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生命を情報伝達システム として捉える
藤井 雅史 (黒田T黒田G)
東京大学大学大学院 理学系研究科生物科学専攻
Introduction
生命は様々な反応で成り立っている でも…
反応が起こる場所(反応場)は小さい!
細胞: ~1000µm3 (1pL) 小区画: 0.1–10µm3 (0.1–10fL)
反応場が小さいと反応揺らぎが大きくなる
揺らぎ(CV)=
p分散
平均 ∝ p
1
個数 ∝ p
1
体積 (※反応がPoisson過程に従うなら)
反応場の大きさ
揺
大
測定誤差 外部揺らぎ
反応揺らぎ
pERK c-
FOS
データがばらつく
揺らぎの大きさ=分子数を見積もる
a V 1M 1mM 1µM 1nM
10cm 1L 1023 1020 1017 1014
1cm 1mL 1020 1017 1014 1011
1mm 1µL 1017 1014 1011 108
100µm 1nL 1014 1011 108 105
10µm 1pL 1011 108 105 102
1µm 1fL 108 105 102 10-1
1辺の長さ a の立方体(容積 V ) 分子の濃度 C
細胞以下のスケールでは 分子の数が100個にも
満たないなんてことも!
揺らぎの大きさ=分子数を見積もる
a V 1M 1mM 1µM 1nM
10cm 1L 10-11 10-9.5 10-8 10-6.5
1cm 1mL 10-9.5 10-8 10-6.5 10-5
1mm 1µL 10-8 10-6.5 10-5 10-3.5
100µm 1nL 10-6.5 10-5 10-3.5 10-2
10µm 1pL 10-5 10-3.5 10-2 10-0.5
1µm 1fL 10-3.5 10-2 10-0.5 101
1辺の長さ a の立方体(容積 V ) 分子の濃度 C
※反応速度定数 ~ 10-1 [sec-1]
細胞以下のスケールでは 揺らぎの大きさは
10%を超えることも!
生命=情報システム:揺らぎが大きいと困る?
x
Pr(pERK | NGF)
NGF
pER
K
y
x
Pr(pERK | NGF)
NGF pE
RK
y
入力 (NGF)
反応系 (MAPK Pathway)
出力 (pERK)
x
Pr(pERK | NGF)
NGF
pER
K
y
反応揺らぎ 無 小 大
反応揺らぎ
出力はどのくらい ばらつく?
生命=情報システム:揺らぎが大きいと困る?
x
Pr(pERK | NGF)
NGF
pER
K
y
x
Pr(pERK | NGF)
NGF pE
RK
y
入力 (NGF)
反応系 (MAPK Pathway)
出力 (pERK)
x
Pr(pERK | NGF)
NGF
pER
K
y
反応揺らぎ 無 小 大
反応揺らぎ
入力は どのくらい?
出力から入力をどのくらい予測出来るか?
相互情報量を用いて定量化
I(x; y) =� �
Pr(x, y) log2
�Pr(x, y)
Pr(x) Pr(y)
�dydx
�=
�Pr(x)
�Pr(y|x) log2
�Pr(y|x)Pr(y)
�dydx
�
入力 (NGF)
反応系 (MAPK Pathway)
出力 (pERK) 反応揺らぎ
入力は どのくらい?
相互情報量を用いた具体例
分化
PC12 cells
(IEGs) 相互情報量
Uda et al., Science (2013)
GFからIEGsへ、約1bitの情報量輸送が可能
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
E-C G-C total E-I C-I total G-I E-I C-I total G-I
PATHWAY:G-I!(red)!
PATHWAY:C-I!(green)!
PATHWAY:E-I!(blue)!
PATHWAY:G-C (green)!PATHWAY:E-C(blue)!
A B
NG
F PA
CA
P PM
A
Mut
ual i
nfor
mat
ion
(bits
)
c-FOS
pCREB
pERKs
GF
EGR1
pCREB
pERKs
GF
pERKs
pCREB
GF
1bit(ありorなし) の情報量が 伝達可能
Uda et al., Science (2013)
【阻害実験】 別ルートによる情報量の補償 N
GF
PAC
AP
PMA
Mut
ual i
nfor
mat
ion
(bits
)
(-) +PD +H89 +BIS (-) +PD +H89 +BIS (-) +PD +H89 +BIS
0
0.5
1
0
0.5
1
0
0.5
1
-0.5
0
0.5
1
-0.5
0
0.5
1
-0.5
0
0.5
1
-0.5
0
0.5
1
-0.5
0
0.5
1
-0.5
0
0.5
1
PATHWAY:G-I!(red)!
PATHWAY:C-I!(green)!
PATHWAY:E-I!(blue)!PATHWAY:G-C (green)!
PATHWAY:E-C(blue)!
A B
c-FOS
pCREB
pERKs
GF
EGR1
pCREB
pERKs
GF
pERKs
pCREB
GF
Uda et al., Science (2013)
(-) +PD -0.5
0
0.5
1
PACAP→c-FOS
ERK経由: 減少 CREB経由:増加 全体:ほぼ変化なし
ここまでのまとめ
• 細胞やそれ以下のスケールでは、反応揺らぎの影響が大きい
• 内部の揺らぎによって、刺激情報の下流への伝達が正確ではなくなる
• 実際にどのくらいの情報が伝えられているかは、相互情報量を用いて検証すると便利
Stochasticity in Ca2+ increase in spines enables robust and sensitive
information coding スパインにおけるCa2+上昇の確率性は
ロバストで感受性の高い 情報コードを可能にする
上村卓也� 浦久保秀俊� 大橋郁� 黒田真也�
Collaborate with
PLoS ONE 9(6): e99040 (2014)
• 神経細胞樹状突起上の小さな区画 “スパイン”とは?
プルキンエ細胞
顆粒細胞
小脳
スパイン
樹状突起
細胞体
スパインの体積:0.1−1µm3
(細胞体の体積: ~5000µm3)
• 平行繊維からのローカルな入力 (PF入力) • 登上繊維からのグローバルな入力 (CF入力)
細胞質中のCa2+の上昇
スパインは2種類の入力を受け取る
プルキンエ細胞
顆粒細胞
PSD�
dendrite�
ER Ca2+ Stores�
Parallel Fiber�
Climbing Fiber�
VGCC AMPAR
AMPAR
Gq�PLCβ�
IP3�
IP3R�
Ca2+
Buffers�
mGluR
SERCA�Na+/Ca2+�
PMCA�
Leak�Leak�
IP3 3-kinase�
IP3 5-phosphatase�
Ca2+�
• PF入力: 興奮性シナプス後電位 (100Hz) • CF入力: Ca2+
出力:スパイン内部のCa2+イメージング
スパインは協調的なPF-CFによって応答する
PF
Wang et al., Nat. Neurosci. (2000)
CF
Ca2+の上昇なし Ca2+が 急激に上昇!
Ca2+ 時系列
プルキンエ細胞
• PFとCFの入力間隔を変化 Ca2+の応答を見る (時系列のAUC)
スパインは入力間隔依存的に応答する
PF CF
Wang et al., Nat. Neurosci. (2000)
急激なCa2+上昇
V
スパイン応答の決定論的なモデル
Doi et al., J. Neurosci. (2005)
入力依存性 の再現
2つの入力 間隔依存性 の再現
急激なCa2+上昇と入力間隔同定のメカニズム
Δ
ER Ca2+ Store
IP3R
CF PF
Ca2+
AMPAR pathway mGluR pathway
速い正&遅い負の フィードバックループ
IP3
Ca2+の急激な上昇と入力間隔の同定には、 速い正&遅い負のフィードバックループが必要だ! 情報伝達の過程から何から何まで、 スパインについては完璧に理解した! ちょっと待った!スパインは非常に小さいぞ! ということは、揺らぎが大きい!
決定論的なモデルだけで理解できた?
スパインは決定論的なモデルだけで 説明出来るのか?
体積 ~ 0.1−1 [µm3]
分子数
Ca2+ ~ 4−40
mGluR ~ 60−600
IP3R ~ 16−160
確率論的なモデルで シミュレーション!
実験データの ばらつきが大きい
• 様々な体積で確率論的なシミュレーション – スパインがそのまま大きくなったものと比較
• 相互情報量による情報伝達の定量化
• “スパインの小ささ”の意味を探る
スパインにおける情報伝達を理解するには?
• 反応及びパラメータ: – 決定論的なモデル (Doi et al. (2005)) と同じ
(実験的に得られた、あるいはパラメータ推定) • 56種類の分子、43種類の反応、96個のパラメータ
• シミュレーションのアルゴリズム: – Gillespie法 + modified τ-leap法
(Cao et al., J. Chem. Phys. (2006))
スパインの確率論的なモデル
• 体積: – 0.05, 0.1(スパイン), 0.5, 1, 10, 100, 1000, 5000(細胞体) – 分子数(正の整数):
• [スパインにおける実際の濃度] × NA × [スパインとの体積比]
• 入力(実験と同じ): – PF: at 0, 10, 20, 30, 40 [msec] (100Hz) – CF: at
• 出力(Ca2+の応答): – Ca2+の時系列のAUCの対数
シミュレーションの設定
�t (�t 2 {�400, 380, · · · , 580, 600})
Cares = log10
⇢Z 1500
�500
�⇥Ca
2+⇤(t)�
⇥Ca
2+⇤basal
�dt
�
シミュレーション結果
-500 0 500 1000 1500 -500 0 500 1000 1500 Time (msec) Time (msec)
�t = 160 �t = �400
平均値では Ca2+の 上昇が 大きい
平均値では Ca2+の 上昇が 小さい Δt Δt
各シミュレーション(各個体) 全時系列の平均
平均的な挙動とは異なる振る舞いのものも!
スパインでのCa2+の応答の分布
�t = 160
log10
⇢Z 1500
�500
�⇥Ca
2+⇤(t)�
⇥Ca
2+⇤basal
�dt
�
�t = �400
Ca2+の上昇が 起こる
起こらない の二峰性
スパインでのCa2+の応答の分布
�tPF→CF interval (msec) Ca2+上昇が 小さい群
Ca2+上昇が 大きい群
分布から相互情報量を計算 Itotal
=
X
�t
Pr(�t)
Z
Cares
Pr(Cares
|�t) log2
Pr(Ca
res
|�t)
Pr(Cares
)
�dCa
res
バイアスの補正法:Cheong et al., Science (2011)
情報量は体積の増加に対して 単調増加だけど… スパインの体積
が最適!
Itotal
Volume
体積で割って 効率として見る
入力強度が揺らぐ環境では?
PF強度一定 PF強度が揺らぐ
Gaussian- white-noise
揺らぎによる分布の変化
CV = 0.1 CV = 0.5
Spin
e C
ell v
olum
e
ほとんど 変化なし
ばらつきが 増大
Δ14.3%
Δ76.9%
揺らぎによる情報量の損失割合
揺らぎによる 情報量の損失の割合: スパイン<細胞体
スパインは 入力強度の揺らぎに
対してロバスト!
複数のスパインでの情報伝達
Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+
PF入力は10−100個のスパインに加わる (Hildebrand et al. (2009)) 全体での応答:個々の応答の平均と仮定
PF
PF
複数スパインでもロバスト性は保持される
情報量:100スパイン>細胞体 (体積:100スパイン<細胞体)
1000スパイン
100スパイン
細胞体
10スパイン
1スパイン
PF入力が少なかったら?
5 PF input 3 PF input
スパインは少ない入力にも応答出来る!
5PFs 3PFs Sp
ine
Cel
l vol
ume
(少しだけど) Ca2+上昇が 大きい群
Ca2+上昇が 大きい群なし
Δ36.1%
Δ40.6%
入力数減少による情報量の損失割合
入力数減少による 情報量の損失の割合: スパイン<細胞体
スパインは 少ない入力でも
情報量輸送が可能!
• プルキンエ細胞スパインにおける PF-CF入力間隔の情報コード – 情報伝達の効率はスパインの体積が最適
• スパインの小ささの利点 – 入力強度の揺らぎに対するロバスト性:
• スパイン>細胞体サイズ – 少ない入力に対する感受性:
• スパイン>細胞体サイズ
まとめ
より詳細なことは論文で: PLoS ONE 9(6): e99040 (2014)
「小さいものがいっぱい」は 生物がとった情報伝達において
有効な戦略?
Mitochondria Spines
Discussion
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