6. antibiotice
DESCRIPTION
Antibiotice =generalitati,tipuri ,si actiuniTRANSCRIPT
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
1/52
ANTIBIOTICE
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
2/52
ANTIBIOTICE - definitii
CHIMIOTERAPIC: substanta obtinuta prin sintezachimica
ANTIBIOTIC:substanta obtinuta prin purificarea
unor produsi de metabolism bacterian sau fungic Astazi majoritatea substantelor antimicrobienesunt obtinute sau sunt imbunatatite prin sintezachimica
De aceea este mai corecta utilizarea termenului deantibiotic, pentru a evita confuzia cu termenul dechimioterapiccare desemneaz produse utilizaten tratamentul unor afectiuni neoplazice
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
3/52
ANTIBIOTICE - definitii
ANTIBIOTIC: orice substanta caremanifesta o actiune antibacteriana,impiedicand multiplicarea in doze mici, printr-o actiune selectiva asupra bacteriilor, la nivelmolecular, interferand specific cu o calemetabolica, calea respectiva trebuie sa fieabsenta in organismul uman sau sa nu fieafectata datorita unor particularitatistructurale sau functionale.
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
4/52
ANTIBIOTICE - definitii
Spectru antibacterian de actiune:totalitateaspeciilor asupra carora are actiuneantibioticul respectiv
Spectru larg: inhiba un numar o varietatemare de bacterii Gram pozitive si Gramnegative (ex. Tetraciclina)
Spectru ingust: antibioticul este activ asupra
unui numar limitate de specii bacteriene (ex.Penicilina)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
5/52
ANTIBIOTICE - definitii
Efect bacteriostatic: inhiba multiplicarea bacteriana efect reversibil este nevoie de apararea organismului (fagocitoza)
pentru omorarea bacteriilor Ex: tetracicline, cloramfenicol, eritromicina, sulfamide
Efect bactericid: omoara bacteria
efect ireversibil Ex: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, Exista antibiotice cu efect static la concentratii mai mici si efect bactericid
la concentratii mai mari.
Exista antibiotice cu efect static asupra unor specii bacteriene si efect
bactericid asupra altora.
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
6/52
ANTIBIOTICE - definitii Combinatii de antibiotice: antibioticele se pot administra in
combinatii: In prevenirea infectiei la pacienti imunosupresati sau debilitati Pentru a acoperi un spectru mai larg atunci cand
ele se administreza empiric in infectiile polimicrobiene
Pentru a evita aparitia rezistentei la antibiotice in timpulterapiei, in boli cronice Pentru a obtine un efect sinergic
Efect sinergic: combinatia celor 2 AB are o activitatebactericida mai buna decat administrate separat (ex:Penicilinele sau cefalosporinele in combinatie cu
amninoglicozidele) Efect antogonist: unul dintre antibiotice inhiba activitateaceluilalt, de ex. Ampicilina (bactericid) + cloramfenicol(bacteriostatic)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
7/52
ANTIBIOTICE- CLASIFICAREDUPA MECANISMUL DE ACTIUNE
1. INHIBAREA SINTEZEI PERETELUICELULAR:
2. ALTERAREA MEMBRANEI
CITOPLASMATICE3. INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE4. INHIBAREA SINTEZEI SI ALTERAREA
STRUCTURII ACIZILOR NUCLEICI5. ANTIMETABOLITI
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
8/52
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
9/52
1.INHIBAREA SINTEZEIPERETELUI CELULAR
BETA-LACTAMINE PENICILINE
CEFALOSPORINE
ANTIBIOTICE GLICOPEPTIDICE(teicoplanina si vancomicina)
BACITRACINA CYCLOSERINA
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
10/52
BETA - LACTAMINELE
Beta-lactaminele sunt AB care contin un inel beta-lactamin structura lor si care reprezinta situsul activ al AB. Blocheaza activitatea transpeptidazelor (enzima care
catalizeaza formarea legaturilor moleculare din fazelefinale ale sintezei PG), datorita similitudinii dintre
gruparea beta-lactamica si D-alanil-D-alanina (dinstructura PG) Transpeptidazase leaga de beta-lactamina, enzima este
inactivata, iar sinteza PG este stopata. Enzima care leaga antibioticul se numeste Penicillin-
Binding-Protein (PBP) Exemple de PBP: transpeptidaze, carboxipeptidaze Cand sinteza PC este incompleta se activeaza niste
autolizine bacteriene (amidaze si glicozilaze) care duc laliza bacteriei
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
11/52
MECANISM DE ACTIUNE:
PERETE
BACTERIAN
PBP+TRANSPEPTIDAZE
PBP+ATB
BACTERIE IMEDIAT
DUPA FORMAREBACTERIE ADULTA
BACTERIE TANARA
PERETE
BACTERIAN
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
12/52
NUCLEUL PENICILINIC
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/99/Penicillin_core.svg -
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
13/52
PENICILINE Peniciline naturale
Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V
Peniciline semisintetice: Peniciline-penicilinazo-rezistente: Oxacilina, Meticilina,
Cloxacilina, etc
Peniciline cu spectru largit: (Amoxicilina, Ampicilina, etc) Peniciline antipseudomonas (Piperacilina, Ticarcilina,
Carbenicilina, etc) Analogi: (acidul clavulanic, sulbactam, tazobactam)Ampicilina/Sulbactam (Unasyn), Amoxicilina/Acid
clavulanic=Augumentin, Ticarcilina/Acid clavulanic,Piperacilina/tazobactam= Tazocin
Antibiotice penicillin-like: Carbapeneme: Imipenem, Ertapenem, Meropenem Monobactami: Aztreonam
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
14/52
PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina) este disponibilain 3 forme: Penicilina G apoasa(se metabolizeaza rapid)
(flacoane de 400.000 UI, 1.000.000 UI, 5.000.000 UI)
i.m. din 6 in 6 ore; i.v. in perfuzie Penicilina G conjugata cu procaina(semetabolizeaza mai lent si este mai putin dureroasala injectarea i.m) (Efitard)
fl 800.000 UI
i.m. monodoza Benzathin- penicilina Gpenicilina retard(Moldamin)
fl. 600.000, 1.200.000 UI i.m. 1/saptamana
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
15/52
PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina): SPECTRU DE ACTIUNE
Bacterii gram pozitive:
Pneumococi Streptococi Enterococi Stafilococi Corynebacterium diphtheriae
Bacterii gram negative Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae
Treponema pallidum
anaerobi
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
16/52
PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina): Avantaje: Ieftina Netoxica
Eficienta pe coci G+, cociG- Dezavantaje:
1. Nu sunt suficient de eficiente asupra bacililor G- 2. Hidrolizata de aciditatea sucului gastric, nu se pot
administra oraladministrare im/iv. 3. Inactivate de beta-lactamaze 4. Pot declansa reactii de hipersensibilitate, chiar
soc anafilactic la unele persoane !!!
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
17/52
PENICILINE 1. Eficientapenicilinelor asuprabacililor G-a
fost sporita considerabil prin o serie demodificari la nivelul lantului lateral: Ex. Ampicilina, Amoxicilina
2.Al doilea dezavantaj major- hidroliza acida instomaca fost contracarata prin obtinereapenicilinei V, OSPEN, peniclina cu administrare orala cp. 400.000 UI,
1.000.000 UI Asemanatoare Penicilinei G, cu actiune mult mai slaba Administrae
pe stomacul gol cu o ora inainte de masa; doze duble fata de Penicilina G;
din 6 in 6 ore.
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
18/52
PENICILINE
3. Al treilea dezavantaj inactivareapenicilinei G de catre beta-lactamazele stafilococice obtinerea
penicilinelor penicilinazo-rezistente,antistafilococice: Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina
beta-lactamazele bacililor G- (E.coli, Klebsiella,
Proteus): utilizarea analogilor: Acid clavulanic, Sulbactam
Tazobactam
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
19/52
INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
20/52
INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)
ACIDUL CLAVULANIC
SULBACTAM TAZOBACTAM
ATB minore, scazute
N
N
O
O
Leg. betalactam
Leg. betalactam
ATB
minor
BACTERIA
BL
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
21/52
Principalele prod. comerciale IBL+BETALACTAMINE
1. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN,
AMOXIKLAV
susp., caps., fl., la 8 ore
2. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMETINfl. (i.m., i.v.) la 6 ore
3. SULBACTAM + AMPICILINA SULTAMICILINA
=UNASYN
susp, caps, fl.(i.m., i.v.) la 8 ore
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
22/52
PENICILINE
4.Riscul declansarii reactiilor dehipersensibilitate 1-10% din persoane sunt sensibile (alergice) la
peniciline
Reactiile de hipersensibilitate includ: Eruptii cutanate, urticarie, Edem Quinke Anemie hemolitica
Soc anafilactic (0,5% din pacienti) Reactia alergica poate sa apara la Penicilina G, V,Oxacilina, Ampicilina sau chiar cefalosporine (mairar)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
23/52
CEFALOSPORINE
GENERATIA I Cefalexin, Cefalotin, Cefazolin,etc Foarte active fata de: Coci Gram pozitivi:
pneumococi, streptococi, stafilococi Meticilino-sensibili
Bacili Gram pozitivi Corynebacterium diphtheriae Clostridium perfringens
Bacili Gram negativi:
E. coli, Klebsiella, Proteus
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
24/52
CEFALOSPORINE
GENERATIA II Cefaclor, Cefuroxim, Cefamandol Active si fata de:
Haemophilus influenzae Neisseria Enterobacter, citrobacter, Serratia
Nu se recomanda in tratamentul infectiilor
cu Gram pozitivi pentru ca nu au o eficientamai buna decat generatia I (si sunt maiscumpe)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
25/52
CEFALOSPORINE
GENERATIA III Ceftazidime, Cefoperazona, Ceftriaxon Au un spectru larg de activitate, in special
asupra bacilior Gram negativi Efect relativ slab asupra bacteriilor Gram
pozitive Strabat bariera hematoencefalica si se pot
administra in meningite (pneumococi,menigococi, H. influenzae)
Au activiate anti-pseudomonas
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
26/52
CEFALOSPORINE
GENERATIA IV Cefepime
au un spectru de actiune mai bun pentruunele bacterii Gram pozitive
Au activiate anti-pseudomonas
Unii le considera tot generatia a III-a
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
27/52
Rezistenta fata de Beta-lactamine
1. Prevenirea interactiunii dintre AB si PBPprin modificarea permeabilitatii membraneiexterne (la G-)
2. Esecul legarii AB de PBP prin modificareaPBP mutatii in gena PBP, achizitionarea denoi PBP
3. Beta-lactamaze s-au descris peste 200 de
betalactamaze, unele pt peniciline, altele ptcefalosporine, sunt codificare de plasmide4. Esecul inducerii autolizei
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
28/52
VANCOMICINA
Este un glicopeptid complex Inhiba formarea PG interactionand cu D-alanin-D-
alanina, blocheaza transpeptidarea, nu se maiformeaza puntile dintre lanturile polizaharidice
Utilizata in infectii cu Stafilococi oxacilino-rezistenti, Enterococi Bacterii G+ rezistente la betalactamine
Inactiva pe G-, molecula este prea mare pt a strabateME Efecte adverse: ototoxica, nefrotoxica, duce la
elimerare de histamina
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
29/52
BACITRACINA
Mixtura de polipeptide
Inhiba sinteza PC prin defosforilarealipidului caraus (prim mb citoplasmatica)al precursorilor PG
Poate si sa altereze mb. Citoplasmaticasi sa inhibe sinteza ARNm
Are actiune pe bacterii G+
Este toxica, se administreaza doar local
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
30/52
2. INHIBAREA SINTEZEIPROTEICE
SUBUNITATEA RIBOZOMALA 30S
A1. AMINOGLICOZIDE (EFECT BACTERICID)
A2. TETRACICLINA (EFECT
BACTERIOSTATIC) SUBUNITATEA RIBOZOMALA 50S
B1. CLORAMFENICOLUL (EFECT
BACTERIOSTATIC) B2. MACROLIDELE
B3. LINCOSAMIDELE
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
31/52
A1. AMINOGLICOZIDELE
Ex: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina,Gentamicina, Tobramicina, Amikacina,Netilmicina
Prezinta un nucleu aminociclitol Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala
30S ducand fie la productia de proteineaberante prin citirea gresita a ARNm sau laintreruperea sintezei proteice prin eliberareaprematura a ribozomilor din ARNm
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
32/52
A1. AMINOGLICOZIDELE
Utilizare: Infectii cu bacili Gram negativi aerobi
(Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter), uniibacili Gram pozitivi
Se utilizeaza in tratamentul empiric al infectiilorgrave: septicemii, infectii intraabdominale, infectiiurinare complicate, etc
Tratamentul tuberculozei (streptomicina) Gentamicina si Tobramicina au un spectru larg
- Se pot utiliza si in tratamentul cu bacterii Grampozitive- Au efect sinergic cu betalactaminele de ex. in
tratamentul inf. streptococice: peni + genta
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
33/52
A1. AMINOGLICOZIDELE
Dezavantaje: Ototoxice Toxice renale
Ineficiente asupra anaerobilor Ineficiente asupra bacteriilor situate in
zone ale corpului cu concentratii crescutede acizi sau saruri
Penetreaza greu celula gazda, nu prea auefect asupra bacteriilor cu dezvoltareintracelulara
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
34/52
A2. TETRACICLINIELE
Tetraciclina, Clortetraciclina,Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina,etc
Bacteriostatic
Eficient doar asupra bacteriilor cumultiplicare rapida
Blocheaza legarea acil-ARNt decomplexul 30S ribozom-ARNm
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
35/52
A2. TETRACICLINIELE
Actiune: In primul rand asupra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara:
Chlamydii, Rickettsii, Mycoplasme, dar si pe alte bacterii G+sau G-
Efecte adverse: Au tendinta (administrate oral) de a reduce microgfloradigestivacolite
Irita tractul digestiv: greturi, varsaturi, diaree Pot afecta calcifierea tesutului osos
Duc la ingalbenirea dintilor la copii Inactivate de ionul de Ca2+, nu se administreaza impruna culapte sau iaurt
Inactivate de antiacide
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
36/52
B1. CLORAMFENICOLUL
Bacteriostatic Inhiba peptidil-transferaza (50S)inhiba elongarea
lantului polipeptidic Actiune:
Spectru larg de actiune: bacterii G+ si G-, inclusiv anaerobi Chlamydia psitacci H. influenzae (meningite), patrunde si se concentraza in LCR Rickettsii, Salmonella (typhi), Yersinia Eficient in inf cu bacterii cu dezvoltare intracelulara
Efecte adverse Toxic pe maduva hematogenaanemie aplastica
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
37/52
B2. MACROLIDE
Molecule mari, ciclice continand un inellactona
Eritromicina, Azithromycina,clarithromycina, spiramycina, etc
Bacteriostatice la c% mici, bactericidela c% mari
Se leaga ireversibil de subunitatearibozomala 50 S, blocand elongarea
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
38/52
B2. MACROLIDE
ERITROMICINA Actiune:
Spectru asemanator Peniclinienei G, nu sunt
susceptibile la betalactamine Infectii cu: Legionella, Mycoplasme,
Chlamydia, difterie, Bordetella pertusssis
Efecte adverse: Tulburari gastro-intestinale, dar nu estetoxica
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
39/52
B2. MACROLIDE
Macrolidele mai noi au un spectru mai mare deactiune si sunt mai bine tolerate la nivelultractului gastrointestinal
Azithromycina are efect: Boala Lyme (Borrelia burgdorferi),
H. influenzae
Toxoplasma gondii (parazit)toxoplasmoza
Clarithromycina: mycobacterii atipice
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
40/52
B3. LINCOSAMIDE
Efect bacteriostatic Lincomicina, Clindamicina, Linezolid Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala
50 S, blocand elongarea Actiune: spectru asemanator Penicilinei G, dar
in primul rand asupra anaerobilor Bacteroides fragilis, Actinobacillus,
Actinomyces, Clostridii, Fusobacterii,
Peptostreptococi, etc Clindamicina se administreaza cu predilectie in
infectii profunde cu stafilococi.
3 ALTERAREA MEMBRANEI
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
41/52
3. ALTERAREA MEMBRANEICITOPLASMATICE
Polimixinele sunt antibiotice cu structurapolipeptidica ce contin acizi grasi, numeroasesarcini electrice si un lant lung alchil
Polimixina B si polimixina E (colistin) Se leaga de LPS si de fosfatidilenolaminadin
membrana externa a bacteriilor G-
Efect bactericid prin ruperea membranei Efecte adverse: toxixitate mare, suntutilizate doar in infectii grave
4 INHIBAREA SINTEZEI
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
42/52
4. INHIBAREA SINTEZEIACIZILOR NUCLEICI
Deoarece enzimele raspunzatoare de Mentinerea structurii superhelicoidale a
AND cromozomial
Copierea cromozomului Sinteza ARN
Sunt diferite de cele ale celulelor
eucariote, aceste enzime sunt o tintabuna pentru antibiotice
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
43/52
4.1 RIFAMYCINELE
Rifampin, Rifabutin
Structura: un sistem de inele aromatice cu unlant lung alifatic
Efect bactericid, Spectru larg
Mecanism de actiune: inhiba transcriptia
Actiuni: foarte activa fata de Mycobacteriumtuberculosis, coci G+ aerobi (staf, strepto)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
44/52
4.2 QUINOLONELE
Bactericide
Inhiba sinteza ADN prin legareadesubunitatea A a ADN-girazei(topoizomeraza) si inhiba capacitateagirazei de aforma legaturi fosfodiesterintefera cu superinfasurarea ADN
bacterian
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
45/52
4.2 QUINOLONELE
Actiune: Acidul nalidixicse administreaza in infectii
urinare, dar bacteriile castiga relativ rapidrezistenta
Fluoroquinolonele: Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin,
Lomefloxacin, Moxifloxacin, etc Infectii urinare, gonoree, infectii ale pielii, boli
diareice Nu se recomanda la copii sau la gravide (altereaza
cartilajul de crestere)
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
46/52
5. ANTIMETABOLITI
1. SULFONAMIDELE Efect bacteriostatic Analogi ai PABA PABA + PTERIDINA
DIHIDROFOLATUL
TETRAHIDROFOLATULinhiba sinteza acidului folic (bacteriile folosesc acidulfolic)
Actiune: ITU necomplicate 2. TRIMETOPRIM
Analog cu pteridina din dihidrofolat
Sulfometoxazol + TMP = Biseptol
R i t t i bi l
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
47/52
Rezistenta microbian laantibiotice
Este capacitatea microorganismelor de asupravietui si a se multiplica n prezentaantibioticului.
Rezistenta poate fi natural dobndit.
Rezistenta naturalfat de unantibiotic este prezent la toti membriiunei specii bacteriene, este determinatgenetic.
R i t t i bi l
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
48/52
Rezistenta microbian laantibiotice
Dobndit: n cadrul unor specii naturalsensibile unele tulpini dezvolt sau
achiziioneaz rezistenMecanismele genetice ale rezisteneidobndite:
1. Mutaia2. Infecia cu un plasmid
3. mediata de transpozomi
Di i l d
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
49/52
Diseminarea genelor derezisten
1. Rezisten mediat cromozomial: seleciamutantei
1 Rezisten meditat de plasmide: diseminarea plasmidului de rezisten
Plasmidele - molecule de DNACe se replic independent de
cromozom. Acelai plasmidpoate codifica rezistena fa
de mai multe familiidonor receptor
conjugare
antibiotic
Dis i l d
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
50/52
Diseminarea genelor derezisten
3. Rezistena mediat de transpozoni
transpozonii - genelesltree
Elemente extracromozomiale(segmente circulare de ADNdublu catenar care asigurtransferul unor secvenescurte de material genetic
Genele de rezisten de pe transpozoni sepot muta ntre plasmide i cromozomii de la un plasmid la cellalt
Mecanismele biochimice ale
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
51/52
Mecanismele biochimice alerezistenei
Alterarea inteia unei enzime sau a altuisitus sau scderea afinitii pentru substanaantibacterian
Absorbie sczut -prin cretereainpermeabilitii peretelui celular (pierdereaunor proteine bacteriene porine), sau prinmrirea activ a efluxului de antibiotic
Inactivarea antibioticului n exteriorul celuleibacteriene - prin producerea unor enzimecare modific sau distrug agentulantibacterian (de ex. beta lactamazele,
enzime de modificarea a aminoglicozidelor)
Rezistenta microbian la
-
5/27/2018 6. ANTIBIOTICE
52/52
Rezistenta dobndit fat de un antibiotic esteachizitionat de o subpopulatie a unei specii nanumite circumstante.
Mecanismele implicate sunt multiple:
scderea permeabilittii peretelui sau membraneicitoplasmatice pentru antibiotic; producerea de ctre bacterie a unei enzime care
inactiveaz antibioticul (penicilinaza, codificatplasmidic);
amplificarea sintezei de acid paraaminobenzoic careanuleaz prin diluare actiunea sulfamidelor etc.
Rezistenta microbian laantibiotice