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Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis

이상지질혈증의 최신 관리: 약물 치료

Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis

약제의 선택

• 치료적 생활습관 개선 병행 • 약물치료시행 여부 결정

– 심혈관질환 위험도 • 저위험군, 중등도 위험군, 고위험군, 초고위험군

– LDL 콜레스테롤 수치

심혈관질환 위험도

• 초고위험군 – 기존에 심혈관질환이 있는 환자 – 관상동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작, 말초혈관질

• 고위험군 – 경동맥질환(50%가 넘는 경동맥 협착), 복부동맥류, 당뇨병

• 중등도 위험군 – 주요위험인자 2개 이상

• 저위험군 – 주요위험인자 1개 이하

심혈관질환 주요 위험인자 LDL 콜레스테롤 제외

고HDL 콜레스테롤(60 mg/dL 이상)은 보호인자로 간주하여 총 위험인자 수에서 하나 경감

한국인의 이상지질혈증 진단 기준

초고위험군

• 기존에 심혈관질환이 있는 환자(이차예방) • 적극적 스타틴 투약 • 목표 LDLc

– 70 mg/dL 미만 (I,A) – 기저치보다 50% 이상 감소 (I,A)

고위험군

• 일차예방 • 경동맥질환(50%가 넘는 경동맥 협착), 복

부동맥류, 당뇨병 • LDLc ≥100 mg/dL인 경우 치료 (I,A) • 목표 LDLc <100 mg/dL • <100 mg/dL 경우에도 선택적 고려

고위험군

• 경동맥질환 – CVD 위험도 증가 – 스타틴 - 주요 CVD 사건 및 사망률 감소

• 복부대동맥류 – 연 1.9%가량의 높은 심혈관계 사망률 – 스타틴은 대동맥류 크기, 수술 후 사망률을 개선

• 제1형 및 2형 당뇨병 – 스타틴을 투여하면 모든 원인에 의한 사망률 및 주요

심혈관계 위험이 감소

중등도 위험군

• 2개 이상 주요 위험인자 – 흡연, 고혈압, HDLc↓, 연령, CVD 가족력 – 여성(55세): 남성(45세)에 비해 약 10~15년이 지난 뒤

에 심혈관질환 위험도가 비슷

• 생활습관 개선(4~8주이상)을 시행한 뒤에도 LDLc ≥130 mg/dL 이상이면 스타틴 투약 (II,B)

• 목표 LDLc <130 mg/dL • 위험인자가 많은 경우 100~129 mg/dL에서도

스타틴 고려

고려할 위험인자

• 비만, 신체활동, 식습관 • 중성지방 • hsCRP • lipoprotein (a) • fibrinogen • homocysteine • apolipoprotein B

• ankle-brachial blood pressure index,

• carotid intimal medial thickening*

• coronary calcium score

*50% 미만의 협착이지만 임상적으로 진행 소견이 보이거나 동맥경화반이 동반된 경우

저위험군

• 1개 이하 주요 위험인자 • LDLc ≥160 mg/dL인 경우 스타틴 (II,B) • 목표 LDLc <160 mg/dL • 경우에 따라 강화된 치료목표

고지혈증을 일으키는 다른 원인

• 담도폐쇄(biliary obstruction) • 신증후군(nephrotic syndrome) • 갑상선기능저하(hypothyroidism) • 임신 • 약물

– glucocorticoid, cyclosporine 등

특히 LDLc ≥190 mg/dL 이상인 경우 (I,B)

이차성 원인

기타 중요권고사항

• 급성심근경색이 발생한 경우, 기저치의 LDLc과 상관없이 바로 스타틴을 투약 (I,A)

• 이차적인 원인 없이 LDLc ≥190 mg/dL이면, 위험 정도와 상관없이 스타틴 투약 (I,A)

• 스타틴을 투여해도 LDLc 목표 수치 미만으로 감소하지 않으면 – Ezetimibe 병용 (IIa, B) – 니코틴산, 담즙산 결합수지 병용 (IIb, C)

고중성지방혈증에 대한 치료

• ≥500 mg/dL, 이차적인 원인 규명 (I,A) – 체중 증가, 음주, 탄수화물 섭취, 만성신부전, 당뇨병,

갑상선기능저하, 임신, 에스트로겐, tamoxifen, glucocorticoid 등의 투약력

– 유전적인 문제

• ≥500 mg/dL – 급성췌장염 위험 증가 – 급성췌장염 원인의 약 10%는 고중성지방혈증 – 생활습관 개선 (I, A)

• 저지방식사(지방을 전체 섭취 열량의 ≤10~15%) • 완전히 금주

– 기타 • 철저한 혈당조절

– 약물치료 (II,A) • fibrate (I, B), nicotinicacid (IIa, B), omega-3 fatty acid (IIa, B)

• 200∼499 mg/dL – 일차목표

• LDLc을 목표치 미만 조절, 스타틴(I, A)

– 이차목표: non-HDLc 목표치 미만 조절 – 계속 중성지방 ≥200 mg/dL 시 약물추가

• fibrate (I,B), nicotinicacid (IIa, B), omega-3 fatty acid (IIa, B)

• 목표치에 도달하지 않는 경우 병용요법 고려(IIa, C)

Non-HDLc 목표치 LDL 콜레스테롤의 목표치 + 30

75세 이상의 심혈관질환 환자

• 동반 질환이나 병용하는 약제간의 상호작용 가능성을 확인한 후 스타틴을 사용 추천(IIa, B)

심부전증과 투석 환자(일차예방)

• 심부전증과 투석 환자에서는 스타틴의 예방효과가 없으므로 추천되지 않는다(III, B)

스타틴 (Statin)

• HMG-CoA 환원효소 억제제 • 일차적으로 추천

– 비교적 적은 부작용 – LDLc 감소로 인한 CVD 감소효과가 뚜렷

스타틴의 작용기전

• HMG-CoA 환원효소 억제 – LDLc 감소 – 지질 중간산물 합성억제

Vaughan et al. JACC 2000

스타틴의 지질조절 유효성 (한국인자료)

한국인과 외국인에서 스타틴별 LDLc 강하율 비교

스타틴 용법-용량

• Lovastatin: 20~80 mg/일, 저녁식사와 함께 복용 • Pravastatin: 10~40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적 • Simvastatin: 20~40 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적 • Fluvastatin: 20~80 mg/일, 저녁 시간 투여가 더 효과적

• Atorvastatin: 10~80 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음 • Rosuvastatin: 5~20 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음 • Pitavastatin: 1~4 mg/일, 복용시간에 큰 영향을 받지 않음

스타틴 부작용

• 흔한 부작용 – 소화장애, 속쓰림, 복통 등으로 4% 정도

• 간 독성, 근육 독성 – 드물지만 치명적일 수 있다

• 소량부터 서서히 증량(IIa, C) – 75세 이상의 고령자 – 병용하는 약제가 많은 경우 – 스타틴과 대사 경로가 같은 약제를 복용하는 경우 – 이식/후천성면역결핍증과 같이 여러 약제의 복합 요

법이 필요한 동반 질환이 있을 경우

스타틴 부작용

• 간 독성 – Transaminase가 약간 증가한 경우에는 투약을 중단할

필요가 없음 – 반복 검사에서 정상 범위의 3배 이상 증가

• 투약을 중단하였다가 간수치가 정상화되면 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제를 투여 (IIb,C).

– 스타틴 치료 중 이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은색 오줌, 황달 등 간손상을 의심하게 하는 증상이 있으면 AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 지체없이 시행 (IIa, C)

스타틴 부작용

• 근육 독성 – 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용은 근육통 – 스타틴 복용환자 중 약 10%에서 근육통, 위약감 등을 호소 – 실제로 근육 증상이 스타틴에 의한 것인지는 많은 경우 확실하

지 않다

• 근육 손상 – 대조군에 비해 0.01% 높음

• CK 검사 – 증상 시 추천(IIa, C) – 무증상 환자 비추천(III, A)

스타틴 부작용

• 당뇨병 – 대부분 당뇨병은 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 발

생 – 고용량 스타틴 사용군에서 더 발생 – 스타틴 복용 전 공복 혈당을 확인 (I, B)

• 당뇨병이 발생한 경우 – 운동, 체중조절, 금연 등 당뇨병에 대한 생활습관 개선

을 진행하며 스타틴 복용 지속이 심혈관질환 예방 도움 (I, B)

스타틴 금기증

• 절대적금기 – 활동성 또는 만성간질환, 임신 혹은 수유부

• 상대적금기 – cyclosporin, macrolide 항생제, 항진균제,

cytochrome P-450 억제제 등 병용 투여

피브린산 유도체(Fibric acid derivatives)

• 적응증 – 고중성지방혈증(I, B), 혼합형 이상지질혈증 시 스타틴병용(IIa, A) – 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자

• 심혈관 위험도를 낮출 가능성

• 용법-용량 – Bezafibrate: 400~600 mg/일, 1일 1~3회, 식후 – Fenofibrate: 160~200 mg/일, 1일 1회, 식후 즉시 – Gemfibrozil: 600~1,200 mg/일, 1일 2회, 식전 30분

• 치료 전후 추적 검사 – 지질지표, 간기능 검사, 신장기능 검사, 일반 혈액 검사, 근육효소

(설명할 수 없는 근육통이나 근력 약화가 있는 경우)

피브린산 유도체(Fibric acid derivatives)

• 부작용 – 소화장애(m/c), 콜레스테롤 담석, 근육병증

(rare) – 부작용 위험군

• 신기능 감소 • 스타틴 병용(gemfibrozil)

– 주의사항 • warfarin의 농도 증가 • 혈당강하제 효과 증가

니코틴산(Nicotinic acid, niacin)

• 적응증 – 일차치료제

• 고중성지방혈증(IIa,B), 저HDLc (IIa,A)

– 스타틴 병행요법 (IIb,A) • 고LDLc, 복합형 고지혈증

• 주의점 – 간기능 이상, 근육병증, 당뇨병발생

• 부작용 – 피부의 홍조, 소화장애, 간 독성, 통풍, 혈당 상승

• 절대금기증 – 만성간질환, 심한 통풍

니코틴산(Nicotinic acid, niacin)

• 부작용 – 피부의 홍조

• 흔한 부작용, 장기적 사용 시 감소 • 식사 함께 복용, 아스피린 – 부작용 감소

– 소화장애 – 간 독성, 통풍, 혈당 상승

• 용량과 투여기간에 비례

• 절대금기증 – 만성간질환, 심한 통풍

에제티미브(Ezetimibe)

• 적응증 – 스타틴 투여해도 목표 LDLc 이상 시 병용 (IIa, B)

• 용법-용량: 10 mg 한 번 복용 • 부작용

– 위장관계 증상, 피로감 – LFT, gGT 상승

• 금기증 – 임산부, 수유중 – 급성간질환, 중등도 이상의 만성간기능 환자

오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acids)

• 적응증 – 고중성지방혈증 (IIa, B), – 복합형 고지혈증: 스타틴 병용 투여 (IIa, C)

• 용법-용량: 1일 2~4 g을 한 번 혹은 두 번 • 부작용

– 출혈성 뇌졸중, 혈당 상승, 면역 억제 효과, 구역, 구토, 트림, 생선 냄새 트림, 생선 맛 느낌, 간수치 상승, 두통, 가려움증, 관절통

• Pregnancy category C

경과 모니터링

• 첫 f/u 지질 검사 (I,A) – 투약에 대한 반응 및 순응도 평가 – 투약시작 6~12주 뒤 f/u

• 이후 f/u 지질 검사 (I,A) – 심혈관계위험도 및 투약 뒤 지질 강하에 따라 고려 – 3~12개월 간격

경과 모니터링

• 간기능 검사 – 투약 전후 지질 검사와 함께 시행 – 정상의 3배 이상 상승 시 투약중단 권고 (I, A)

• 근육병증 – 스타틴 투여 후 근육통, 근무력감 등을 호소하며 CK

정상치의 10배 이상 증가하는 경우 – 투약 중단 권고 (II, A)

경과 모니터링

• Fibrate 투여하는 경우 – 투약 전 및 투약 1~3개월 후에 혈중 CK 수치 확인 – 이후에 이상이 없다면 정기적으로 추적관찰 (II, B)

결론

• 스타틴 투약의 유용성이 증명된 최근 연구 결과에 기반하여 심혈관 질환이 있거나 이에 상응하는 위험인자가 있는 환자에서는 적극적 스타틴 치료를 추천 – 이상지질혈증 치료의 일차 목표는 LDL 콜레스테롤이다 – LDL 콜레스테롤 조절후 2차 목표로 non-HDL 콜레스테롤을 조

절할 수 있다 – 초고위험군에서 스타틴 단독 또는 병용요법에도 불구하고 치료

목표에 도달하지 못하는 경우, 기저 LDL 콜레스테롤 수치 대비 50% 이상 감소시키는 것이 효과적이다

• 국내에 적합한 스타틴의 용량 및 LDL 콜레스테롤 농도의 목표, 일차 예방의 기준이 되는 위험인자 및 고중성지방혈증의 조절 목표에 관해서는 국내 인구 집단을 대상으로 한 추가적인 연구가 필요함

BACKUP

저HDL 콜레스테롤혈증

• 일차 치료목표는 LDL 콜레스테롤을 목표 수치 이하로 조절하는 것이다 (I, A)

• HDL 콜레스테롤을 높이기 위해 니코틴산을 사용할 수 있다 (IIa, A)

• HDL 콜레스테롤을 높이기 위해 피브린산을 사용할 수 있다 (IIb, B)

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