele de apărare ale organismului

• Indicatii: infecţii bacteriene uşoare / mediiEfectul BC sau BS depinde de:

– Mecanismul de acţiune al AB– Stadiul de dezvoltare al bacteriei : latenţă / creştere log / platou– Concentraţia AB la locul infecţiei

Activitatea antibacteriana a antibioticelor

• Efectul antibioticelor - dependent de concentratie

• Daca un antibiotic nu atinge o anumita concentratie, nu are nici un efect asupra bacteriilor.

• Aceasta concentratie critica este cunoscuta ca CMI (concentratie minima inhibitorie).

• CMI trebuie atinsa (sau depasita) la locul infectiei pentru ca antibioticul sa fie eficient !

Evaluarea in vitro a activităţii antibacteriene a AB

• CMI = cea mai mică concentraţie AB care inhibă creşterea bacteriană (se exprimă în mg/ml sau g/l)

• CMB = cea mai mică concentraţie AB care distruge 99,99 % din bacterii

• Antibiotic BS = CMB > CMI = CMB > concentraţia serică atinsă cu doze

uzuale• Antibiotic BC =CMI/CMB = 1 =CMB = concentraţia serică atinsă cu doze uzuale

netoxice

• Efect postantibiotic (PAE): – inhibarea creşterii bacteriene şi după ce concentraţia AB < CMI– AB cu PAE se pot adminitra la intervale mai lungi (aminoglicozide)– AB fără PAE se admistrează la intervale scurte (beta-lactamine)

Parametrii farmacocinetici utili antibiodinamiei

• concentratii serice si tisulare (infectie extracelulara/intracelulara);

• nivelul legarii de proteine;

• timpul de injumatatire, clearance

(aria sub curba AUC, volumul de distributie, biodisponibilitatea, efect de prim pasaj)

Parametrii farmacodinamici

•QI (quotient inhibitor):

concentratia AB in vivo (pic)/CMI (CMI90)

valoare mare=eficacitate importanta

•cinetica QI:

evolutia in timp a raportului concentratie serica/CMI pentru un antibiotic si o bacterie data•AUIC (area under the inhibitory curve): AUC/CMI

Cel mai important parametru farmacodinamic

Principalii parametrii farmacodinamici in relatie cu CMI

Conc AB Cmax

Cmin

QI (Cmax/CMI

AUIC (AUC/CMI)

T>CMI

Timp

CMI

Reguli de administrare ale AB in functie de proprietatile lor farmacodinamice

Antibiotic concentratie dependent

C%

timp

Perioada de readministrare

EPA

AUIC

Cmax/CMI cit mai ridicat posibil

CMI

Cmin

Reguli de administrare ale AB in functie de proprietatile lor farmacodinamice

Antibiotic timp dependent

C%

timp

Perioada de readministrare

AUIC

CMI

Cmin

TIMP>CMI

Parametrii farmacodinamici corelati cu eficacitatea tratamentului antibiotic

Parametru Cmax:CMI AUC:CMI T>CMI

AB AG Azitromicina BetalactamineFQ FQ Macrolide

Act. antibact. C%dep C%dep Tdep

Scop Optimizarea Optimizarea Optimizareadozei dozei duratei de

expunere

Adaptat dupa Drusano &Craig J Chemother 1997; 9: 38-44 Drusano et al Clin Microbiol Infect 1998;4(Suppl0:S27-

S41 Vesga et al 37th ICAAC Abstract F-255

Rezistenta la antibiotice

La ce foloseste antibiograma?

Dar cunoasterea rezistentei de specie? Care sunt factorii care determina rezistenta la antibiotice?

Principiile rezistenţei la antibiotice

(Levy, S. NEJM 338: 1376-78; May, 1998)

• Rezistenţa la antibiotice va apare după un timp dacă acestea sunt folosite frecvent

• Rezistenţa este progresivă şi se dezvoltă de la nivele scăzute către cele ridicate

• Organismele rezistente la un medicament sunt mai predispuse de a deveni rezistente şi la alte medicamente

• Odată rezistenţa apărută declinul ei este lent dacă nu chiar inexistent

• Folosirea antibioticelor de către o persoană afectează restul persoanelor din mediu

Rezistenta la antibiotice (1)Definitie. Tulpina rezistenta.

O bacterie capabila sa se multiplice in prezenta unei concentratii de antibiotic superioara celei care inhiba

majoritatea bacteriilor din aceeasi specie.

CMI <c tulpina sensibila φ>D

CMI>C tulpina rezistenta φ<d

c<CMI<C tulpina intermediara d<φ<D

Categorii clinice:

S=succes terapeutic,probabilitate mare

R=risc ridicat de esec terapeutic

I= imprevizibil rezultat

Rezistenta la antibiotice (2)Definitie. Specie rezistenta.

Rezistenta de specie defineste spectrul antibacterian al unui antibiotic

R >50% din tulpinile bacteriene apartinand unei specii date sunt rezistente (S <50)/ S<30%

S = rezistenta <10% (S>90%)/ S>60%I = 10<R<50% / 30%<S<60% 2 grupe de bacterii:• specii natural rezistente (R naturala): de specie,

innascuta, imuabila, TOATE tulpinile speciei respective

• specii cu R dobandita: intereseaza o anumita proportie din tulpinile unei specii teoretic sensibila

Rezistenţa la antibiotice

Suport geneticCromozomial (10-15% in clinica):

– rara– spontana (antibioticele realizeaza “presiune de

selectie”– definitiva, stabila– transmisa ereditar

Plasmidic (80-90% din cazurile de rezistenta): transferabila prin conjugare sau prin transductie (bacteriofagi).

Rezistenta la antibiotice

Mecanism chimic

• interferenta cu transport, patrundere si mecanismele de mentinere a antibioticului in bacterie;

• inactivare enzimatica

• modificarea tintei

Factorii care contribuie la apariţia rezistenţei la antibiotice

• Mutaţia spontană şi transmiterea ulterioară a genelor rezistente

• Folosirea antibioticelor în agricultură, industria animală- promotori ai creşterii

• Eşecul în controlul transmiterii bolilor infecţioase

• Factori sociali incluzând supra-aglomeraţie, sanitaţie inadecvată, lipsa locuinţelor, abuzul de droguri intravenoase etc

• Folosirea în exces a antibioticelor de către medici• Călătoriile aeriene internaţionale

Rezistenta bacteriana la antibiotice

• Nu mai este limitată la spitalele mari universitare

• Se poate transmite in comunitate “spitale fără

pereţi”

• Nu este doar o problemă a spitalelor

• Reprezintă o provocare globală

• Era pre-antibiotică

Probleme importante in bolile infectioase

• Rezistenta la antibiotice • Gripa • Stafilococul auriu meticilino-

rezistent• HIV/AIDS – istoria de succes in

medicina moderna

• Hepatite• Clostridium difficile• Vaccinuri• Tuberculoza

Top 10 Infectious Diseases Hot Topics: 2010-2011. Medscape. Jan 05, 2011

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice ?

•Dezvoltarea unor noi antibiotice

John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

Bariere in aparitia unor noi antibiotice

• Stiintifice

• greu de gasit (mai ales active pe GN)• este nevoie sa actioneze in multe locuri din organism

• Inregistrare (reguli in continua schimbare)

• Financiare (AB nu sunt profitabile!)

25

Aprobarea antibioticelor de catre FDA

Updated from Spellberg et al., Clin Infect Dis 2008 46:155-164

Scaderea numarului de companii care investesc in antimicrobiene

27

55%55%72%72%

1990 2005 2012

Tratament antimicrobian

Bacteriile vs. industria farmaceutica

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

• Dezvoltarea unor noi antibiotice

• Limitarea utilizarii antibioticelor la animale

John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

Utilizarea antibioticelor la animale si la om Human use

Consecintele utilizarii eronate a antibioticelor

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

• Dezvoltarea unor noi antibiotice

• Limitarea utilizarii antibioticelor la animale

• Reducerea utilizarii inadecvate la om

• “Antibiotic stewardship” si masuri de controlul transmiterii infectiilor in spitale

John G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

Ce facem in fata rezistentei la antibiotice

• Colectarea datelor privind rezistenta

• Limitarea utilizarii antibioticelor la animale

• Reducerea utilizarii inadecvate la om

• “Antibiotic stewardship” si masuri de controlul transmiterii infectiilor in spitale

• Dezvoltarea unor noi antibioticeJohn G. Bartlett, Brad Spellberg, David N. Gilbert. 8 Ways to Deal With Antibiotic Resistance. Medscape. Aug 07, 2013.

AntibioticeAntibiotice

• Sa intelegem factorii care determina alegerea antibioticelor

Tratamentul antibiotic

Este necesar tratamentul AB?

Trebuie realizat un prelevat bacteriologicinainte de a incepe AB ?

Erori în tratamentul AB

Consecinţele tratamentuluiAB neadaptat

Ce antibiotic?

Un singur AB sau asocieri?

Ce facem când pacientul continuă sa faca febra?

Cum trebuie prescris AB ?

Cum trebuie supravegheat tratamentul AB?

AGENT INFECŢIOSputere patogenă, susceptibilitate la antibiotice

Criterii de alegere ale antibioticelor

Raport COST/EFICACITATE

Tratamentul de primă intenţie este probabilist!

BOLNAVvârstă, sarcină, alergie,funcţia renală, hepatică etc

ANTIBIOTICFarmacocinetică,Farmacodinamica

localizareefecte secundare

activitate antibacteriană

Etape ale tratamentului antibiotic probabilist

A determina ( NU a izola) germenul probabil

responsabil de infecţie

A alege agentul microbian EFICACE împotriva

germenului presuspus responsabil şi DIFUZÂND LA

LOCUL INFECŢIEI

Evaluarea rezultatelor (după 48-72 ore) şi

modificarea eventuală a alegerii iniţiale

Factori legaţi de antibiotic care determină alegerea acestuia

Activitatea probabilă pe germenul suspectat,

Difuziunea la locul infecţiei în concentraţii

eficace,

Toleranţa,

Impactul ecologic,

Impactul economic (raport cost/eficacitate).

Evaluarea eficienţei AB şi urmărirea reacţiilor secundare

• Clinic:– evoluţia curbei termice,– starea generală,– starea focarelor infecţioase primare/secundare,– dispariţia elementelor SRIS.

• Laborator:– nespecific: HLG, sdr. inflamator etc– specific: ex. bacteriologice (hemocultură,etc)

determinare de nivel seric de antibiotic, NEI/NEB

• Urmărirea efectelor adverse (clinic şi laborator).

Erori ale tratamentului antibiotic

“Autoprescrierea” de antibiotice

Prescrierea de către medic• Folosirea AB ca “antipiretic” (sindrom febril de cauză

neinfecţioasă, boli infecţioase virale, parazitare, fungice)

• Antibiotic inadaptat ca spectru/pătrundere la locul

infecţiei

• Folosirea asocierilor inutile (al 2-lea AB nu aduce nimic,

poate fi antagonist sau nu ajunge la locul infecţiei)

• Doze prea mici sau durată prea scurtă

• Durată prea lungă de tratament

Durata tratamentului antibiotic

Suficienta pentru a controla infectia si a preveni recaderea

Cat mai putine efecte secundare

Influentata de localizarea infectiei, statusul imun al pacientului, etiologie,

Durata tratmentului depinde de etiologie si localizarea infectiei

• Etiologie:Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanni, Listeria spp., Legionella pneumophila, Pneumocystis sau Mycobacterium tuberculosis

• Localizarea infectiei–Abces cerebral–Abcese profunde–Osteomielita cronica–Prostatita cronica–Endocardita enterococica

Necesita tratamente mai lungi

Durata tratamentului antibiotic

1. Alegeti un multiplu de 5 (degetele unei maini) sau 7 (zile ale saptamanii).

2. Infectia este usoara-medie? Durata ar trebui sa fie sub 10 zile (5 sau 7)

3. Este cu adevarat usoara (incat probabil antibioticele nu sunt necesare) ? Atunci durata regulei “5 sau 7” trebuie impartita la jumatate (3zile)

4. Este o infectie serioasa care s-ar putea solda cu spitalizare?  Cu exceptia pneumoniei acute comunitara sau pielonefrita necomplicata (5 sau 7 zile), 10 zile reprezinta durata minima

5. Pacientul nu este complet vindecat la sfarsitul tratamentului ? Extinde tratamentul cu un multiplu de 5 sau 7

6. Infectia intereseaza osul sau valve cardiace? 4 sapt (28 zile) cel putin, adesea 6 sapt (42 zile).  (Se anuleaza regula “5 sau 7” caci 35 sau 49 zile nu sunt optiuni valabile!)

7. Urmatoarele durate de tratament sunt ciudate si trebuie evitate:  2, 4, 6, 8, 9, 11, 12, 13 zile. 

AntibioticeAntibiotice

• Să cunoştem diferitele familii de antibiotice

Clasificarea antibioticelor

• Betalactamine (Cefalosporine generatia 5)• Macrolide, lincosamide, sinergistine, ketolide• Aminoglicozide• Glicopeptide• Chinolone• Cicline, glicilcicline• Metronidazol• Cloramfenicol• Rifamicine• Polipeptide, lipopeptide• Sulfamide• Oxazolidinone• Acid fusidic, fosfomicina

Mecanisme de actiune ale antibioticelor

Betalactamine • Familia de AB cea mai utilizată şi cea mai numeroasă

( > 40 molecule)• Structură chimică de bază : inel beta-lactam• Caracteristici comune :

– Bactericide– Spectru larg – Mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui

bacterian (peptidoglicani) – Molecula ţintă: PBP - fiecare specie bacteriană are

mai multe PBP– Dependente de timp – Fără efect post-antibiotic (excepţie: carbapeneme)– T1/2 scurt (exceptie ceftriaxon, ertapenem)– Toxicitate redusa

Betalactamine

Dibactami

• Penami (peniciline)• Inhibitori de betalactamaze: acid clavulanic,

sulbactam si tazobactam

• Peneme: ritipenem• Carbapeneme: imipenem-cilastatin,

meropenem, ertapenem• Cefeme (cefalosporine)• Carbacefeme: loracarbef

Monobactami: aztreonam

Tribactami

BetalactaminePenami (peniciline):

– Peniciline naturale: penicilina G, V, procain penicilina, dibenzatinpenicilina

– Peniciline antistafilococice: meticilina, izoxazolilpeniciline (oxacilina, cloxacilina), nafcilina

– Aminopeniciline: ampicilina, amoxicilina – Carboxipeniciline: ticarcilina– Ureidopeniciline: piperacilina– Peniciline asociate cu IBL:

• Amoxicilina + ac clavulanic • Ticarcilina + ac clavulanic • Ampicilina + sulbactam • Piperacilina + tazobactam

Betalactamine

Cefeme (Cefalosporine):– C1G: cefalexin (O),

– C2G: cefuroxim (O) + cefaclor (O)

cefamicine (cefoxitin, cefotetan)

– C3G:

• inj cefotaxim, ceftriaxon: actiune pe coci G+

ceftazidim, cefoperazon: BGN inclusiv piocianic

latamoxef, ceftizoxim: BGN, anaerobi

• orale: cefixim, cefpodoxim

– C4G: cefpirom, cefepim

– C5G: ceftarolina (activa pe MRSA)

Nucleu betalactamic

PENEMICARBACEFEME

CARBAPENEMICEFEME

PENAMIIBL

C1G C2G C3G C4G

Peniciline biosint naturale

Peniciline antistafilococice

Aminopeniciline

Ureidopeniciline

Carboxipeniciline

Jarvis WR, Antimicrob Chemother 1992

BetalactamineMecanism de actiune-inhibarea sintezei peretelui

bacterianStructura peretelui bacterian

Gram pozitiv Gram negativCapsula ext PS(facultativ)

Membrana externaPL,LPS,Pr

Peptidoglican 20-80nm Peptidoglican 5nmSpatiu periplasmic(betalactamaze)

Membrana citoplasmaticaPBP

Membrana citoplasmatica

BetalactamineMecanism de actiune

• strabaterea obstacolului parietal;

• fixarea (covalenta) de PBP (penicillin binding protein) si inactivarea lor;

• activarea unor enzime litice.

Rezistenta la betalactamineexpresia geniului bacterian

• Blocarea “portilor de intrare” ale antibioticului (ex BGN, piocianic in particular);

• Neutralizarea “inamicului” (betalactamaze);

• Modificarea tintei (PBP)

Betalactamine-penicilinePeniciline naturaleReprezentanţi :

• Penicilina G = benzilpenicilina (sodică / potasică): im / iv• Penicilina V = fenoximetilpenicilina: po, a jeun• Procainpenicilina – retard (24 h): im• Benzatinpenicilina – retard (7-21 zile): strict im

Spectru antibacterian:• Coci gram pozitivi: streptococi (ex pneumococ cu excepţia pneumococ cu

sensibilitate diminuata la penicilina), enterococul (inconstant sensibil)Stafilococ beta-lactamazo-secretor (>90% sunt penicilinazo secretori)-rezistent

• Coci gram negativi (gonococ – inconstant sensibil)• Bacili gram pozitivi• Spirochete: Treponema, Leptospira, Borellia• Bacterii anaerobe (excepţie: Bacteroides, Clostridium difficile) • Actinomicete

NB: Toate penicilinele sunt inactive pe germenii atipici (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia

Betalactamine-peniciline

Peniciline naturaleIndicaţii :• Infecţii streptococice: angine, scarlatină, erizipel etc• Angina Plaut Vincent (fuso-spirilară)• Antrax• Infecţii cu Clostridii: tetanos, NU C.difficile • Sifilis, Leptospiroză• Profilaxia plagi prin muscatura de animal, RAA

(Benzatinpenicilina)• Actinomicoze• Erizipeloid Rosenbach

Betalactamine -peniciline

Aminopeniciline

Reprezentanti: amoxicilina(PO), ampicilina (IV & PO)

Spectru = spectrul penicilinei “lărgit”către BGN: – mai activa decat penicilina pe enterococ, inactiva pe

stafilococ (chiar MS)– unii BGN: Bordetella perstusis, Helicobacter pylori, Vibrio,

H.influenzae* Salmonella*, E. coli*, Shigella*, Proteus*

* Necesita antibiograma (creşterea % de tulpini R la Ampicilină)

Betalactamine-peniciline

AminopenicilineFarmacocinetică:• Amoxicilina are biodisponibilitate superioară Ampicilinei• Se concentrează bine în: bilă, urină, secreţii respiratorii• Penetrează în LCR / SNC mai bine decât penicilina

Indicaţii:• infectii respiratorii cu pneumococ sensibil la penicilina• endocardite cu streptococi sensibili (+ aminoglicozid)• infecţii (meningita) cu Listeria• eradicarea infecţiei cu Helicobacter (+ claritromicină şi

omeprazol)• boala Lyme (Borrelia burgdorferi)

Betalactamine-peniciline Peniciline antistafilococice (rezistente la beta-lactamaze/penicilinaze).

Reprezentanţi: – Meticilina – cap de serie (scoasă din uz – nefrotoxicitate)

– Izoxazolilpeniciline: Oxacilina (po biodisp slaba, im / iv)Spectru = spectrul Penicilinei G cu mentiunile

– foarte activa pe stafilococii penicilinazo-secretori Meti-S (NU SAMR)– inactiva pe enterococi, pe G(-)– de 4 ori mai puţin activă pe restul bacteriilor din spectrul

penicilinei Indicaţie de elecţie :

– Infecţii sistemice (bacteriemii, endocardite, osteoartrite) cu stafilococ Meti-S (+ aminoglicozid)

– Infecţii stafilococice cutanate / părţi moi– Antibioticoprofilaxie în chirurgie, ortopedie (daca nu sunt FR pt

MRSA)

Betalactamine-penicilinePeniciline antipiocianic (Pseudomonas

aeruginosa) (carboxipeniciline)Reprezentanţi: Ticarcilina : ivSpectru: • spectrul Ampicilinei + BGN secretori de beta-lactamaze:

Piocianic, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter• inactive pe stafilococ; puţin active pe enterococ• creşterea % tulpini rezistente la Ticarcilina : antibiogramă !!!Indicaţii: • Infecţii cu BGN sensibili (+ aminoglicozid). Nu în meningite• Se mai foloseşte doar asociat cu inhibitor de betalactamază

(clavulanat)• Chiar şi în aceste condiţii, multe dintre tulpinile de Ps

aeruginosa sunt R

Betalactamine-peniciline Peniciline Anti-pseudomonas (ureidopeniciline)Reprezentanţi: Piperacilina ivSpectru:

– Activitate similara cu ampicilina pe germeni Gram pozitivi (include enterococ)

– Activitate buna pe G negativi: inclusiv Pseudomonas (piocianic), K.pneumoniae, Enterobacter, Creşte % de tulpini rezistente la ureidopeniciline: necesitatea antibiogramei!)

– Activitate buna pe anaerobi incluzand Bacteroides fragilisIndicaţii: • Infecţii severe cu BGN sensibili (+ aminoglicozid): biliare,

abdominopelvine, pulmonare, + meningiene• Se foloseşte singur sau asociat cu inhibitor de betalactamază

(tazobactam) în infecţii severe • În aceste condiţii, multe dintre tulpinile de Ps aeruginosa sunt

sensibile

Betalactamine -penicilineInhibitorii de beta-lactamază:

– acţiune antibacteriană intrinsecă redusă (sulbactamul)– fixează şi inhibă ireversibil betalactamaza (cu excepţia cefalosporinazei)

Beta - lactamazele : penicilinaze, cefalosporinaze, beta-lactamaze spectru larg, carbapenemaze– enzime bacteriene care inactivează beta-lactaminele– principalul mecanism al rezistenţei la beta – lactamine

Reprezentanţi:– Acidul clavulanic– Sulbactamul– Tazobactamul

Reprezentanţi:– Acic clavulanic + Amoxicilină – Acid clavulanic + Ticarcilină – Sulbactam + Ampicilină – Tazobactam + Piperacilină

Betalactamine -penicilineInhibitorii de beta-lactamază:

Asocieri de Beta-lactamine + Inhibitori de beta-lactamază:– Inhibitorul de beta-lactamază protejază beta-lactamina contra beta-lactamazei– Restabileşte activitatea antibacteriană a betalactaminei, (spectrul este cel al BL din

asociere)– Sunt active pe anaerobi inclusiv B.fragilis (mec de R este secretia de BL-aze)

Amoxicilină + acid clavulanic: po, iv– Utilizare: infecţii buco-dentare, ORL (otite / sinuzite), pneumonii, BPOC ac, celulite,

infectii urinare după antibiogramă (% mare de E. coli rezistent)

Ticarcilină + acid clavulanic iv– Indicatii: infecţii severe cu BGN rezistenţi la alte betalactamine (NU meningite)

Piperacilină + tazobactam iv– Indicatíi: infecţii severe, nozocomiale, plurimicrobiene gram + / gram – (NU meningite)

Sulbactamul există ca preparat separat, poate fi administrat concomitent cu alte betalactamine

Indicatii asocieri BL cu IBL

1. Amoxicilină-clavulanat: infecţii respiratorii, ORL, stomatologice, muşcături

2. Ampicilină-sulbactam

3. Ticarcilină-clavulanat4. Piperacilină-tazobactam

5. Cefoperazonă-sulbactam

Includ între indicaţii: infecţii intra-abdominaleinfecţii la neutropenic,

inclusiv risc de Ps aeruginosa

Betalactamine-cefalosporine

Cefalosporine

– Sunt impartite in generatii in functie de spectru

• Cu fiecare generatie (1-3) creste activitatea pe G(-) si scade activitatea pe G(+)

capacitatea de a rezista hidrolizei prin BL-aze• Mai stabile la lactamaze decat penicilinele

– Inactive pe enterococ, Listeria, stafilococ MR, germeni atipici, germeni fara perete

Betalactamine -cefalosporineCefalosporine generatia a I-a

Reprezentanţi: Cefazolin(IV+IM)/Cefalexin (PO)

Spectru : penicilina G + Oxacilină (stafilococ)+ Ampicilină (Bacili Gram negativi)– Activitate buna pe G(+) - S.pneumoniae (nu PRP);

S.aureus (nu SAMR) (NU enterococi)– Activitate modesta pe G(-) E.coli, Proteus– Inactive pe stafilococul Meti-R, enterococ, listeria,

piocianic, atipici

Infecţii: ORL (angine, otite), infectii bronşice, urinare, cutanate

Betalactamine -cefalosporine

Cefalosporine de generaţia a II-a:Spectru mai larg : C1G + BGN secretori de

betalactamaze + anaerobi Bacteroides fragilis (cefamicine-cefoxitin, cefotetan)

• active pe cocii gram pozitivi (nu enterococ, nu SAMR)

• active pe BGN – antibiogramă• Lărgire spectru:

– Moraxella, Haemophilus, Neisseria– Bacteroides fragilis (cefoxitin, cefotetan)

Infecţii: ORL (angine recidivante/sinuzite), infectii bronşice, abdominale

Betalactamine - cefalosporineCefalosporine de generaţia a III-a:Spectru larg: C2G + BGN rezistenţi (piocianic, enterobacter)• foarte active pe BGN • mai puţin active pe cocii gram pozitivi decat C2G• Ceftazidima, cefoperazona: foarte active pe piocianic / BGN rezistenţi• Moxalactam: foarte activ pe anaerobi• Cefotaxima / ceftriaxona: mai activă pe coci gram + Indicaţii: “De rezervă” “De uz spitalicesc”• infecţii severe, nozocomiale cu BGN (ceftazidimă + aminoglicozid)• infecţii cu pneumococ rezistent la penicilină (ceftriaxona, cefotaxima)• meningite (ceftriaxona)• antibioticoprofilaxia în chirurgia abdominopelvinăFarmacocinetică:• ceftriaxona are T 1/2 lung : 1-2 administrări /zi• se concentrează bine în LCR (ceftriaxona)• se concentrează biliar (cefoperazona)

Betalactamine -cefalosporine

Cefalosporine de generaţia a III-a:Active pe piocianic Activitate scazuta pe piocianicCefoperazona Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon

Cefixime, Cefpodoxime

• activitate variabilă pe Acinetobacter• active pe Enterobacter, Serratia, Citrobacter,

Morganella, Aeromonas • inactive pe: Stafilococ MR, pneumococ cu R înaltă la

penicilină, enterococ, Listeria,

Betalactamine -cefalosporine

Cefalosporine de generaţia IV:

Reprezentanţi: Cefpirome (IV),Cefepime (IV)

Spectru similar C3G: foarte active pe piocianic şi C2G: cocii gram pozitivi– Activitate buna pe G(+) incluzand:– Activitate pe G(-) asemanatoare C3G (incluzand P.aeruginosa)

Afinitate crescuta pt PBP si rezistenţă foarte mare la betalactamaze

Indicaţii:• infecţii nozocomiale severe• infecţii bacteriene la neutropenici

Cefalosporine de generaţia V: ceftarolina fosamil

Microrganisme Gram-pozitive

Staphylococcus aureus, inclusiv tulpinile meticilino-rezistente (MRSA)

Streptococcus spp. Invlusiv pneumococ rezistent la penicilina

Enterococcus faecalis (nu faecium)

Listeria

Betalactamine -cefalosporine

Microrganisme Gram-negative

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

NU sunt sensibile:

Chlamydia, Mycoplasma

Legionella

Proteus

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacteriaceae* ESBL si R la carbapeneme

Betalactamine

CarbapenemeReprezentanţi:

– Tienamicină = Imipenem – Cilastatin (Tienam) : iv, imImipenemul este inactivat de dehidropeptidaza renalcilastatin: inhiba enzima inactivatoare

– Meropenem : iv – Ertapenem (Invanz): iv / im

Spectru “ultra-larg” : – toate bacteriile gram + / -; aerobe / anaerobe (beta-lactamazo-

secretoare)– ertapenem este inactiv pe piocianic – creşterea % tulpini rezistente de enterococ şi piocianic –

antibiogramă !– inactive pe: stafilococ Meti-R, enterococul R la AG, Legionella,

Chlam / Mycopl / Rickettsii, C.difficile

BetalactamineCarbapenemeIndicaţii : 1. Infecţii severe localizate sau generalizate cu germeni probabil

multirezistenţi (în special infecţii nosocomiale)• Pneumonii• Infecţii intraabdominale• Endocardite• Abcese cerebrale, meningite (meropenem)2. Stări febrile la neutropeniciFarmacocinetică: pătrundere moderată în LCR (mai bună pentru

meropenem)Probleme:• Imipenemul NU se utilizează pentru infecţii SNC: risc convulsii• Ertapenemul NU se utilizează în meningite, endocardite şi nu este

activ pe Ps aeruginosa

Monobactami: AZTREONAM

• Spectru: BGN aerobi

K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescensH. influenzae, M. catarrhalisEnterobacteriiPseudomonas aeruginosa

• Indicaţii: infecţii severe cu BGN certe/probabile, la pacienţi alergici la alte beta-lactamine

Betalactamine

Reacţii secundare la betalactamine• Hipersensibilitate:

– tip 1 fenomene anafilactice,

– tip 2: citopenie,

– tip 3 (fen Arthus) vascularite,

– tip 4 hipersensibilitate întârziată (febră+/- fenomene tip boala serului)

Alergia incrucisata intre peniciline si cefalosporine 10 (20%).

• Neurologice: halucinaţii vertij, convulsii (doze mari penicilină, carbapeneme)

• Hematologice: citopenie, tulburări de agregare plachetară, hipoprotrombinemie

• Digestive: diaree, (CPM-aminopeniciline, carbapenem), greaţă, vărsături, candidoze, pseudolitiază veziculară (ceftriaxon)

• Hepatice: creşte TGP (ureidopenic, monobactam, IBL), colestază (IBL)