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asthmedifficile,asthmesévèreRencontresFrancophonesD’AllergologieNouméaoctobre2018

MajedBEJITunis,Tunisie

asthmedifficile,asthmesévèreRencontresFrancophonesD’AllergologieNouméaoctobre2018

MajedBEJITunis,Tunisie

«L’asthme est une maladie hétérogène, généralementcaractérisée par une inflammation chronique des voiesaériennes .... Défini par l'histoire des symptômesrespiratoires tels que la respiration sifflante,l'essoufflement, l'oppression thoracique et la toux quivarient dans le temps et en intensité, ainsi que lalimitationexpiratoirevariabledufluxd'air».

Définitiondel’asthme

GINA2017(1)

(1)GINA2017NIH/NHBLI.GlobalIniativeforAsthmafromNHBLI/WOWorldReportGlobalStrategyforasthmamanagementandprevention.

Inflammationdansl’asthme

L’asthmesévèreestdéfini:consensusATS/ERSde2014Asthme

nécessiteuntraitementselonlesétapes4à5duGINA;

• doseélevéeICSetLABAouantileucotriène/théophylline/LAMA)pourl’annéeprécédente

• pourunCSsystémiqueà50%del’annéeprécédente

pour éviter qu’il ne devienne «incontrôlé» ou reste"incontrôlé"malgrécettethérapie

K.F. Chung Et al. ERS/ATS Guidelines On Severe Asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–373

CorticostéroïdesinhalésàfortedoseproposésparERS/ATSetGINA

ERS/ATShighdoseμg

GINAhighdoseμg

Beclomethasonedipropionate(chlorofluorocarbon) ⩾2000 >1000

Beclomethasonedipropionate(hydrofluoroalkane) ⩾1000 >400

Budesonide ⩾1600 >800

Ciclesonide ⩾320 >320

Fluticasonefuroate NA 200

Fluticasonepropionate ⩾1000 >500

Mometasonefuroate ⩾800 ⩾440

Triamcinoloneacetonide ⩾1200 >2000

Zervas E, Samitas K, Papaioannou AI, et al. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. ERJ Open Res 2018; 4: 00125-2017

Fardeaudel’asthme

L'asthmeestunedesmaladieschroniqueslesplusrépanduesdanslemondeavecenviron300millionsdepersonnesatteintesLaprévalenceestenaugmentationdansdenombreuxpays,enparticulierchezlesenfantsL'asthmeestunecausemajeured absentéismescolaireetprofessionnelLesdépensesdesoinsdansl'asthmesonttrèsélevés

•  Lespatientssouffrantd'asthmesévèrenereprésententque3à10%delapopulationd'adultesasthmatiques,maisonestimequecessoinsreprésententplusde60%descoûtsassociésàl'asthme,principalementliésauxmédicaments.

•  Lescoûtsdesoinsdesantéparpatientpourl'asthmesévèresontplusélevésqueceuxpourlediabète2,lesAVCoulaBPCO.

Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. N Engl J Med 2017;377:965-76.

Fardeaudel’asthmesévère

L asthmesévère:unemaladierare?

Hekking PP et coll. JACI 2015 3,6%

problématique

Ø ICSpermetdecontrôler60%desasthmesØ ICS + LABA permet de contrôler 80 % desasthmes

Ø siICSìì +LABAinefficacespalier4GINAè Asthmedifficile?è Asthmesévère?

Histoiredeterminologieetdedéfinition:

problèmefrancophone•  Asthmesévère?severe(refractory)asthma•  Asthmegrave?•  Asthmedifficile?difficult-to-treatasthma•  Asthmerésistant?•  Asthmeréfractaire?•  Asthmeinstable?•  Asthmenoncontrôlé?uncontrolledasthma•  asthmepresquemortel?Neardeathasthma

Histoiredeterminologieetdedéfinition:

problèmefrancophone•  Asthmesévère?severe(refractory)asthma•  Asthmegrave?•  Asthmedifficileàtraiter?difficult-to-treatasthma•  Asthmerésistant?•  Asthmeréfractaire?•  Asthmeinstable?•  Asthmenoncontrôlé?uncontrolledasthma•  asthmepresquemortel?Neardeathasthma

L’asthmesévère

•  sous-ensembledel'asthmedifficileàtraiter.•  Asthmatiques non contrôlésmalgré un traitement par CI à

forte dose associé à LABA, à antileucotriène ou à lathéophyllinependant l'annéeprécédenteouàuntraitementà base de glucocorticoïdes systémiques l'année dernière.l'asthme qui nécessite un tel traitement afin de rester biencontrôlé;

•  exclut lespatientsaméliorésavec l'optimisationdel'observance, la technique d'inhalation et letraitementdescomorbidités

L’asthmenoncontrôlé

•  Les critères d'asthme incontrôlécomprennent les exacerbations, unmauvais contrôle des symptômes, unealtération de la fonction pulmonaire ouunecombinaisondecesfacteurs.

Évaluation GINA du contrôle des symptômes

A. Contrôle des symptômes

Au cours des 4 dernières semaines, le patient a-t-il: Bien

contrôlé Partiellement

contrôlé Non contrôlé

•  Les symptômes de l'asthme diurne plus que deux fois par semaine? Oui q Non q

Aucun item 1-2 items 3-4 items

•  Reveil nocturne en raison de l’asthme Oui q Non q

•  Traitement de secours nécessaire pour les Oui q Non q symptômes * Plus de deux fois par semaine? •  Toute limitation d'activité due à l'asthme? Oui q Non q

B. Facteurs de risque pour les mauvais contrôle de l'asthme •  Évaluer les facteurs de risque au moment du diagnostic et de façon périodique •  Mesurer le VEMS au début du traitement, après 3 à 6 mois de traitement pour enregistrer le meilleur

résultat personnel du patient, puis périodiquement pour une évaluation continue des risques ÉVALUER LES RISQUES DU PATIENT POUR: •  Exacerbations •  Limitation des débits •  Effets secondaires des médicaments GINA 2018 Box 2-2B (1/4)

Niveau de contrôle des symptômes de l'asthme

Classificationdel’asthmeselonlecontrôle

>3caractéristiques

d asthmepartiellement

contrôlén importequelle

semaine

ContrôléPartiellement

contrôlé(n importequellecaractérisqueà

n importequellesemaine)

NoncontrôléCaractéristiques

Symptômesdiurnes

Besoindetraitementde

secours

Limitationdesactivités

Symptômesnocturnes

Absence(2oumoins/semaine)

Absence

>2/semaine

parfois

Évaluation des facteurs de risque de mauvais contrôle de l'asthme

GINA 2014, Box 2-2B

Les facteurs de risques d’excerbation comprennent

•  antécedent d’intubation pour asthme

•  Des symptômes non controlés d’asthme

•  ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois •  VEMS bas (mesurer la fonction pulmonaire au début du traitement, à

3-6 mois pour évaluer meilleure performance personnelle, et périodiquement par la suite)

•  mauvaise technique d’inhalation et/ou mauvaise observance

•  tabagisme •  Obesité, grossesse, hyperéosinophilie sanguine

Les facteurs de risques de limitation fixe des débits aériens •  pas de traitement de CI, tabagisme, exposition professionnelle,

hypersecretion bronchique, hyperéosinophilie sanguine

Les facteurs de risques d’effets indésirables •  Cures fréquentes de corticoïdes oraux, forte doses de CI, inhibiteurs

de P450

Priseencharged’unasthmedifficileàtraiter

AsthmedifficileAsthme sévère ?

Priseencharged’unasthmedifficile

Asthmedifficile

Estceunasthme

Asthme sévère ?

Diagnostic différentiel

Est-ceunasthme?dans 20 % des cas d’asthmedifficile, lediagnosticd’asthmeesten fait erroné et un diagnosticdifférentielestmisenévidence(1).

1.  Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, et al. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003;22:478–83.

2. Porsbjerg C et al. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults. European Clinical Respiratory Journal, 2018 Vol. 5, 1440868

1.  Robinson DS et al. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003;22:478–83. 2. Porsbjerg C et al. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in

adults. European Clinical Respiratory Journal, 2018 Vol. 5, 1440868

Est-ceun

Asthme?

DCVsyndrome

hyperventilation

BronchioliteOblitérante

DDBCorps

étranger

Tumeur

Mucovisc

Eosinophilepulmonaire

trachéomalacie

Biopsies pulmonaires chirurgicales «asthmatiquessévères»n=40(WenzelSEetal)

•  23%lésionsenrapportavecl’asthme.•  25%d’entreeuxunaspectdegranulomatoseasthmatique

•  18%descasunaspectdebronchiolitelymphocytaireavecBronchiolectasies

•  etdansledernierquartunmélangedegranulomatoseetdebronchiolitelymphocytaire.–  Cesdeuxderniersaspectssemblentassociésdefaçonpréférentielleavecdes

marqueursd’autoimmunité.

•  Unautrediagnosticquel’asthmeestposéchez10%despatients

Doberer D, Trejo Bittar HE, Wenzel SE. Should lung biopsies be performed in patients with severe asthma? Eur Respir Rev Doberer D, Trejo Bittar HE, Vitari C, Mehdi Nouraie S, Holguin F, Yousem SA, et al. Histologic Patterns in Distal Lung Tissue from Treatment Resistant Severe Asthma Patients. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:A1298. Wenzel SE, Vitari CA, Shende M, Strollo DC, Larkin A, Yousem SA. Asthmatic granulomatosis: a novel disease with asthmatic and granulomatous features. Am J Respir Crit Care Med

B i op s i e s p u lmona i r e s c h i r u r g i c a l e s«asthmatiquessévères»n=40(WenzelSEetal)

•  Ces données montrent donc que seule une minorité depatients asthmatiques sévères présente des lésionshistologiquestypiquesdel’asthme.

•  Despatternshistologiquescomplexessontsouventobservés,prédisant une mauvaise réponse aux stéroïdes et unem e i l l e u r e r é p o n s e à d ’ a u t r e s t r a i t e m e n t simmunosuppresseurs

le tableau clinique d’asthme sévère masque en réalité desmaladiesbronchiqueshétérogènes,dontcertainesdemandentencoreprobablementàêtreidentifiées

Taillé C. Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2016) 8, 226-230

Est-ceunasthme?:syndromed’hyperventilation

•  Lesyndromed’hyperventilationestcaractériséparunehyperventilationalvéolairechronique,inappropriéeauxbesoinsmétaboliquesetauxcontraintesmécaniquesdel’organisme.Lacausedecettehyperventilationestinconnuemaissupposéed’originecomportementaleet/ouémotionnelle.

•  L’alcaloseventilatoireinduiteparl’hyperventilationalvéolairegénèred’incontestablesanomaliesphysiologiquesdontlesplusremarquablessontl’hypertoniemusculaireetl’hyperexcitabiliténeuronale.L’augmentationdutonusdumusclelisseinduitunevasoconstrictionartériellesystémiqueresponsabled’uneischémiefonctionnelledesorganesainsiqu’unebronchoconstriction.Cesperturbationsphysiologiquessontàl’originedessymptômesdusyndromed’hyperventilation.

1.  C. Chenivesse. Les faux asthmes difficiles : le syndrome d’hyperventilation Revue française d’allergologie 52 (2012) 437–439438

Est-ceunasthme?:syndromed’hyperventilation

•  Lediagnosticd’hyperventilationinappropriéechezl’asthmatiquereposesurlamiseenévidenced’unediscordanceentreunasthmeconsidérécontrôléetl’existenced’unehyperventilationalvéolaire.Cependant,lecaractèresubjectifdelaplupartdesitemsdecontrôledel’asthme,lavariabilitédel’obstructionbronchiquedansl’asthmeetl’absencedetestdiagnostiquefiablepourlesyndromed’hyperventilationrendentcomplexelediagnosticdesyndromed’hyperventilationdansl’asthme.Lapriseenchargethérapeutiquereposeavanttoutsuruneinformationrassuranteetsurlakinésithérapierespiratoire

1.  C. Chenivesse. Les faux asthmes difficiles : le syndrome d’hyperventilation Revue française d’allergologie 52 (2012) 437–439438

Asthmedifficile

Accès,observanceetadhèrenceautraitement

environnement comorbidité

Estceunasthme

Asthme sévère ?

Technique, EI, Allergènes, profession Obésité, BPCO …

Accès,observanceetadhérenceautraitement

•  Accèsautraitement•  Techniqued’inhalation•  Observancethérapeutique

–  une observance thérapeutique insuffisante est retrouvée chez 80 %d’asthmatiquesdifficiles:35%despatientsprendraientmoinsde50%deladoseprescriteet45%entre50et100%deladoserecommandée[1].

–  unprogrammed’éducationsurlaprisedestraitementsinhaléspermetd’obtenir un contrôle de l’asthme chez la majorité des asthmatiquesconsidérés sévères non contrôlés [2]. Amélioration de 50 à 80 % ducontrôledel’asthme(3)

1.  Gamble J, Stevenson M, McClean E, et al. The prevalence of non-adherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:817–22

2.  Sulaiman I, Greene G, MacHale E, et al. A randomised clinical trial of feed- back on inhaler adherence and technique in patients with severe uncontrolled asthma. Eur Respir J 2018;51:1701126

3.  Hekking PP, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 896-902.

Asthmedifficile

Estceunasthme

Asthme sévère ?

Environnement:facteursaggravants

•  allergènes(acariens,moisissures,animauxdomestiquessisensibilisation)

•  irritants(tabagisme,huilesessentielles,polluants,produitsd’entretien)professionnelsoudomestiques.

•  tabagismeactifquiestunfacteurdenoncontrôledel’asthme.– unediminutiondel’efficacitéanti-inflammatoireetbronchodilatatricedestraitements,

– unrisqueplusélevéd’exacerbationsainsiqu’uneobstructionbronchiqueplusimportante.

Priseencharged’unasthmedifficileAsthmedifficile

Estceunasthme

Asthme sévère ?

Reclassification de 50 % des asthme sévère (Heaney LG, Conway E, Kelly C, et al. Predictors of therapy resistant asthma: outcome of a systematic evaluation protocol. Thorax 2003; 58: 561-6).

comorbidité•  l’asthmepeutêtreintriquéàd’autrespathologiesrendantlapriseenchargedel’asthmeseuleinefficace.

•  Desexamenscomplémentairessontjustifiés

. Porsbjerg C et al. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults. European Clinical Respiratory Journal, 2018 Vol. 5, 1440868

comorbidité•  Rhinoconjonctivite,sinusite,polyposenasosinusienne

•  dysfonctiondescordesvocales,•  ABPA/DDB•  BPCO/AsthmaCOPDOverlap,

•  SAOS•  RGO•  Problèmespsychologiques,dépression

•  Obésité. Porsbjerg C et al. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults. European Clinical Respiratory Journal, 2018 Vol. 5, 1440868

Dysfonctiondescordesvocalesetasthmesévère

•  AdductionparadoxaledesCVàl’inspiration•  Peutêtreassociéeàunasthme,souventsévère(25%)

•  Diagnosticdifficile•  Endoscopiesus-glottiquesurbicyclette

•  Traitement:orthophonie,Techniquederespiration

etrelaxationmusculaire

Asthmedifficileàtraiter

Asthmesévère

Est-ceun

Asthme?

Observancetechniqued’inhalation

Asthmesévère

Est-ceun

Asthme?

comorbidités

Asthmesévère

Est-ceun

Asthme?

environnement

comorbidités

Asthmesévère

Est-ceun

Asthme?

Phénotypesdel’asthmesévère

•  Pour les patients présentant un asthmepersistant non contrôlé malgré la mise enœuvred'uneévaluationsystématiqueetd'untraitementmultidisciplinaire,–  l'étape suivante consiste à évaluer le traitementciblé.

– Le traitement est adapté aux divers processusphysiopathologique

Phénotypesdel’asthmesévère

Israel E, Reddel HK. N Engl J Med 2017 ;377:965-976

Inflammatory, Immunologic, and Pathobiologic Features Leading to Severe Asthma.

Israel E, Reddel HK. N Engl J Med 2017 ;377:965-976 Cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2) (thymic stromal lymphopoietin (TSLP)

Phénotypesinflammatoiresdel’asthmesévère

1.   Inflammationpersistantedetype2prédominante(T2-highasthma)

2.   Inflammationpersistantedetype2nonprédominante(T2-lowasthma)1.  Inflammationneutrophile2.  Inflammationmixte

3.  Phénotypepaucigranulocytaire

Inflammationpersistantedetype2

•  L'inflammationdetype2danslesvoiesrespiratoiresestcaractériséeparlaprésencedecytokines(interleukine-4,interleukine-5etinterleukine-13)reconnuesàl'originecommeétantproduitespardescellulesTauxiliairesdetype2

•  cetteinflammationestfréquemmentcaractériséepardeséosinophilesetpeutêtreaccompagnéed'atopie–  Dansl’asthmelégeràmodéré,l'inflammationdetype2estfréquente

etdisparaîtgénéralementrapidementaprèsuntraitementparglucocorticoïdesinhalé

–  Dansl'asthmesévère,cephénotypesecaractérisepardessignespersistantsd'inflammationactivedetype2malgréuntraitementàfortedoseavecdesglucocorticoïdesinhalés

Inflammationpersistantedetype2

•  Desprocessusmultiplespeuventcontribueràuneinflammationpersistantedetype2dansl'asthmegrave,ycompriscertainsquisemblentmécaniquementhomogènes,telsquel'aspergillosebroncho-pulmonaireallergiqueetlesmaladiesrespiratoiresexacerbéesparl'aspirine.Uneautrecauseestl'expositionauxallergènesàlamaisonouautravail.Deplus,desstimulinonallergiquespeuventactiverdesvoiesetdescellulesautresquedeslymphocytesTauxiliairespourproduiredescytokinesdetype2

Mécanismesphysiopathologiquessupplémentaires

modifications structurelles : remodelage des voiesaériennes peuvent être superposées aux phénotypessusmentionnés, contribuant ainsi à l'obstruction desvoiesrespiratoires.

undépôtdecollagène(rendantlesvoiesrespiratoiresmoinssouples),

uneproliférationdesmuscleslissesdesvoiesrespiratoires

etunexcèsdeproductiondemucus.

Tous ces changements peuvent se produire dans lecontexte d'une hyperréactivité persistante des voiesaériennes aux stimuli externes, caractéristiquecommunedel'asthmesévère.

Chercherettraiterlesfacteursaggravantsetlescomorbidités

Discuterl’augmentationdepallierthérapeutique

Adresserlepatientàuncentrespécialisé

EFR,réversibilitéauxCS,TDMthoracique

Tabagisme,allergènes,AINS,βB,rhinite,sinusite,RGO,obésité,SAOS,anxiété,dépression

Décisionpartagée,évaluerbénéfice/risque

Simauvaiscontrôleapres3–6moisdetraitementpallier4,plustôtsisymptômessévèresoudoutediagnostique

Del’asthmedifficileàl’asthmesévère?Difficile

Sévère(6à12mois)

Regarderlepatientprendresontraitement.discuterl’observanceetlesbarrièresàl’observance

Confirmerlediagnosticd’asthme

CorrigerleserreursetrevérifierrégulièrementManifesterdel’empathieenparlantdel’observance

Traitement selon la sévérité de l’asthme

Diagnostic Contrôle des symptômes et facteurs de risque? (Y compris la fonction pulmonaire) Technique d'inhalation et adhérence Préférence du patient

Médicaments de l'asthme Stratégies non pharmacologiques Traiter les facteurs de risque modifiables

Symptômes Exacerbations Effets secondaires Satisfaction du patient Fonction pulmonaire

Autres options

À la demande

Étape 1 Étape 2 Étape 3

Étape 4

Étape 5

ICS à faible dose

Considerer Faible dose

Antileucotriènes (LTRA) Faible dose theophylline*

Moyenne/élevée dose ICS

Faible dose ICS + LTRA

(ou + theoph*)

Béta 2 courte action à la demande (SABA) Béta 2 courte action (SABA) ou faible dose ICS/formoterol# à la demande

faible dose ICS/LABA**

Moyenne/élevée dose ICS/LABA

Option recommandée

Ajouter tiotropium*� Moyenne/élevée

dose ICS + LTRA

(ou + theoph*)

Ajouter faible dose

CS oral

Se referer à un

traitement complémentaire, par ex. tiotropium, anti-IgE, anti-IL5 *

GINA 2018, Box 3-5 (2/8) (upper part)

Autres options

À la demande

Étape 4 Étape 5

ICS à faible dose

Considérer Faible

dose ICS

(ou + theoph*)

Béta 2 courte action à la demande (SABA) Béta 2 courte action (SABA) ou faible dose

ICS/formoterol# à la demande

Moyenne/élevée dose

ICS/LABA

Option recommandée

dose ICS + LTRA

(ou + theoph*)

Ajouter faible dose

CS oral

Se referer à un traitement

complémentaire, par ex.

tiotropium, anti-IgE, anti-IL5 *

Autres options

À la demande

Étape 4 Étape 5

ICS à faible dose

Considérer Faible

dose ICS

(ou + theoph*)

ICS/LABA

Option recommandée

dose ICS + LTRA

(ou + theoph*)

Ajouter faible dose

CS oral

Autres options

À la demande

Étape 4 Étape 5

ICS à faible dose

Considérer Faible

dose ICS

(ou + theoph*)

ICS/LABA

Option recommandée

dose ICS + LTRA

(ou + theoph*)

Ajouter faible dose

CS oral

Autres options

À la demande

Étape 4 Étape 5

ICS à faible dose

Considérer Faible

dose ICS

(ou + theoph*)

ICS/LABA

Option recommandée

dose ICS + LTRA

(ou + theoph*)

Ajouter faible dose

CS oral

Evolutiondesconceptsdansl asthmeetidentificationdesphénotypes

Inflammatory, Immunologic, and Pathobiologic Features Leading to Severe Asthma.

Israel E, Reddel HK. N Engl J Med 2017 ;377:965-976 Cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2) (thymic stromal lymphopoietin (TSLP)

Biothérapiesdansl’asthmesévère

BiceJBetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2014;112:108

2015 2016 2017 2018 2019 2020 ≥2023

FindebrevetDatedelancement(USorEU)

2021 2022

AstraZeneca

Novartis

SpirivaEUMar2016

UMEC/FF(LAMA/ICS)SpirivaUS

Jan2018

Sanofi

Chiesi

Biologic

IgE Ligelizumab

(IgE)Other

IL4/13

Lebri-kizumab(IL13)

QBX258(IL4R+IL13)

Res-Lizumabiv

Mepo-lizumab

Res-lizumabsc

Tralo-kinumab(IL13)

Dupilumab(IL4R)

MEDI9929(TSLP)

AZD9412(IFNb)

Pulmagen

GSK2245035(TLR7)

Oral QAW039

(CRTH2)ADC3680CRTH2

AZD1419(TLR9)

MEDI7836(IL13)

XolairEU XolairUS

Benra-lizumab(IL5R)

PT010(LAMA/LABA/

ICS)CHF5993

/ICS))

Asthme:Monoclonauxetpetitesmoleculesencoursdedévellopementetproduitsarrivantenfindebrevet

Sirukumab(IL-6)

BI-655066(IL23)

QVM149(LAMA/LABA/(LAMA/LABA

QAX576(IL13)

AMG282(IL33)

GSK-3191812(TSLP)

AntiIgE:Omalizumab(XolairR)

• Auto-AcIgG1,humanisé

•  Se fixe aux Ig E circulantes etbloque la fixation sur FcR desmastocytes, basophiles et cellulesdendritiques

• Effetindirect:baissenbFcRparbaissedesIgEcirculantes

JAsthmaandAllergy2018;11:53-61

AntiIL5dansl’asthmesévère

(NUCALA®)

(CINQAIR®)

(FASENRA ®)

AntiIL-4etantiIL-13•  L’IL-4etIL-13induisentleurseffetsparlasignalisationinduite

parlapartiecommunedesrécepteursdel’IL4R/IL-13R

•  DupilumabagitsurL’IL-4etIL-13(DUPIXENT®)(300mgSC/semaine):réductiondesexacerbations

•  LebrikizumabagitsurIL-13(37,5/125/250mg/mois):bonneréponsesipériostineélevée

J.Just,RevFrAllergol2014

Maselli.JAsthmaAllergy2015

Autrestraitementsdansl’asthmesévère

•  AntiGM-CSF:(KB002;AJRCCM2013)

•  AntiprostaglandineD2:(QAW039;AJRCCM2015)

•  anti-CCR3:(GSK766994,GSK766904,GW824,QAP642):étudesnégatives(TherAdvChronicDis2016;7:34–51)

• AntiIL-17R:négatif(AJRCCM2013;188:1294–302)

• AntiCXCCR2(AZD506,antagonisteoraldeIL-8R):négatif(JournalofLeukocyteBiology2015;98:549-56)

Macrolidesdansl’asthmesévère

•  Effetanti-infammatoireeteffetinhibiteursurlemicrobiomeetlevirobiomedesVA

•  Deuxétudesdansl’asthmesévère(phénotypeTH1):BRUSSELLEetAMAZES

•  BRUSSELLE1:négative•  AMAZES2:Azithromycinechezdesasthmatiquessévèresnon

contrôléssousCSIfortesdosesetLABA:réductiondesexacerbationsetaméliorationdelaqualitédevie

•  Durée?Résistancebactérienne,effetssecondaires•  Actuellementnonrecommandés

1Thorax2013;68:322–3292Lancet201712;390:659-668

Thermoplastiebronchiquedansl’asthmesévère

•  RadiofréquencedesVA:réduirelamasseetl’hypertrophiedumusclelissebronchique(remodelage)

•  TroisECRdansl’asthmesévère

•  Recommandéeuniquementdanslecadred’unregistresystématiqueouessaiclinique(ATS/ERS)

•  Bénéfice clinique modérésur la QDV et le taux desexacerbations•  Pas d’effet sur le contrôledel’asthme•  ES durant la période dutraitement• Suiviàlongterme(5ans)?• Etudesdevraievieencours

CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue3,ArtNo:CD009910

Autresmesuresnonpharmacologiques

•  Réhabilitationpulmonaire:ACO++•  Exercicephysique•  Evictionallergénique,sevragetabagique•  Pertedepoids•  Techniquesderespiration•  Educationetautogestion•  Suivirégulier+++

JAllergyClinImmunolPract2017;5:928-35

Asthmesévèrenoncontrôlé

Évaluerlephénotype(caractéristiquescliniques)etl'endotype(biomarqueurs)

Vérifieretessayerd'améliorerlescomorbidités;exposition;adhérenceettraitementapproprié(étape4GINA)

Envisagerdemodifierlastratégiedetraitement(l'utilisationd'uninhalateurformotérol/ICSassocié)oud'undispositif(MDIàDPIouviceversa)

T2-highasthma(Atopy+,IgE>100IU.mL–1,FENO>30ppb,bloodEOS>300μL–1,sputumEOS>2%)

T2-lowasthma(Atopy–,IgE<100IU.mL–1,FENO<30ppb,bloodEOS<300μL–1,sputumEOS<2%)

Zervas E, et al. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. ERJ Open Res 2018; 4: 00125-2017

Caractéristiquescliniquesetbiomarqueurspouvantêtreutiliséspourdifférencierl'asthmesévèreallergiqueetéosinophileT2

A:asthmeallergiqueprédominant

B:Asthmeàéosinophiles

1Débutprécoce Débuttardif

2TC/RAST+avecdesallergiescliniquementsignificatives#

TC/RAST–or+sansdesallergiescliniquementsignificatives#

3 IgE >100 IU·mL−1 IgE <100 IU·mL−1

4rhiniteallergique Polyposenasale

5FENOélevée(30–50ppb) FENOtrèsélevée(>50ppb)

6éosinophilessanguins<300cells·μL−1 éosinophilessanguins>300cells·μL−1#

. Check the number of relevant patient characteristics per column. If a patient has more features from column A or B it is more likely that he/she has allergic- or eosinophilic-predominant asthma, respectively. If the patient shares features from both columns, it is more likely that he/she suffers from eosinophilic allergic overlap asthma. #: obligatory characteristics for allergic and/or eosinophilic asthma.

T2-highasthma(Atopie+,IgE>100IU.mL–1,FENO>30ppb,EOSsang>300μL–1,sputumEOS>2%)

predominanceEosinophilie

T2-highasthma(Atopie+,IgE>100IU.mL–1,FENO>30ppb,EOSsang>300μL–1,sputumEOS>2%)

Allergie/eosinophilieoverlap

PredominanceAllergie

ABPA(fungus-specificIgEorSPT+,bronchiectasis,bloodeosinophilia,markedlyelevatedIgE)

Omalizumab

Anti-IL-5 Anti-IL-4Rα

OmalizumabouAnti-IL-5

Omalizumab?CSO

CRTh2antagonist?

antifongique

Anti-IL-4Rα

Intolérance à l’aspirine

Rhinite Allergique sévère Antileucotriènes

ìBHR ? Asthmeassociéàunremodelage

T2-lowasthma(Atopy–,IgE<100IU.mL–1,FENO<30ppb,bloodEOS<300μL–1,sputumEOS<2%)

Asthmeliéàl'obésité

asthmeNeutrophilique(sputum NEU >60%)

AsthmeAllergiquePaucigranulocytique(expectorationNEU <40%, EOS <2%)

Macrolides? CXCR2?

ThermoplastieBronchique

ChirurgieBariatrique?

Pertedepoids

Fixed airway obstruction

Blood EOS <200 µL–1

Smoking

• Confirmerlediagnosticd asthme• Eliminerlesautresdg• Evaluerlacompliance• Rechercherettraiterlescomorbidités• Contrôlerl environnement

• TH2élevévsTH2bas• Eosinophiliquevsnonéosinophilique

Asthmesévère

Phénotypage

Traitementpersonnalisé

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