actualización en el tratamiento de la epoc 2014

Actualización en farmacoterapia: Nuevos fármacos en EPOC

Enero-marzo 2014

Solicitada la Acreditación a la Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud

Sector Ponent

• Limitación crónica al flujo de aire, progresiva y poco reversible, asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón ante agentes partículas nocivas y gases (TABACO).

•Es una enfermedad predominantemente pulmonar, prevenible y tratable, con presencia de agudizaciones y efectos extra pulmonares significativos que pueden contribuir al deterioro en pacientes individuales.

DefiniciónEnfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Prevalencia

10,2% de españoles entre 40-80a (15,1% y 5,7% )

Envejecimiento de la poblaciónPoblación femenina fumadora

73% (> 1.595.000 españoles) aún NO están diagnosticados y NO reciben ningún tratamiento para su EPOC.

Estudio IBERPOC 2006 Y EPI-SCAN 2009-2010

Mortalidad

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index1.html

Mortalidad

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58

Clasificación GOLD y GesEPOC

GesEPOC 2012

(C) (D)

(A)

(B)

Enfisema Bronquitiscrónica

MixtoEPOC-asma

Agudizador(≥ 2 agud/año)1

NO agudizador(< 2 agud /año)

(A) (B)

(C) (D)

Síntomas (mMRC o CAT)

mmRC < 2CAT <10

mmRC ≥ 2CAT ≥ 10

Ries

go –

His

toria

exa

cerb

acio

nes

0

1

≥ 2

Clas

ifica

ción

GO

LD

de la

obs

truc

ción

al fl

ujo

1

2

3

4

VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL

ORIENTADA A FENOTIPOS CLÍNICOS

VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL

GOLD 2011

Criterio diagnóstico:FEV1/FVC POSTBRONCODILATACIÓN <0,7

Clasificación de la Gravedad GesEPOC

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)Clasificación de la Gravedad GesEPOC

Medidas generales de tratamiento

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58

Adecuada nutrición Rehabilitación respiratoriaGripeNeumococo

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Tratamiento de la EPOC estable

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Tratamiento de la EPOC estable

± SAMA o SABA

TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC / FormoT

+

Teofilina

SalmeT / IndaC / FormoT o TioT / GlicoP / AcliD

+

SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Tratamiento de la EPOC estable

Salmeterol/CI / Formoterol/CI o Indacaterol + CI

+

“ Teofilina o Roflumilast* ” *si tos con expectoración crónica

y agudizaciones frecuentes

TioT / GlicoP / AcliD +

SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Tratamiento de la EPOC estable

Teofilina (↓dosis)

CI o 2º LABD+

2x LABD + CI (triple terapia)+

SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina

TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT

+

IBC: Infección Bronquial Cronica;

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Tratamiento de la EPOC estable

Roflumilast o CI o 2º LABD+

2x LABD + CI o Roflumilasto

LABD + CI + Roflumilast +

2x LABD + CI + RoflumilastValorar:

CarbocisteínaTeofilina (↓dosis)

Antibiótico (MA o FQ)

SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina

TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT

+

Guía Española de la EPOC (GesEPOC)

Exac

erba

tions

per

yea

r

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

SAMA spor

SABA sp

LABA or

LAMA

ICS + LABAor

LAMA

A B

DCICS + LABA

and/or LAMA

Tratamiento de la EPOC estableGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2013)

Patient RecommendedFirst choice

Alternative choice

Other PossibleTreatments

ASAMA sp

or SABA sp

LAMA or LABA or

SABA and SAMATheophylline

BLAMA

or LABA

LAMA and LABASABA and/or SAMA

Theophylline

CICS + LABA

or LAMA

LAMA and LABA orLAMA and PDE4-inh. orLABA and PDE4-inh.

SABA and/or SAMATheophylline

DICS + LABA

and/or LAMA

ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-inh. or

LAMA and LABA orLAMA and PDE4-inh.

CarbocysteineSABA and/or SAMA

Theophylline

Tratamiento de la EPOC estableGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2013)

Roflumilast

Bromuro de aclidinio

Bromuro de glicopirronio

Nuevos fármacos EPOC

Nombre comercial

ROFLUMILASTDaxas® (Takeda-Nycomed)Libertek® (Takeda-Nycomed)

BROMURO DE ACLIDINIOBretaris Genuair® (Menarini)Eklira Genuair® (Almirall)

BROMURO DE GLICOPIRRONIO Seebri Breezhaler® (Novartis)

Presentación500 mcg 30 comp vo(57,84€)

322 mcg/dosis polvo 1 inhalador 60 dosis (47,61€)

44 mcg 30 cáps inhalación + 1 inhalador (47,61€)

Grupo terapéutico

R03DX: Otros para enf. obstructiva, uso sistémico

R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos

R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos

Condiciones dispensación Receta médica. Aportación reducida.

Presentaciones comercializadas

Mecanismo de acción e indicaciones aprobadas

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

Mecanismo de acción

Inhibidor selectivo PDE4• Antiinflamatorio• Evita remodelado y fibrosis • Broncodilatación

Anticolinérgico muscarínico de acción prolongada(LAMA)

• Broncodilatación

Indicaciones aprobadas

Tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (VEMS post-broncodilatador <50% del normal)+ bronquitis crónica

• pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes

• como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.

Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos

con EPOC.

Posología

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

Pauta habitual 500 mcg/24h vo322 mcg/12h inhalado

Genuair®44 mcg/24h inhalado

Breezhaler®

Insuficienciarenal

NO requiere ajuste NO requiere ajusteValorar beneficio-riesgo en pacientes ERC grave

Insuficiencia hepática

NO recomendado enChild-Pugh B y C

NO requiere ajuste NO requiere ajuste

Otras recomendaciones

Con o sin alimentosAcompañado de agua

Farmacocinética

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

Biodisponibilidad 80% < 5% 45%

Tmax ~ 8h (rango 4-13 h)5 min sujetos sanos

15 min EPOC 5 min

UPP (%) 99% (97% N-óxido)87% metabolito ácido

17% metabolito alcohol 38-41%

MetabolismoCYP1A2 y CYP3A4

+ conjugaciónroflumilast N-óxido

HidrólisisHidroxilación

Hidrólisis

Excrección Renal 70% y fecal 20% Renal 65% y fecal 33% Renal 85% y biliar 5%

Semivida (t ½) 17 h (30 h N-óxido) 2-3 h 33 a 57 horas

Eficacia

Ensayos clínicos pivotales

Roflumilast M2-124

M2-125

Bromuro de aclidinio ATTAIN (Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6)

Bromuro de glicopirronio GLOW1 (Respiratory Research 2011, 12:156)

GLOW2 (Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114)

(Lancet 2009; 374: 685–94)

Diseño

EC pivotal, aleatorizado, fase III, multicéntrico, doble ciego, frente a placebo.

Análisis de superioridad (frente a placebo) y por intención de tratar. Ensayo GLOW 2: comparación con bromuro de tiotropio (no inferioridad).

M2-124 M2-125 ATTAIN GLOW 1

GLOW 2

Variable principal eficacia

Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 52 semanas.

Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 24 semanas.

Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 12 semanas.

Variables secundarias eficacia

Tasa de exacerbaciones moderadas/gravesFEV1 picoÍndice disnea (TDI)Estado de salud (EQ-5D)

FEV1 picoEstado de salud (SGRQ)Índice disnea (TDI)

Estado de salud (SGRQ)Índice disnea (TDI)

Grupos de tratamiento

M2-124 y M2-125 Roflumilast 500 mcg oral 1 vez/día Placebo oral 1 vez/día

ATTAIN Bromuro de aclidino 200 mcg inhalado 2 veces/día Bromuro de aclidino 400 mcg inhalado 2 veces/día Placebo inhalado 2 veces/día

GLOW1 Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día Placebo inhalado 1 vez/día

GLOW2 Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día Placebo inhalado 1 vez/día Bromuro de tiotropio inhalado 1 vez/día (open-label)

(*GLOW3)

Criterios de inclusión/exclusión

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

INCLUSIÓN

Edad ≥ 40 añosHistoria de EPOC (criterios consenso ATS y ERS)

Tos productiva crónica en 2 años previosFEV1/FVC ≤ 70 %

FEV1 ≤ 50 % teóricoMínimo 1 exacerbación documentada año previo

Fumador o ex-fumador (≥ 20 paquetes-año)

Edad ≥ 40 añosEPOC moderado-severo (criterios GOLD)

FEV1/FVC < 70 %FEV1 ≥ 30 % < 80 % teórico

Fumador o ex-fumador (≥ 10 paquetes-año)

EXCLUSIÓN

Embarazo, lactanciaDiagnóstico de otras enfermedades respiratorias

EPOC moderado (>50%) y sólo enfisema

AsmaInfección respiratoria (incluido tracto respiratorio superior) o exacerbación en las 6 semanas previas

Hospitalización por exacerbación en los 3 meses previosContraindicación para uso de anticolinérgicos

Reacciones adversas a anticolinérgicos inhalados

Roflumilast: Eficacia M2-124-125

Lancet 2009; 374: 685–94

Cambios en el FEV pre-broncodilatador y post-broncodilatador, estudios M2-124 y M2.125

Roflumilast: Eficacia M2-124-125

Lancet 2009; 374: 685–94

Roflumilast: Eficacia M2-124-125

Lancet 2009; 374: 685–94

Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN

Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6

Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN

Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6

Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1

Respiratory Research 2011, 12:156

Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1

Respiratory Research 2011, 12:156

ES ≠ C no R

Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW2

Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114

Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW2

Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114

ES ≠ C no R

Resumen de eficacia

• Demuestra superioridad a placebo en la variable principal y en la tasa de exacerbaciones (no si sólo se consideran las graves).

• Leve mejora en índice TDI (NS) y no diferencias en puntuación EQ- 5D.

Roflumilast

• Superioridad de ambas dosis frente a placebo en la variable principal.• No diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de exacerbaciones

moderadas/graves.• Mejora ES pero no CR en el índice TDI y en la puntuación SGRQ

Bromuro de aclidinio

• Demuestra superioridad frente a placebo.• Eficacia comparable frente a bromuro de tiotropio (No inferioridad

“extrapolable” no ≠ ES pero no Δ).

Bromuro de glicopirronio

Seguridad

Roflumilast: Seguridad M2-124-125

Lancet 2009; 374: 685–94

Bromuro aclidinio: Seguridad ATTAIN

Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6

Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW1

Respiratory Research 2011, 12:156

Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW2

Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114

Resumen de seguridad

• Discontinuación tratamiento por diarrea, náuseas y dolor de cabeza.• Pérdida de peso preocupante, relacionado con peor pronóstico (control 6 m).• Posible relación con ideaciones o comportamientos suicidas.

Roflumilast

• Perfil de seguridad aceptable, bien tolerado.• Alteraciones de la conducción cardíaca (solicitud estudio post-autorización

EMA).

Bromuro de aclidinio

• Perfil de seguridad aceptable, tipico LAMA (boca seca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs)

Bromuro de glicopirronio

Reacciones adversas e interacciones

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

Efectos adversos más relevantes

Diarrea, pérdida de peso, pérdida de apetito, cefalea.Alteraciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, insomnio)

Dolor de cabeza, sequedad de boca, disfonía, taquicardia, retención urinaria, visión borrosa.

Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs

Interacciones

No se recomienda: tratamiento concomitante con teofilina.Precaución con: inhibidores de CYP3A4 y CYP1A2. Riesgo intolerancia persistente.Precaución con: inductores potentes CYP3A4.

No se recomienda: tratamiento concomitante con otros anticolinérgicosIn vivo: No hay estudiosIn vitro: no se prevén interacciones con sustratos de P-gp o fármacos metabolizados por el Cit P450 (CYP450)

No se recomienda: tratamiento concomitante con otros anticolinérgicosIn vivo: No hay estudiosIn vitro: no se prevén interacciones con sustratos de P-gp o fármacos metabolizados por el Cit P450 (CYP450)

Inductor CYP1A2: teofilina.Inhibidores de CYP3A4 (eritromicina y ketoconazol, FQ), de CYP1A2 (fluvoxamina) e inhibidores duales CYP3A4/CYP1A2 (enoxacina y cimetidina).Inductores potentes del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina)

ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO

BROMURO DE GLICOPIRRONIO

• Hipersensibilidad PA.

• Insuficiencia hepática (Child-Pugh B y C).

• Historia de depresión asociada a ideación suicida.

• Inmunosupresión.

• Pacientes con ICC.

• Intolerancia lactosa.

• Embarazo y lactancia.

Hipersensibilidad al PA, la atropina o sus derivados, incluidos el ipratropio, el oxitropio o el tiotropio, o alguno de los excipientes

Hipersensibilidad PA o excipientes

Contraindicaciones

ROFLUMILAST VO

TEOFILINA VO

GLICOPIRRONIO BROMURO INH

ACLIDINIO BROMURO INH

TIOTROPIO BROMURO INH

FORMOTEROL/CI INH

SALMETEROL/FLUTICASONA INH

INDACATEROL INH

FORMOTEROL INH

SALMETEROL INH

IPRATROPIO BROMURO INH

TERBUTALINA INH/VO

SALBUTAMOL INH

0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50 € 60 € 70 €

57.8 €

3.6 €

47.6 €

47.6 €

52.8 €

58.4 €

62.2 €

50.1 €

26.0 €

36.7 €

6.4 €

5.3 €

3.1 €

*Patente 2015

Comparación económica

SABASAMALABALABA + CILAMA

NICE Enero 2012Recomendado sólo en contexto de investigación

Arch Bronconeumol. 2012:48(Supl 1):59-83

GesEPOC Junio 2012Recomendado sólo en contexto de investigación