clase 29 uso clinico de la clozapina (1)
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Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
USO CLINICO DE LA USO CLINICO DE LA CLOZAPINACLOZAPINA
Dra. Carina RicciardiDra. Carina RicciardiProf. Adj. Clínica PsiquiátricaProf. Adj. Clínica PsiquiátricaHospital VilardebóHospital Vilardebó20062006
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
PERSPECTIVA PERSPECTIVA HISTORICAHISTORICA
identificada en 1959, en contexto de investigación de ATD tricíclicosidentificada en 1959, en contexto de investigación de ATD tricíclicos
atípica según hipótesis prevalente de que los SEP eran necesarios para la eficacia atípica según hipótesis prevalente de que los SEP eran necesarios para la eficacia neuroléptica (esto limitó interés en ella)neuroléptica (esto limitó interés en ella)
en los años 70, Hippius y Stille desafiaron el ”dogma neuroléptico” con datos de clozapinaen los años 70, Hippius y Stille desafiaron el ”dogma neuroléptico” con datos de clozapina
en 1974, en Finlandia, murieron por agranulocitosis 8 pacientes que recibían clozapina en 1974, en Finlandia, murieron por agranulocitosis 8 pacientes que recibían clozapina más otras drogas, lo que llevó a retiro del mercado y suspensión de ensayos clínicosmás otras drogas, lo que llevó a retiro del mercado y suspensión de ensayos clínicos
punto de inflexión en 1988 con la publicación de 2 estudios comparativos paradigmáticos, punto de inflexión en 1988 con la publicación de 2 estudios comparativos paradigmáticos, demostrando la eficacia de clozapina en una población significativa de esquizofrénicos demostrando la eficacia de clozapina en una población significativa de esquizofrénicos resistentes al tratamiento:resistentes al tratamiento:# Kane, Honigfeld y col. y el Clozaril Collaborative Study Group (n=268)# Kane, Honigfeld y col. y el Clozaril Collaborative Study Group (n=268)# Claghorn, Honigfeld y col.# Claghorn, Honigfeld y col.
aprobada por FDA en 1990aprobada por FDA en 1990
en los últimos 10 años, múltiples estudios comparativos han demostrado su superioridad en los últimos 10 años, múltiples estudios comparativos han demostrado su superioridad sobre clorpromazina, flufenazina, haloperidol y placebo en pacientes resistentessobre clorpromazina, flufenazina, haloperidol y placebo en pacientes resistentes
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
HECHOS CLINICOSHECHOS CLINICOS mayor eficacia en síntomas positivos y negativosmayor eficacia en síntomas positivos y negativos reducción marcada de incidencia de SEP, especialmente disquinesia reducción marcada de incidencia de SEP, especialmente disquinesia
tardíatardía único antipsicótico que produce probada mejoría de las funciones único antipsicótico que produce probada mejoría de las funciones
cognitivascognitivas mejoría de síntomas de desorganizaciónmejoría de síntomas de desorganización carece de efecto sobre la prolactina séricacarece de efecto sobre la prolactina sérica mejoría en la calidad de vidamejoría en la calidad de vida mejor compliancemejor compliance reducción en la suicidalidad en un 80-85% y también en la mortalidadreducción en la suicidalidad en un 80-85% y también en la mortalidad reducción específica en la agresiónreducción específica en la agresión ausencia de efectos “depresivos”ausencia de efectos “depresivos” eficacia continua en el tratamiento a largo plazoeficacia continua en el tratamiento a largo plazo menor tasa de recaídas y de hospitalizaciónmenor tasa de recaídas y de hospitalización reducción de costos globales del tratamientoreducción de costos globales del tratamiento
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
COMPARACION CON COMPARACION CON OTROS ANTIPSICOTICOS OTROS ANTIPSICOTICOS NUEVOSNUEVOS la mayoría de los estudios son criticables en cuanto al la mayoría de los estudios son criticables en cuanto al
tamaño de las muestras, uso de dosis no equivalentes, tamaño de las muestras, uso de dosis no equivalentes, corta duración, etc.corta duración, etc.
problemas de diseño: incluyen pacientes con problemas de diseño: incluyen pacientes con diferentes patrones de respuesta al tto.diferentes patrones de respuesta al tto.
dificultades para doble-ciego con clozapinadificultades para doble-ciego con clozapina
CONCLUSIONES:CONCLUSIONES:
SE REQUIERE MAS INVESTIGACIONSE REQUIERE MAS INVESTIGACION HASTA DEMOSTRACION DE LO CONTRARIO, LA HASTA DEMOSTRACION DE LO CONTRARIO, LA
CLOZAPINA SIGUE SIENDO EL TRATAMIENTO DE CLOZAPINA SIGUE SIENDO EL TRATAMIENTO DE PRIMERA ELECCION EN LOS PACIENTES QUE PRIMERA ELECCION EN LOS PACIENTES QUE SUFREN ESQUIZOFRENIA RESISTENTESUFREN ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
FARMACOLOGIAFARMACOLOGIA es una dibenzodiacepinaes una dibenzodiacepina débil bloqueo de D1 y D2débil bloqueo de D1 y D2 unión a D3, D4 y D5unión a D3, D4 y D5 potente bloqueo noradrenérgico (alfa1 y alfa2), colinérgico(M1) potente bloqueo noradrenérgico (alfa1 y alfa2), colinérgico(M1)
e histaminérgico (H1)e histaminérgico (H1) bloqueo serotoninérgicobloqueo serotoninérgico
PARAMETROS FARMACOCINETICOS:PARAMETROS FARMACOCINETICOS: absorción 90-95%, no influenciada por alimentosabsorción 90-95%, no influenciada por alimentos moderado metabolismo de primer paso: bidisponibilidad 50-60%moderado metabolismo de primer paso: bidisponibilidad 50-60% pico plasmático: promedio 2hs.pico plasmático: promedio 2hs. unión a proteínas plasmáticas: 95%unión a proteínas plasmáticas: 95% vida media: 12hs. IMPLICA 2 TOMAS DIARIASvida media: 12hs. IMPLICA 2 TOMAS DIARIAS metabolizada por sistema microsomal hepáticometabolizada por sistema microsomal hepático 50% excretada en orina y 30% en heces50% excretada en orina y 30% en heces
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
INDICACIONESINDICACIONESEn pacientes esquizofrénicos que reciben tratamiento En pacientes esquizofrénicos que reciben tratamiento
convencional adecuado, pero presentan:convencional adecuado, pero presentan: reinternaciones frecuentes por síntomas psicóticosreinternaciones frecuentes por síntomas psicóticos síntomas positivos resistentessíntomas positivos resistentes conducta violenta y agresivaconducta violenta y agresiva suicidalidad elevadasuicidalidad elevada síntomas negativos prominentessíntomas negativos prominentes intolerancia a efectos secundarios de antipsicóticos intolerancia a efectos secundarios de antipsicóticos
típicostípicos
Debe existir un tercero responsable que se haga Debe existir un tercero responsable que se haga cargo del tratamiento del paciente y sus cargo del tratamiento del paciente y sus controles clínicos y paraclínicoscontroles clínicos y paraclínicos
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES hemograma basal con leucopeniahemograma basal con leucopenia historia de granulocitopenia inducida historia de granulocitopenia inducida
por drogas, o trastornos de la por drogas, o trastornos de la médula óseamédula ósea
falla hepática, renal o cardíaca falla hepática, renal o cardíaca severasseveras
epilepsia no controladaepilepsia no controlada embarazo y lactanciaembarazo y lactancia
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
INICIO DEL INICIO DEL TRATAMIENTOTRATAMIENTOPREVIO AL TRATAMIENTO:PREVIO AL TRATAMIENTO:
historia clínica completa, incluyendo historia historia clínica completa, incluyendo historia farmacológicafarmacológica
diagnóstico multiaxialdiagnóstico multiaxial valorar sostén socio-familiarvalorar sostén socio-familiar autorizaciónautorización consentimiento informado de la persona encargada consentimiento informado de la persona encargada
del pacientedel paciente registrar peso, PA, FCregistrar peso, PA, FC SOLICITAR HEMOGRAMA BASALSOLICITAR HEMOGRAMA BASAL (EEG basal)(EEG basal)
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CON HEMOGRAMA CON HEMOGRAMA BASAL NORMAL:BASAL NORMAL:
ideal wash out de al menos 24hs. de la ideal wash out de al menos 24hs. de la medicación previamedicación previa
si no es posible, reducir gradualmente dosis si no es posible, reducir gradualmente dosis de NL previo(s) en 1 semana mientras se de NL previo(s) en 1 semana mientras se inicia clozapinainicia clozapina
suspender NL de depósito al menos 4 suspender NL de depósito al menos 4 semanas antessemanas antes
iniciar con 25 mg./d., con aumentos de a 25-iniciar con 25 mg./d., con aumentos de a 25-50 mg./d si tolerancia es buena50 mg./d si tolerancia es buena
dosis a alcanzar: rango de 300 a 900 mg./d. dosis a alcanzar: rango de 300 a 900 mg./d. (Europa 284 / USA 444)(Europa 284 / USA 444)
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EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU
MANEJOMANEJOI) FRECUENTESI) FRECUENTES Sedación :Sedación :
- 40% s/t al inicio (8 a 60%) - 40% s/t al inicio (8 a 60%) - dosis mayor nocturna- dosis mayor nocturna- dosis mínima efectiva (DD)- dosis mínima efectiva (DD)- evitar otros sedantes- evitar otros sedantes
ganancia de peso : ganancia de peso : - 73% aumentan 5 kg.- 73% aumentan 5 kg.
- 20% aumentan más del 10%- 20% aumentan más del 10%- por bloqueo 5-HT2c; bloqueo H1- por bloqueo 5-HT2c; bloqueo H1- dieta, ejercicio; control de otros factores de riesgo- dieta, ejercicio; control de otros factores de riesgo- mayor riesgo de:- mayor riesgo de:enfermedad cardiovascular, insulino-resistencia, diabetes, enfermedad cardiovascular, insulino-resistencia, diabetes, dislipemias, ciertos tipos de cáncer, patología dislipemias, ciertos tipos de cáncer, patología osteoarticularosteoarticular- impacto psicológico adverso- impacto psicológico adverso
hipersalivación :hipersalivación : - 31% (6 a 60%)- 31% (6 a 60%)- s/t nocturna- s/t nocturna- - anticolinérgicos, amitriptilina, mascar chicleanticolinérgicos, amitriptilina, mascar chicle-DD-DD
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU
MANEJOMANEJO taquicardia :taquicardia :
- 25% (5 a 40%)- 25% (5 a 40%)-ECG;beta bloqueantes-ECG;beta bloqueantes-DD-DD
hipotensión ortostática:hipotensión ortostática: - - 9% (2 a 30%)9% (2 a 30%)
-por bloqueo alfa1-por bloqueo alfa1- titulación lenta- titulación lenta- educación- educación
constipación :constipación : - 14% (2 a 16%)- 14% (2 a 16%)
- por ef. anticolinérgico- por ef. anticolinérgico- dieta, líquidos, laxantes, ejercicio- dieta, líquidos, laxantes, ejercicio- titulación lenta- titulación lenta
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU
MANEJOMANEJOII) RAROSII) RAROSGRAVES: GRAVES: CONVULSIONES :CONVULSIONES :
- dosis dependiente- dosis dependiente- evitar rápido aumento de dosis- evitar rápido aumento de dosis- identificar ptes. con riesgo alto- identificar ptes. con riesgo alto- media: 2,8%- media: 2,8%- por encima de 600 mg./d.: 4,4%- por encima de 600 mg./d.: 4,4%- EEG, valproato- EEG, valproato
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU
MANEJOMANEJO AGRANULOCITOSISAGRANULOCITOSIS (granulocitos menor de 500/cc.) (granulocitos menor de 500/cc.)- incidencia inicial 1-2%- incidencia inicial 1-2%-con monitoreo hematológico 0,38%-con monitoreo hematológico 0,38%- mecanismo tóxico/ inmunológico- mecanismo tóxico/ inmunológico- - NO DOSIS DEPENDIENTENO DOSIS DEPENDIENTE- mayor riesgo al inicio: semanas 4 a 18- mayor riesgo al inicio: semanas 4 a 18- reversible - reversible - mayoría asintomáticamayoría asintomática DETECCION PRECOZ Y SUSPENSION INMEDIATADETECCION PRECOZ Y SUSPENSION INMEDIATA REDUCEN MORBI-MORTALIDAD:REDUCEN MORBI-MORTALIDAD: HEMOGRAMA SEMANAL LAS PRIMERAS 18 SEMANASHEMOGRAMA SEMANAL LAS PRIMERAS 18 SEMANAS HEMOGRAMA MENSUAL MIENTRAS DURE EL TTO.HEMOGRAMA MENSUAL MIENTRAS DURE EL TTO. HEMOGRAMA HASTA UN MES LUEGO DE LA SUSPENSIONHEMOGRAMA HASTA UN MES LUEGO DE LA SUSPENSION HEMOGRAMA ANTE SIGNOS CLINICOS DE INFECCIONHEMOGRAMA ANTE SIGNOS CLINICOS DE INFECCION
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
MONITOREO MONITOREO LEUCOCITARIO: niveles LEUCOCITARIO: niveles
de alertade alertaNIVEL 1: LEUCOPENIA LEVENIVEL 1: LEUCOPENIA LEVE LEUCOCITOSIS 3000-3500LEUCOCITOSIS 3000-3500 NEUTROFILOS 1500-2000NEUTROFILOS 1500-2000 HEMOGRAMA 2 VECES POR SEMANAHEMOGRAMA 2 VECES POR SEMANANIVEL 2: LEUCOPENIA MODERADA NIVEL 2: LEUCOPENIA MODERADA LEUCOCITOSIS 2000-3000LEUCOCITOSIS 2000-3000 NEUTROFILOS 1000-1500NEUTROFILOS 1000-1500 SUSPENSIONSUSPENSION HEMOGRAMA DIARIOHEMOGRAMA DIARIO SE PUEDE REINICIAR CLZ LUEGO DE NORMALIZACIONSE PUEDE REINICIAR CLZ LUEGO DE NORMALIZACIONNIVEL 3: LEUCOPENIA SEVERANIVEL 3: LEUCOPENIA SEVERA LEUCOCITOS MENOR DE 2000LEUCOCITOS MENOR DE 2000 NEUTRÓFILOS MENOR DE 1000NEUTRÓFILOS MENOR DE 1000 SUSPENSIONSUSPENSION CONSULTA URGENTE CON HEMATÓLOGOCONSULTA URGENTE CON HEMATÓLOGO HEMOGRAMA DIARIOHEMOGRAMA DIARIO NO SE PUEDE REINICIAR CLOZAPINANO SE PUEDE REINICIAR CLOZAPINA
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
MONITOREO MONITOREO LEUCOCITARIOLEUCOCITARIO
EXCEPCION: SEUDONEUTROPENIA MATINAL EXCEPCION: SEUDONEUTROPENIA MATINAL (?): AUTORES SUGIEREN DETERMINAR SI LA (?): AUTORES SUGIEREN DETERMINAR SI LA NEUTROPENIA ES TRANSITORIA O MALIGNA NEUTROPENIA ES TRANSITORIA O MALIGNA ANTES DE DECIDIR LA INTERRUPCION DE CLZ.ANTES DE DECIDIR LA INTERRUPCION DE CLZ.
Datos de encuestas a pacientes y Datos de encuestas a pacientes y estudios fármaco-económicos apoyan el estudios fármaco-económicos apoyan el balance costo-beneficio positivo de esta balance costo-beneficio positivo de esta monitorización, ya que se brinda un monitorización, ya que se brinda un tratamiento eficaz y seguro a numerosos tratamiento eficaz y seguro a numerosos de pacientes que sin clozapina no de pacientes que sin clozapina no estarían adecuadamente tratados.estarían adecuadamente tratados.
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
EFECTOS EFECTOS SECUNDARIOS Y SU SECUNDARIOS Y SU MANEJOMANEJOII) RAROSII) RAROS fiebrefiebre hipotermiahipotermia cefaleascefaleas mareosmareos cambios EEGcambios EEG sequedad de bocasequedad de boca náuseas y vómitosnáuseas y vómitos confusiónconfusión incontinencia y retención urinariaincontinencia y retención urinaria aumento de enzimas hepáticas y colestasisaumento de enzimas hepáticas y colestasis arritmias, pericarditis, miocarditisarritmias, pericarditis, miocarditis síncopesíncope leucocitosis, eosinofilialeucocitosis, eosinofilia SEP (salvo distonía aguda y disquinesia tardía)SEP (salvo distonía aguda y disquinesia tardía) SNM en asociación con otras drogas : reportes de casos aisladosSNM en asociación con otras drogas : reportes de casos aislados disfunciones sexualesdisfunciones sexuales priapismopriapismo
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
INTERACCIONESINTERACCIONES depresores de la médula ósea: CBZdepresores de la médula ósea: CBZ depresores del SNC: OH, BZDdepresores del SNC: OH, BZD anticolinérgicosanticolinérgicos hipotensoreshipotensores warfarina: aumenta [clz]warfarina: aumenta [clz] cimetidina: aumenta [clz]cimetidina: aumenta [clz] comitoína: disminuye [clz]comitoína: disminuye [clz] antidepresivos: aumenta [clz]antidepresivos: aumenta [clz] litio: SNMlitio: SNM neurolépticosneurolépticos IMAOIMAO tabaco disminuye [clz]tabaco disminuye [clz]
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
VALOR DE LA VALOR DE LA DOSIFICACION DOSIFICACION PLASMATICAPLASMATICA
Solicitarla en pacientes con Solicitarla en pacientes con respuesta pobre a dosis elevadas respuesta pobre a dosis elevadas luego de 6 meses de tto.luego de 6 meses de tto.
por encima de 350 ng./ml.por encima de 350 ng./ml.
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
TRATAMIENTO AGUDO TRATAMIENTO AGUDO Y CRONICOY CRONICO
Muchos pacientes responden bien en las Muchos pacientes responden bien en las primeras 4-6 semanas de tto.primeras 4-6 semanas de tto.
Hasta 30% de los pacientes responden Hasta 30% de los pacientes responden luego de 6 a 12 mesesluego de 6 a 12 meses
La respuesta al tto. mejora con el La respuesta al tto. mejora con el tiempo por lo que no se debe suspender tiempo por lo que no se debe suspender un ensayo antes de los 6 mesesun ensayo antes de los 6 meses
Luego de obtener el beneficio Luego de obtener el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes terapéutico máximo, muchos pacientes pueden ser mantenidos con dosis pueden ser mantenidos con dosis menoresmenores
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
SUSPENSION/REINICIOSUSPENSION/REINICIO no hay datos definitivos, pero se han no hay datos definitivos, pero se han
comunicado descompensaciones graves y de comunicado descompensaciones graves y de inicio rápido tras la suspensión brusca de inicio rápido tras la suspensión brusca de clozapinaclozapina
se ha argumentado su vida media cortase ha argumentado su vida media corta reducción gradual en al menos 1-2 semanas, reducción gradual en al menos 1-2 semanas,
DE SER ESTRICTAMENTE NECESARIODE SER ESTRICTAMENTE NECESARIO SI LA SUSPENSION FUE MAYOR DE 48 HS., SI LA SUSPENSION FUE MAYOR DE 48 HS.,
SE DEBE REINICIAR COMO AL PRINCIPIO SE DEBE REINICIAR COMO AL PRINCIPIO DEL TRATAMIENTO, EN CUANTO A DOSIS DEL TRATAMIENTO, EN CUANTO A DOSIS Y MONITOREO HEMATOLOGICO SEMANALY MONITOREO HEMATOLOGICO SEMANAL
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
EXPERIENCIA EXPERIENCIA POLICLINICA POLICLINICA
ESPECIALIZADA ESPECIALIZADA HOSPITAL VILARDEBOHOSPITAL VILARDEBO tasa de internación anual disminuyó a ¼tasa de internación anual disminuyó a ¼
tasa de IAEs anuales cayó a cerotasa de IAEs anuales cayó a cero los que se internaron habían los que se internaron habían
abandonado el tto.abandonado el tto. no complicaciones hematológicasno complicaciones hematológicas 15% de incidencia de convulsiones15% de incidencia de convulsiones corte transversal año 2000; n=50corte transversal año 2000; n=50
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
INFORMACION INFORMACION RECABADA EN 2004RECABADA EN 2004
Número total de pacientes tratados con Número total de pacientes tratados con clozapina aprox. 160clozapina aprox. 160
Frecuencia creciente de uso en pacientes Frecuencia creciente de uso en pacientes no esquizofrénicosno esquizofrénicos
Mayoría marcada de resultados favorablesMayoría marcada de resultados favorables Asociaciones farmacológicas preocupantesAsociaciones farmacológicas preocupantes Uso indiscriminado, sin protocolo, llevó a Uso indiscriminado, sin protocolo, llevó a
restricciones por motivos económicosrestricciones por motivos económicos
Dra. Carina RicciardiDra. Carina Ricciardi
SUGERENCIAS DE SUGERENCIAS DE EXPERTOSEXPERTOS
Evitar prescribir dos o más antipsicóticos asociados (excepto en Evitar prescribir dos o más antipsicóticos asociados (excepto en titulación cruzada)titulación cruzada)
Evitar usar dosis mayores de las recomendadasEvitar usar dosis mayores de las recomendadas Monitorizar efectos secundarios con regularidadMonitorizar efectos secundarios con regularidad Reportar efectos secundarios (farmacovigilancia)Reportar efectos secundarios (farmacovigilancia) Alertar a los pacientes sobre probables efectos secundarios; está Alertar a los pacientes sobre probables efectos secundarios; está
demostrado que esto no reduce la compliance: demostrado que esto no reduce la compliance: CONSENTIMIENTO CONSENTIMIENTO INFORMADOINFORMADO
Interconsultar a colegas de mayor experiencia ante eventuales cambios Interconsultar a colegas de mayor experiencia ante eventuales cambios mayores de tratamientomayores de tratamiento
Tener siempre como meta minimizar el riesgo de recaídasTener siempre como meta minimizar el riesgo de recaídas Los pacientes agudamente perturbados pueden ser manejados en forma Los pacientes agudamente perturbados pueden ser manejados en forma
más rápida, efectiva y segura con benzodiacepinas que con el agregado más rápida, efectiva y segura con benzodiacepinas que con el agregado de antipsicóticosde antipsicóticos
Discutir con el paciente y la familia el impacto de la medicación en el Discutir con el paciente y la familia el impacto de la medicación en el funcionamiento social y laboral, especialmente a nivel de la rehabilitación funcionamiento social y laboral, especialmente a nivel de la rehabilitación
REGISTRO ADECUADO Y COMPLETO EN LA HISTORIA CLINICA + REGISTRO ADECUADO Y COMPLETO EN LA HISTORIA CLINICA +
DOCUMENTACION PERTINENTEDOCUMENTACION PERTINENTE
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