coagulopathie du traumatisme grave

Coagulopathie  du  trauma0sme  grave  et  lésions  0ssulaire  

Tobias  Gauss  SAR,  Hôpital  Beaujon,  Clichy,  APHP  

SFTS,  Montpellier,  2015  

1  

2  

JE  VIENS  D’AVOIR  UNE  IDÉEE  GÉNIALE,  IMAGINE  TOUT  L’UNIVERS  SERAIT  FAIT  DE  PETITS  FIBRES  VIBRANTS  

OK,  CELA  SIGNIFIE  QUOI?    

AUCUNE  IDÉE  

UNE  THÉORIE  POUR  TOUT  

3  

 Une  défini0on?    Historiques  Severe  bleeding  tendency  

                   Defibrina2on  syndrome  Consump2on  disorder  

                   Diffuse  intravascular  clo:ng    Diffuse  intravascular  coagula2on  (DIC=  CIVD,  coagula2on  intravasculaire  disséminée)    Plus  récent  Acute  trauma  induced  coagulopathy  (ATC)              

                         Acute  coagulopathy  of  trauma  and  shock  (ACoT        

Trauma  induced  coagulopathy  (TIC)  =>  20%-­‐30%  des  pa?ents      

4  

selon  Brohi  ESICM  2011   5  

2. Plaquettes

La phase plaquettaire de l'hémostase intervient dans les secondes qui suivent la lésion vasculaire et conduit à l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium (et donc à la formation d'un clou hémostatique), à la sécrétion de substances par les plaquettes et à l’agrégation des plaquettes entre elles. � Rappels sur les plaquettes (= thrombocytes)

Production Les plaquettes sont produites dans la moelle osseuse. Le mégacaryocyte est le précurseur médullaire de la plaquette. Le nombre normal de thrombocytes dans le sang est de 150 à 350 G/l. Leur survie maximale est d’environ 10 jours.

Anatomie (voir schémas page 6) Les plaquettes sont des éléments "cellulaires" en forme de disque ("soucoupe volante" ou "béret basque") de 2-4 � de diamètre, ne contenant pas de noyau. Elles sont formées : �� d'une membrane riche en phospholipides, cholestérol, calcium et glycoprotéines

(notamment GPIb-IX, GPIIb-IIIa) et contenant des récepteurs spécifiques, par ex. pour le facteur von Willebrand, le fibrinogène, l'ADP, l'adrénaline, la thrombine

�� d'un réseau cellulaire de microtubules et microfilaments maintenant la forme discoïde de la plaquette au repos et permettant sa contraction (plaquette = "petit muscle strié")

�� d'un cytoplasme riche en granules : �� granules denses ou delta, riches en calcium, ATP, ADP et sérotonine �� granules alpha contenant du facteur von Willebrand et des facteurs

spécifiquement plaquettaires (PF4, beta-thromboglobuline) �� lysosomes

�� d'un système tubulaire dense, lieu de synthèse des prostaglandines et de stockage du calcium.

5

INHIBITION ACTIVATION

Phase  plaque<aire  et  endothéliale  

 Cascade  des  facteurs      

 Fibrinolyse    

6  TAFI  

THROMBINE   Thrombomoduline  EPCR  

aPC    

 théorie  CIVD  théorie  

Protéin  C  ac0vé  

Glycocalix  Fibrinogène  

7  DEUX  MECANISMES  

DEUX  THEORIES  

THEORIE:  CIVD  Choc/trauma  =>  ac0va0on  endothélium    

Généra0on  thrombin  !                (=>  Thrombin-­‐Thrombomoduline)  Facteurs/Fibrinogène"  ac0va0on  plasmine  !!  

   =>  Consomma0on,  Hyperfibrinolyse   #                Dépôts  de  fibrine  =>  Microthrombi  

 Gando  et  al.  Annals  of  Surgery  2011  Hayakawa    et  al.  Shock.  2013  DIC  score  ISTH    

8  

Phase  I  hémorragique              (0-­‐24h)  

Phase  II    prothrombo0que  (24-­‐48h)  

«  fibrinoly?c  and  bleeding  phenotype  »    

Procoagulants  aberrants    (par0cules  TF,  phospholipides,  collagène)  

THEORIE:  PROTEIN  C  ACTIVE  (aPC)  Choc/trauma  lésion  et  ac0va0on  endothélium     EPCR  

aPC    

F  Va  "  F  VIIIa  "  PAI-­‐1  "  =>  tPA  !    

Hyperfibrinolyse   Brohi  et  al.  J  Trauma.  2003;54(6):1127.   9  

THROMBINE  

Thrombomoduline  

+  -­‐  

MECANISME:  FIBRINOGENE  

10  

Déplécon  et  dégradacon  fibrinogène  MOTEUR  de  la  TIC    ⇒ potencalisacon  accvacon  thrombine  ⇒ fonccon  plaquehaire  dégradée  ⇒ accvacon  protéine  C  

MECANISME:  GLYCOCALIX  Interface  vasculaire-­‐0ssulaire    Protéoglycans  et  Glycoprotéines  a<achés  aux  protéines  et  lipides  de  la  membrane  «  équivalent  pression  onco0que  »  ?      

11  

Choc/Hypoperfusion  Cytokines/Inflamma0on  Hypoxie  

Dégrada0on  Glycocalix    =>  Syndecan-­‐1  !  ⇒ Ac0va0on  endothèlium  ⇒ Ac0va0on  Protein  C    +    Fibrinolyse  !#=>  destruc0on  barrière  vasculaire  =>Perméabilité  ! ##  

Johansson  et  al.  Ann  Surg.  2011  Aug;254(2):194-­‐200.  

12  

CIVD   aPC  Hypoperfusion    +      Inflammacon  !  

+   +  

Accvacon  endothéliale          Dégrada0on  Glycocalix  

+  +  

+  +  

Généra0on  Thrombine   +   +/-­‐  Protéine  C  ac0vé  !            Fact  Va  und  VIIa  "  

?  ?  

+  +  

Plaquehes  dysfonccon  et  "   +   +  Fibrinogène  "   +   +  Plasmine  !   +   +  Potencel  Fibrinolyse            raco  tPA/PAI  !  

+   +  

Hyperfibrinolyse   +   +  après  Dobson.  Journal  of  Trauma  and  ACS.  2015  

POUR  ET  CONTRE  

CIVD  Modèle  expérimental    Consommacon  pas  prédominant  ni  sur  l’animal,  si  sur  l’homme  (Dobson  2015)    Pas  de  dépôts  fibrine  et  microthrombi  (Rizoli  2011)  

13  

aPC  Modèle  expérimental      dosages  aPC,  F  Va  et  VIIIa  discordants  entre  études    Liens  entre  éléments  ?????  (Ostrowski  2013)  

Modèle  expérimental      Très  séduisant!!          (Johansson  2011,  2014,Torres  2014,  Rahbar  2015)  

Modèle  expérimental  …        Liens  entre  les  éléments  ????            

Glycocalix  Fibrinogène  

Thrombine  Paradox  Rôle  central  

«  Thrombin  generacng  potencal  »  

Variable  entre  études  et  modèles  $        Différences  in  vitro,  in  vivo  potencel  $  

 Thrombin-­‐Thrombomoduline-­‐Complex    

14  

15  

T-­‐TM-­‐COMPLEX  

Phase  C  ANTICOAGULATION  

Concept  SWITCH:  Thrombin-­‐Thrombomodulin-­‐Complex  (T-­‐TM)  

EGF-­‐like  domain  3-­‐6  

EGF-­‐like  domain  4-­‐6  

TAFI   EPCR  

x  1000   x  1000  

=  thrombin-­‐ac?vatable  fibrinolysis  inhibitor  

=  endothelial  protein  C  receptor  

ANTIFIBRINOLYSE   Prot  C  ac0vé  

Dobson  J  Trauma  ACS  2015  

16  

SCHEMA  GLOBAL  I  

Phase  A  ACTIVATION    (à  par0r  de  H0!!)  

2  ACTIVATION  REPONSE    STRESS  

AFFERENCES  DOULEUR  AXE  HYPOTHALAMO-­‐CORTICALE:  CATECHOLAMINES  CORTISOL  GLUCAGON….    INFLAMMATION/  INFLAMMASOME?  CYTOKINES  IL-­‐1,  -­‐6,  TNF,….  dysfonccon    mitochondries  

1    AGGRESSION  TRAUMA  

CHOC    TRAUMA  CRANIEN    ARRET  CARDIAQUE    =>  HYPOPERFUSION  AGGRESSION  ENDOTHELIUM  

3  INSTABILITE  HEMODYN  

ACTIVATION  ENDOTHELE:    MOLECULES  ADHESION  ET  INTERACTION  (P-­‐Seleccn,  ICAM,…..)      Troponine    et  Lactate  !#

 «  SWITCH  »  

 GLYCOCALIX  dégrada0on  (Syndecan  !  )    #GENERATION  THROMBINE        THROMBOMODULINE-­‐  THROMBINE  COMPLEX!#(=TM-­‐T)    

Phase  B  DEBUT  ANTICOAGULATION    

17  

SCHEMA  GLOBAL  II  

HYPERCOAGULABILITE  

«  SWITCH  »  

TM-­‐T #=>  Ac0va0on  EPCR  ⇒ aPC  !#⇒ F  Va  /  VIIIa  "#

⇒  Inhibi0on  TAFI    Dysfonc0on  plaque<es    TF  circulant  !    

TIC  MANIFESTE    

   t-­‐PA  !/PAI-­‐1  "    

=>    HYPERFIBRINOLYSE      FDP,  D-­‐Dimers  !    Destruc0on  barrière  endothèlium      oedèmes!    

CERCLE  VICIEUX  

   HYPOPERFUSION      INFLAMMATION      IMMUNOMODULATION/  -­‐SUPPRESSION    Dépôts  fibrines    Microthrombi    

     DEFAILLANCES  D’ORGANES  

Phase  C  TIC  (0h-­‐24h)     Phase  D  DMV  (24h-­‐48h)    

CONCLUSION  La  coagulopathie  du  trauma  est  une  encté  spécifique  

 La  séquence  idencfiée/proposée:  

Agression,  Hypoperfusion  Accvacon  endothélium  %  Dégradacon  Glycocalix  Thrombine-­‐Thrombomoduline-­‐Complex  %  SWITCH  

⇒ Accvacon  Prot  C  =>  baisse  Fva  FVIIIa  ⇒ raco  t-­‐PA/PAI-­‐1  =>  Fibrinolyse    

Cercle  vicieux:  Majora0on  Hypoperfusion  et    lésions  0ssulaires  

18  

Pas tout ce qu’on peut mesurer compte et pas tout ce qui compte on peut le mesurer.  Albert  Einstein  

19