Патология клетки

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Профессор Сулаева О.Н.

Организм

Органы

Ткани

Клетки

В основе развития всех заболеваний

лежит повреждение клетки!

Эндогенные факторы:

- Метаболический дизбаланс, избыток или

недостаток субстратов

- Генетические аномалии

- Гипоксия/ишемия

Экзогенные факторы:

- Физические

- Химические

- Биологические

Причины патологии клетки

Адаптация

+ стресс

повреждение

Нормальная

клетка

Обратимое

повреждене

Необратимое

повреждение

Гибель

клеки

- стресс

Реакция клетки на повреждение

ОТВЕТ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

Природа повреждающего фактора Ответ клетки

Аномальные физиологические стимулы Адаптация

• Усиленная стимуляция

• Снижение трофики, стимуляции

• Хроническое раздражение

(физическое или химическое)

• Гиперплазия, гипертрофия

• Атрофия

• Метаплазия

Дефицит кислорода, действие

механических, химических,

биологических факторов

Повреждение клетки

• Острое и преходящее

• Прогрессирующее, тяжелое

(включая повреждение ДНК)

• Острое обратимое повреждение

Отек, отложение жировых включений

• Необратимое повреждение

Гибель клетки

Отличается ли реакция разных клеток

на действие одного и того же

повреждающего фактора?

G1

G2

S

Митоз

G0 Зрелая клетка Старая клетка

Апоптоз

Диферен-

цировка

Специализиро-

ванные

функции

функции

Гибель

клетки

Исходный статус клетки

Какие клетки более

уязвимы к действию:

1) Радиации?

2) Дефициту кислорода?

3) Дефициту субстратов?

ПОЧЕМУ?

Плазмалемма

Рецепция Трансдукция Ответ

Рецептор

Сигнальная

молекула

Сигнальные молекулы (мессенджеры,

трансдукторы, транскрипционные факторы)

Ответ

Адаптация

Сигнальные принципы регуляции

ответа клетки на действие внешних факторов

Бактериальный

липополисахарид

Микроорганизмы

Эндосома

Аутофагия/фагоцитоз

Продукция

провоспалительных

цитокинов

Гибель

инфицированных

клеток

Прямая элиминация

микроорганизмов

Активные радикалы кислорода

Апоптоз

Сигнальные принципы регуляции

ответа клетки на действие внешних факторов

Повреждение клетки – цепь изменений, которые являются следствием

ограничения адаптации/приспособления к действию внешних факторов.

Развитие

патологического процесса

Патогенные

факторы:

- специфика,

- интенсивность

Факторы внутреннего

реагирования:

- реактивность,

- резистентность

Адаптация

Компенсаторно-приспособительные

процессы Повреждение

Ядро

- наследственная

информация

- экспресия белков

Лизосомы

Катаболизм

Защита

Митохондрии

ОФ, окисление ЖК

АТФ

апоптоз

ЭПС

Синтез белков, ж, у

Депо Са2+

Детоксикация

Мембраны

Барьер

Селективный транспорт

Цитоскелет

Форма

Движение

КГ

Модификация

Сегрегация

секреция

Образование Лз

Основные механизмы

повреждения клетки

АТФ Дисфункция Мх Са2+ CРОПовреждение

мембран

Нарушение всех

энергозависи-

мых процессов

Повреждение

ДНК и белков

Апоптоз Апоптоз

Опухоли

Дегенерация

Плазмалемма Лизосомы

Нарушение

формы, V,

транспорта

Аутолиз

Повреждение

липидов,

белков,

ДНК

проница-

емости Мх

Активация

ферментов

АТФ

Поврежде-ние ДНК и белков

Повреждение

Мх

Нарушение

гомеостаза

Са2+

Повреждение

мембран

Свободные

радикалы

кислорода

ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ

Регуляторы апоптоза

Транспортеры для

импорта Мх белков

Ферменты

ДНК

РНК

рибосомы

Транспорт

субстратов

Рецепторы

Внутренняя Мх мембрана

Синтез АТФ

Цепь переноса

электронов

АТФ-синтаза

Са2+

ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ

Причины:

- Дефицит кислорода

- Повышение цитозольного

Са2+

- Свободно радикальное

окисление

- Токсины

- Мутации Мх ДНК

Следствия:

- Нарушение окислительного

фосфорилирования

- Дефицит АТФ

- Нарушение утилизации ЖК

- Открытие митохондриальной

поры

- Апоптоз

Клетки каких тканей и органов страдают

в первую очередь?

Мутации митохондриальных генов

• Атрофия зрительного нерва Лебера,

• Синдром Лея (митохондриальная

миоэнцефалопатия),

• Семейная дилятационная

кардиомиопатия

Митохондриальная ДНК

37 генов, из них

22 кодируют тРНК и 2 – в рРНК

Остальные 13 генов кодируют

феремнты цепи переноса

электронов

Мутации генов mtDNA, кодирующих

ферменты окислительного

фосфорилирования, в первую очередь

отражаются на работе органов с

высоким аэробным метаболизмом –

ЦНС, скелетные мышцы, сердечная

мышца, печень, почки

Источник мутантных генов - МАТЬ!

• болезнь передается только от матери;

• больны дети обоих полов;

• больные отцы не передают болезни

ни дочерям, ни сыновьям

Мутации митохондриальных генов

Мутации митохондриальных генов

Каждая митохондрия содержит тысячи копий mtDNA,

Мутации tDNA поражает некоторые, но не все копии

В клетках одной ткани и даже индивиидуума могут

находится как нормальные, так и «больные» (с мутацией)

митохондрии - гетероплазмия.

Проявления болезни – только при наличии определенного

(порогового) урованя мутантной mtDNA (эффект

накопления)

Накопление митохондрий с мутантной ДНК – в

метаболически активных тканях.

При делении клетки миохондрии и их ДНК случайным образом

распределяются между дочерними клетками.

Поэтому при деление клетки, содержащей как нормальную, так и

мутантную mtDNA, пропорция нормальной и мутантной mtDNA

в дочерних клетках – разная

Полиморфность проявлений

Повышение уровня Са2+, ПОЛ

Повреждение митохондрий

Повышение проницаемости

мембран митохондрий

Потеря мембранного

потенциала

Неспособность

генерировать АТФ

НЕКРОЗ

АПОПТОЗ

Митохондриальная

мембрана Освобождение

цитохрома с и др.

проапоптогенов

ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ

ЭНЕРГОДЕФИЦИТ

ПРИЧИНЫ:

- СНИЖЕНИЕ КИСЛОРОДА

- ДЕЦИФИТ СУБСТРАТОВ

- ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ

- ДЕЙСТВИЕ ТОКСИНОВ (цианид)

СЛЕДСТВИЕ:

СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА АТФ

ПОВРЕЖДЕНИЕ:

- ОБРАТИМОЕ

- НЕОБРАТИМОЕ

ЭНЕРГОДЕФИЦИТОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ

Ишемия

Окислительного

фосфорилирования Na-K-

АТФазы

АТФ гликолиза,

лактата

Анаболизма

Трансляции с-за

белков Накопления липидов

Входа Na+,

Н2О, Ca2+

в/к К+

Отек, утрата

микроворсинок,

мембранного

потенциала

рН

Повреждение

мембран

Освобождение

ферментов

лизосом

СРО

Потеря

липидов

Поврежде-

ние цито-

скелета

Лизис ядра и

структур

цитоплазмы

Некроз

Утечка

ферментов

НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+

В норме концентрация Са2+ в

цитоплазме очень низкая!

Депо Са2+ - гладкая ЭПС, Мх

Вход Са2+ извне – под жестким контролем

Зачем нужен Са2+ ???

НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+

Са2+ - важное звено внутриклеточной сигнализации

Мембра-ны

• Изменение мембранного мотенциала

• ПОЛ

Фермен-ты

• эндонуклеазы

• протеазы

• фосфолипазы

• АТФазы

Митохон-дрии

• Митохондриальная пора

• Дефицит АТФ

Са2+

Цито-

скелет • Сокращение

• Миграция

• Форма

НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+

Причины:

- Ишемия

- Токсины

- Нарушение внутриклеточной

сигнализации

Следствия:

- Повреждение мембран

- Повреждение ядра

- Снижение продукции АТФ

- Увеличение потребления АТФ

- Открытие митохондриальной

поры

НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+

Повреждающий агент

цитозольного Са2+

Активация ферментов

Фосфо-

липазыПротеазы Эндо-

нуклеаза

Фосфо-

липидов

Белки

мембран и

цитоскелета

АТФазы

АТФПовреждение

мембран

Повреждение

ядра

ИСХОД:

- Изменение МП – нарушение

возбудимости, проводимости

- Изменение цитоскелета –

сокращения, миграции

- Стимуляция ферментов –

разрушение белков, ДНК,

липидов, стимуляция СРО

- Дефицит АТФ

- Открытие митохондриальной

поры – Апоптоз

Свободно-радикальное повреждение

(оксидативный стресс)

ПРИЧИНЫ ОКСИДАТИВНОГО

ПОВРЕЖДЕНИЯ :

- Радиация, УФО

- Химическое повреждение

- Ишемия

- Старение

- Иммуноопосредованные механизмы

защиты (фагоцитоз, респираторный

взрыв)

Митохондрия

Супероксид Перекись

водорода

Гидроксильный

радикал

Активные

радикалы

кислорода

Неполное

восстановление

Генерация

активных радикалов

кислородаРадиация

Воспаление

Химические

агенты

Ишемия/

реперфузия

Патологические

эффекты АРК:

поврежедние и гибель

клетки

Система защиты

- СОД – в Мх

- глутатионпероксидаза – в Мх

- Каталаза – в пероксисомах

МЕХАНИЗМ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО

ДЕЙСТВИЯ

СРК взаимодействуют с :

1. Жирными кислотами –

оксиление и образование

перекисей липидов – повреждение

плазмалеммы и мембранных

органелл.

2. Белками – окисление – потеря

активности, нарушение

конфигурации

3. ДНК – окисление, мутации,

разрывы

ПРИЧИНЫ:

• Дефицит кислорода (гипоксия)

• СРО – ПОЛ

• Избыток Са2+ и активация

фосфолипаз

• Прямое повреждение

бактериальными токсинами,

• Прямое повреждение

механическими и химическими

факторами

• Иммуноопосредованное

повреждение мембран (литические

компоненты комплемента)

Повреждение мембран

СЛЕДСТВИЯ:

• Повреждение мембран

митохондрий – апоптоз

• Повреждение плазмалеммы – отек,

некроз

• Повреждение мембран лизосом –

освобождение ферментов, лизис,

некроз

уровня Са2+

Активация

фосфолипазАктивация

протеаз

Повреждение

цитоскелета

деградации

фосфолипидов

Продукты

деградации

липидов

Потеря

фосфолипидов

Синтеза

фосфолипидов

СРК

Перекисное

окисление липидов

ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАН

Повреждение мембран

Мутации

изменение числа

хромосом

изменение структуры

отдельных хромосом

изменение первичной

структуры ДНК генов

Повреждение генома

Мутации

Врожденные (гаметы,

эмбриогенез)

Наследственные заболевания

Врожденная патология

Соматические Приобретенные

Опухоли

Генная карта

Биохимические и функциональные последствия мутаций

ГЕ

НЫ

ФерментыФенилаланин гидроксилаза,

гексозаиминидаза

Метаболический блок, накопление субстрата,

снижение конечного продукта

РецепторыРц липопротеидов низкой плотности, Рц витамина Д

Нарушение регуляции, Рц-опосредованного эндокитоза,

накопеление субстрата во ВКЖ

ТранспортерыТранспортер хлора,

гемоглобин

Нарушение транспорта, ткане- и

органоспецифические нарушения

Структурные белкиКоллаген, фибриллин-1,

спектрин, дистрофин

Нарушение цитоскелета или состава ВКМ,

дизморфогенез, нарушение формы и функции

Регуляторы Rb-белок, нейрофиброминНарушение гистогенеза и

функции, онкогенез

Дефекты белков

Нарушение протеасомной деградации

Старение клетки

Укорочение

теломер

Снижение

активности АОС

Дефекты

репарации ДНКНарушение

системной и

локальной регуляции

Остановка

делений

СРК

Повреждение

молекул, орагнелл

Повреждение

ДНК

Накопление

мутаций

Активация

сиртуинов

Ограничение

калорий

Дизрегуляция

СТАРЕНИЕ КЛЕТКИ

Гибель клеткиНормальная клетка

Радиация

ГолоданиеВосстанов-

ление

Ишемия-

реперфузия

Открытие каналов

плазмалеммы, вход

натрия, воды

ОТЕК

Разрыв

плазмалеммы

НЕКРОЗАУТОФАГИЯАПОПТОЗ

Фрагментация

ядра

(кариорексис)

Изменение

поверхности

Дефицит

субстратов

Формирование

аутофагосом

Слияние с

лизосомами

Вакуолизация

цитоплазмы

Дисфункция

митохондрий

Компактизация ядра

(кариопикноз)

Осовбождение протеаз

и лизосомальных

ферментов

Вакуолизация,

утрата органеллВакуоли с обрывками

мембран

Некроз

ПРИЧИНЫ:

• Дефицит кислорода (гипоксия,

ишемия)

• СРО

• Избыток Са2+ и активация

фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз

• Повреждение мембран

СЛЕДСТВИЯ:

• Разрушение, утрата функций

• Освобождение ферментов,

медиаторов повреждения

• Развитие воспаления

МАКРОАУТОФАГИЯ

Удаление органелл и

молекул с образованием

аутофагосом

МИКРОАУТОФАГИЯ

ШАПЕРОН-ЗАВИСИМАЯ

АУТОФАГИЯ

Эндоплазматическая сеть

Аутофаголизосома

Аутофагосома

Цитоплазма

Плазмалемма

Лизосома

Шаперон

Субстратній

белок

Лизосомальные ферменты

Аутофагия

АПОПТОЗ

ПРИЧИНЫ:

• Дефицит субстратов и регуляторов

• Свободно радикальное повреждение

• Иммуноопосредованное повреждение

• Повреждение ДНК

АПОПТОЗ

Два пути запуска апоптоза:

1. Внутренний – митохондрии (bax)

2. Внешний - рецепторы смерти на

плазмалемме (Fas)

При повреждении ДНК запуск

апоптоза связан с активацией р53:

1. Активация внутреннего пути

2. Экспрессия и активация

эндонуклеаз

Внутренний путь

Индукция

• Дефицит субстратов-регуляторов

• Внешние факторы (радиация, хим)

Активация сенсоров (bcl-2)

• Нарушение баланса bcl-2/bax

• Открытие Мх поры

• Выход цитохрома с

Эффекторы

• Активация каспаз

• Апоптоз

Внешний путь

Индукция

• Взаимодействие Fas с лигандом

Активация

• Активация домена смерти и связанных сигнальных систем

Эффекторы

• Активация каспаз

• Апоптоз

Воспроизведите каскад событий