aspectos comunes de las enfermedades virales persistentes

Alexa C Prescilla L

INTRODUCCIÓN

Persistencia

Infecciones no productivas: Herpesvirus latenteIntegración del provirus en el genoma: RetrovirusReplicación continua: *Flavivirus *Arenavirus *Poliomavirus

PUNTOS EN COMUN QUE TIENEN LAS INFECCIONES VIRALES PERSISTENTES

1. Selección de subgrupos de células ideales para el mantenimiento a largo plazo del genoma viral.

2. La modulación de la expresión genética viral.

3. La subversión viral de las vías de apoptosis celular

4. Evitar la liquidación por el sistema inmune.

TIPOS DE INFECCIONES

Infecciones agudas

• Producción de títulos altos del virus por CI.

• Fácil difusión• Alta probabilidad de

infección del siguiente hospedero.

Infecciones persistentes

• No difunden fácilmente• Dependen del estrecho

contacto de células.• Intercambio directo de

tejidos del hospedero para una eficiente transmisión

1. SELECCIÓN DE SUBGRUPOS DE CÉLULAS IDEALES PARA EL MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO DEL GENOMA VIRAL.

PERSISTENCIA VIRAL

La persistencia puede ser vista como el mecanismo por el cual un virus permanece en un hospedero primario , hasta que surge la oportunidad de infectar otro hospedero.

INFECCIONES PERSISTENTES• Muchas inician con una fase aguda donde el

virus desaparece de las células• Subconjuntos particulares de células sirven

como refugio o reservorios para la conservación de poblaciones celulares.

INFECCIONES PERSISTENTES

Virus del herpes simple (VHS) Infección productiva lítica•Afecta las células epiteliales•La infección lítica depende de la acción del SI.•El individuo inmunocompetente despeje el sitio

Virus del herpes simple (VHS) Infección latente, no productiva.•Se establece en la cercanía de las neuronas sensoriales.•Las neuronas son una casa eterna y perenne

ANATOMÍA DE ORGANOS ESPECÍFICOS (RIÑON)

• Proporcionan a los virus un sitio de refugio• El epitelio tubular renal facilita la replicación viral.• Su arquitectura proporciona un entorno atractivo para el

establecimiento a largo plazo de la infección. - virus de la coriomeningitis linfocitica (LCMV) - Poliomavirus - virus de simio 40 (SV40) - Virus K de ratones - Virus de humanos JC y BK

ANATOMÍA DE ORGANOS ESPECÍFICOS Células del SI

• Las células del SI son de larga vida• Proporcionan un refugio ideal.

Células B de memoria Virus de Epstein –Barr (VEB) Linfocitos T CD4 + HIV Células hematopoyeticas de la MO virus de la leucemia

murina ( MuLV)

CÉLULAS ESPECÍFICAS

2. MODULACION DE LA EXPRESIÓN GÉNICA VIRAL

MODULACION DE LA EXPRESIÓN GÉNICA VIRAL

• Patrones de infecciones persistentes pueden variar.

• El cierre del programa de expresión génica, depende del ciclo de vida.

• Invasión de células sin causar su muerte.• Efectos citopático causado a la célula diana.

MODULACION DE LA EXPRESIÓN GÉNICA VIRAL

VIRUS NO CITOPÁTICOS

• No es necesario modificar su programa de expresión génica.

• Requieren la atenuación de la respuesta del hospedero.

• Evitar liquidación.

MODULACION DE LA EXPRESIÓN GÉNICA VIRAL

VIRUS CITOPÁTICOS• Necesitan modular la expresión de sus genes• Asegurar la supervivencia de la célula huésped• Evitar el reconocimiento inmunológico.• Utiliza mecanismos del hospedero: - Modificación de la cromatina para regular la EG. - La modificación de histonas altera la interacción con el ADN. Transcripción viral activa Eucromatina Transcripción viral reprimida Heterocromatina

CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA –INFECCIONES

PERSISTENTES

VHS

CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA –INFECCIONES PERSISTENTES

VHS•Ciclo citopático•Establece un estado latente inactivo en las neuronas.•El ADN –VHS circular episomal asociado con histonas.•Los genes líticos se asocial a heterocromatina.•Los genes LAT (transcripción asociada a la latencia) se asocian con eucromatina activa. EXPRESIÓN

PROVIRUS RETROVIRALES

simple

scomplejo

s

RETROVIRUS

CICLO VIRAL DE UN RETROVIRIÓN• Unión al receptor y fusión de

membranas• Internalización y desnudamiento• Transcripción reversa del RNA

genómico -> DNA ds lineal• Entrada del DNA al núcleo• Integración del DNA lineal -> provirus• Transcripción del provirus -> el RNA

viral• Splicing y exportación nuclear del RNA• Traducción del RNA -> precursores de

proteínas• Ensamble del virión y

empaquetamiento del RNA genómico viral

• Budding y liberación de los viriones• Procesamiento proteolítico de

precursores y maduración.

• MECANISMOS DE VARIACIÓN GENÉTICA DE LOS RETROVIRUS

- Mutación

- Recombinación

• ESPECTRO DE EFECTOS DE LA INFECCIÓN RETROVIRAL

CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA INFECCIONES PERSISTENTES

RETROVIRUS• El sitio de integración es crítico en la EG• Puede integrarse en la eucromatina y expresarse • Puede integrarse en la heterocromatina y reprimirse.• La integración en lugares silenciosos le permite reactivarse

posteriormente.• Reservorio oculto de la infección

HTLV-1 y 2

GENERALIDADES DE LA INFECCIÓN POR HTLV

• 15-20 millones de infectados en el mundo

• (Japón, Caribe, Africa ecuatorial, Sudamérica, Centroamérica, Islas del Pacífico)

• En el Salvador y Brasil 1.76% de la población estan infectadas.

• 5 % desarrollo de enfermedad luego de 20-30 años post-infección

• Dos patologías * ATL: proliferación maligna de LT maduros (Japan, 1977)* HAM/TSP: demielinización progresiva de la médula espinal (Gessain, 1985)

Mielopatia asociada a HTLV• Infección de LT CD4+ -> latencia• Integración monoclonal en sitios al azar

Caskey M, Morgan D, Glesby M y colaboradores. La Infección por HTLV-1 se Asocia con Numerosas Manifestaciones Clínicas. Aids Research and Human Retroviruses. 2007;23:365-371.

GENERALIDADES DE LA INFECCIÓN POR HTLV

• TRANSMISIÓN (asociada a células infectadas con provirus)* Sexual

* Parenteral

* Leche materna (principal fuente de transmisión madre-hijo)

• Mecanismo: célula-célula / transmisión por proliferación de células con el DNA proviral (¡! alta estabilidad genética)

• CONTROL -> prevención de la transmisión ▸ screening en bancos de sangre y donantes de órganos ▸ no lactancia de madres infectadas

Caskey M, Morgan D, Glesby M y colaboradores. La Infección por HTLV-1 se Asocia con Numerosas Manifestaciones Clínicas. Aids Research and Human Retroviruses. 2007;23:365-371.

HTLV-1

• Es la mejor caracterización de la interacción dinámica con las proteínas de la cromatina del hospedero.

• Proteína Tax es el factor que contribuye a la persistencia del virus HTLV-1.

• Interacción con enzimas del huésped modifican la cromatina.• Activar o reprimir de forma selectiva genes virales y del

huésped facilita la persistencia del virus.

HTLV-1TAX

• TAX1 es un factor de transcripción pleiotrópico que interfiere y modula varios de los mecanismos de la transcripción.

• Desregula la expresión de más de cien genes.

• Se asocia con proteínas implicadas en el control de post-transcriptionnal de ARNm.

• Modula la expresión génica.

VIRUS DE LA HEPATITIS CVHC

VHC• No utiliza el núcleo de la célula huésped para la replicación.• No establece infecciones latentes.• No pueden modificar la cromatina y para regular la expresión

genética viral.• Puede producir infecciones persistentes o crónicas.• Persiste en el hígado pero no establece infecciones latentes.• Producción de elevada de virus en la etapa durante la infección

crónica o persistente.

VIRUS DE LA HEPATITIS C• Confiar en mecanismos de evasión de la RI• Mantener la infección crónica a pesar de la

transcripción limitada de sus genes virales.• Impedir la traducción de genes ya transcritos .• Utiliza RNA de interferencia mediante el cual RNAs no

codificante inhibe la traducción de mRNAs.

MODULACION DE LA EXPRESION GENETICA VIRAL

REGULACIÓN DE LA EXPRESION DE GENES -VIRUS

• Los virus utilizan RNA de interferencia mediante el cual RNAs no codificante inhibe la traducción de mRNAs.

• Utilizan miRNAs del hospedero y del virus para controlar la expresión génica y causar infección a largo plazo.

- HSV-2 : proteína lítica ICP34.1 y ICP0 - HSV-1 LAT - SV40

REGULACIÓN DE LA EXPRESION DE GENES - HOSPEDERO

• La inhibición de la EGV por miRNAs por el hospedero

• Persistencia del virus como miRNA -HIV - Silenciamento de CD4 LT - supresion mediada por miRNA del huésped - Creación de depósitos latentes de virus

3. SUBVERSIÓN VIRAL DE LAS VIAS DE APOPTOSIS CELULAR

VÍAS APOPTÓTICAS

• Respuesta primordial de la célula• El virus necesita prevenir la apoptosis de las

células (infecciones agudas)• Producción de viriones progenie• Los virus persistentes deben suprimir la

apoptosis. • Mantener compartimentos de células infectadas.

VIAS APOPTÓTICAS

VIAS APOPTÓTICAS• VEB Linfocitos B infectados• Proteinas Vica –CMV Imita proteínas bcl-2• VHC-NS5A Inhibición de los canales de K+• CMV-Vmia Impide la activación de la caspasa 8• SV40-LT• VHC-NS3 p53 es inhibido a nivel de la • HTVL-1-Tax transcripción y traducción• HIV-1 Tat• HIV TAR derivado de miRNA Inhibe la transducción de

proteinas proapoptóticas como: ERCCI, PIAS GIT2 y IER3.

4. PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL SI

PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL SIPOR LOS VIRUS PERSISTENTES

• Impedir el reconocimiento del SI innato y adaptativo.

• Utiliza estrategias comunes para manipular la respuesta del huésped.

Herbert V, E. John W, and Rafi A. Redefining Chronic Viral Infection. Elsevier Inc. 2009;138:30-50.

PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL SIPOR LOS VIRUS PERSISTENTES

• Modificación de la producción de citoquinas por el huésped. Inhibición del IFN VHC• Modificación de la migración de células inmune por

quimiocinas. CMV y VIH• Desregulación de la expresión de MAC LFA -3 ICAM-1 VEB y CMV• Estimulación de Interleuquina 10 (IL-10) común

PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL SIIL-10

• Citoquina inmunosupresora• Inhibe un amplio espectro de RI• Suprime la producción de citoquinas

estimulantes, proliferación de LT y la respuestas de LB

• Es la causa de Infecciones virales exitosas.

CONCLUSIONES

• Los aspectos comunes que comparten las infecciones virales persistentes o crónicas son la evidencia de las relaciones evolutivas a largo plazo que existen entre los virus y el huésped.

• A pesar de la intrínseca complejidad celular y mecanismos celulares que tiene el huésped, los virus han desarrollado diversos mecanismos que permiten la persistencia de los mismos.

CONCLUSIONES

• El estudio de estos mecanismos comunes proporcionan no solo una mayor comprensión de la compleja biología de las interacciones huésped- virus, sino también alberga la esperanza de tratamiento y la eliminación de estas infecciones.

BIBLIOGRAFÍA• Kane M and Golovkina T. Common Threads in Persistent Viral

Infections. Journal of Virology. 2010; 84:4116-4123.

• Caskey M, Morgan D, Glesby M y colaboradores. La Infección por HTLV-1 se Asocia con Numerosas Manifestaciones Clínicas. Aids Research and Human Retroviruses. 2007;23:365-371.

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