Патология клетки
TRANSCRIPT
![Page 1: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/1.jpg)
ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ
Профессор Сулаева О.Н.
![Page 2: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/2.jpg)
Организм
Органы
Ткани
Клетки
![Page 3: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/3.jpg)
В основе развития всех заболеваний
лежит повреждение клетки!
![Page 4: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/4.jpg)
Эндогенные факторы:
- Метаболический дизбаланс, избыток или
недостаток субстратов
- Генетические аномалии
- Гипоксия/ишемия
Экзогенные факторы:
- Физические
- Химические
- Биологические
Причины патологии клетки
![Page 5: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/5.jpg)
Адаптация
+ стресс
повреждение
Нормальная
клетка
Обратимое
повреждене
Необратимое
повреждение
Гибель
клеки
- стресс
Реакция клетки на повреждение
![Page 6: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/6.jpg)
ОТВЕТ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
Природа повреждающего фактора Ответ клетки
Аномальные физиологические стимулы Адаптация
• Усиленная стимуляция
• Снижение трофики, стимуляции
• Хроническое раздражение
(физическое или химическое)
• Гиперплазия, гипертрофия
• Атрофия
• Метаплазия
Дефицит кислорода, действие
механических, химических,
биологических факторов
Повреждение клетки
• Острое и преходящее
• Прогрессирующее, тяжелое
(включая повреждение ДНК)
• Острое обратимое повреждение
Отек, отложение жировых включений
• Необратимое повреждение
Гибель клетки
![Page 7: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/7.jpg)
Отличается ли реакция разных клеток
на действие одного и того же
повреждающего фактора?
![Page 8: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/8.jpg)
G1
G2
S
Митоз
G0 Зрелая клетка Старая клетка
Апоптоз
Диферен-
цировка
Специализиро-
ванные
функции
функции
Гибель
клетки
Исходный статус клетки
Какие клетки более
уязвимы к действию:
1) Радиации?
2) Дефициту кислорода?
3) Дефициту субстратов?
ПОЧЕМУ?
![Page 9: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/9.jpg)
Плазмалемма
Рецепция Трансдукция Ответ
Рецептор
Сигнальная
молекула
Сигнальные молекулы (мессенджеры,
трансдукторы, транскрипционные факторы)
Ответ
Адаптация
Сигнальные принципы регуляции
ответа клетки на действие внешних факторов
![Page 10: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/10.jpg)
Бактериальный
липополисахарид
Микроорганизмы
Эндосома
Аутофагия/фагоцитоз
Продукция
провоспалительных
цитокинов
Гибель
инфицированных
клеток
Прямая элиминация
микроорганизмов
Активные радикалы кислорода
Апоптоз
Сигнальные принципы регуляции
ответа клетки на действие внешних факторов
![Page 11: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/11.jpg)
Повреждение клетки – цепь изменений, которые являются следствием
ограничения адаптации/приспособления к действию внешних факторов.
Развитие
патологического процесса
Патогенные
факторы:
- специфика,
- интенсивность
Факторы внутреннего
реагирования:
- реактивность,
- резистентность
Адаптация
Компенсаторно-приспособительные
процессы Повреждение
![Page 12: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/12.jpg)
Ядро
- наследственная
информация
- экспресия белков
Лизосомы
Катаболизм
Защита
Митохондрии
ОФ, окисление ЖК
АТФ
апоптоз
ЭПС
Синтез белков, ж, у
Депо Са2+
Детоксикация
Мембраны
Барьер
Селективный транспорт
Цитоскелет
Форма
Движение
КГ
Модификация
Сегрегация
секреция
Образование Лз
![Page 13: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/13.jpg)
Основные механизмы
повреждения клетки
АТФ Дисфункция Мх Са2+ CРОПовреждение
мембран
Нарушение всех
энергозависи-
мых процессов
Повреждение
ДНК и белков
Апоптоз Апоптоз
Опухоли
Дегенерация
Плазмалемма Лизосомы
Нарушение
формы, V,
транспорта
Аутолиз
Повреждение
липидов,
белков,
ДНК
проница-
емости Мх
Активация
ферментов
![Page 14: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/14.jpg)
АТФ
Поврежде-ние ДНК и белков
Повреждение
Мх
Нарушение
гомеостаза
Са2+
Повреждение
мембран
Свободные
радикалы
кислорода
![Page 15: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/15.jpg)
ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ
Регуляторы апоптоза
Транспортеры для
импорта Мх белков
Ферменты
ДНК
РНК
рибосомы
Транспорт
субстратов
Рецепторы
Внутренняя Мх мембрана
Синтез АТФ
Цепь переноса
электронов
АТФ-синтаза
Са2+
![Page 16: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/16.jpg)
ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ
Причины:
- Дефицит кислорода
- Повышение цитозольного
Са2+
- Свободно радикальное
окисление
- Токсины
- Мутации Мх ДНК
Следствия:
- Нарушение окислительного
фосфорилирования
- Дефицит АТФ
- Нарушение утилизации ЖК
- Открытие митохондриальной
поры
- Апоптоз
Клетки каких тканей и органов страдают
в первую очередь?
![Page 17: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/17.jpg)
Мутации митохондриальных генов
• Атрофия зрительного нерва Лебера,
• Синдром Лея (митохондриальная
миоэнцефалопатия),
• Семейная дилятационная
кардиомиопатия
Митохондриальная ДНК
37 генов, из них
22 кодируют тРНК и 2 – в рРНК
Остальные 13 генов кодируют
феремнты цепи переноса
электронов
Мутации генов mtDNA, кодирующих
ферменты окислительного
фосфорилирования, в первую очередь
отражаются на работе органов с
высоким аэробным метаболизмом –
ЦНС, скелетные мышцы, сердечная
мышца, печень, почки
![Page 18: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/18.jpg)
Источник мутантных генов - МАТЬ!
• болезнь передается только от матери;
• больны дети обоих полов;
• больные отцы не передают болезни
ни дочерям, ни сыновьям
Мутации митохондриальных генов
![Page 19: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/19.jpg)
Мутации митохондриальных генов
Каждая митохондрия содержит тысячи копий mtDNA,
Мутации tDNA поражает некоторые, но не все копии
В клетках одной ткани и даже индивиидуума могут
находится как нормальные, так и «больные» (с мутацией)
митохондрии - гетероплазмия.
Проявления болезни – только при наличии определенного
(порогового) урованя мутантной mtDNA (эффект
накопления)
Накопление митохондрий с мутантной ДНК – в
метаболически активных тканях.
При делении клетки миохондрии и их ДНК случайным образом
распределяются между дочерними клетками.
Поэтому при деление клетки, содержащей как нормальную, так и
мутантную mtDNA, пропорция нормальной и мутантной mtDNA
в дочерних клетках – разная
Полиморфность проявлений
![Page 20: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/20.jpg)
Повышение уровня Са2+, ПОЛ
Повреждение митохондрий
Повышение проницаемости
мембран митохондрий
Потеря мембранного
потенциала
Неспособность
генерировать АТФ
НЕКРОЗ
АПОПТОЗ
Митохондриальная
мембрана Освобождение
цитохрома с и др.
проапоптогенов
ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ
![Page 21: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/21.jpg)
ЭНЕРГОДЕФИЦИТ
ПРИЧИНЫ:
- СНИЖЕНИЕ КИСЛОРОДА
- ДЕЦИФИТ СУБСТРАТОВ
- ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ
- ДЕЙСТВИЕ ТОКСИНОВ (цианид)
СЛЕДСТВИЕ:
СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА АТФ
ПОВРЕЖДЕНИЕ:
- ОБРАТИМОЕ
- НЕОБРАТИМОЕ
![Page 22: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/22.jpg)
ЭНЕРГОДЕФИЦИТОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ
Ишемия
Окислительного
фосфорилирования Na-K-
АТФазы
АТФ гликолиза,
лактата
Анаболизма
Трансляции с-за
белков Накопления липидов
Входа Na+,
Н2О, Ca2+
в/к К+
Отек, утрата
микроворсинок,
мембранного
потенциала
рН
Повреждение
мембран
Освобождение
ферментов
лизосом
СРО
Потеря
липидов
Поврежде-
ние цито-
скелета
Лизис ядра и
структур
цитоплазмы
Некроз
Утечка
ферментов
![Page 23: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/23.jpg)
НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+
В норме концентрация Са2+ в
цитоплазме очень низкая!
Депо Са2+ - гладкая ЭПС, Мх
Вход Са2+ извне – под жестким контролем
Зачем нужен Са2+ ???
![Page 24: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/24.jpg)
НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+
Са2+ - важное звено внутриклеточной сигнализации
Мембра-ны
• Изменение мембранного мотенциала
• ПОЛ
Фермен-ты
• эндонуклеазы
• протеазы
• фосфолипазы
• АТФазы
Митохон-дрии
• Митохондриальная пора
• Дефицит АТФ
Са2+
Цито-
скелет • Сокращение
• Миграция
• Форма
![Page 25: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/25.jpg)
НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+
Причины:
- Ишемия
- Токсины
- Нарушение внутриклеточной
сигнализации
Следствия:
- Повреждение мембран
- Повреждение ядра
- Снижение продукции АТФ
- Увеличение потребления АТФ
- Открытие митохондриальной
поры
![Page 26: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/26.jpg)
НАРУШЕНИЕ ГОМЕОСТАЗА Са2+
Повреждающий агент
цитозольного Са2+
Активация ферментов
Фосфо-
липазыПротеазы Эндо-
нуклеаза
Фосфо-
липидов
Белки
мембран и
цитоскелета
АТФазы
АТФПовреждение
мембран
Повреждение
ядра
ИСХОД:
- Изменение МП – нарушение
возбудимости, проводимости
- Изменение цитоскелета –
сокращения, миграции
- Стимуляция ферментов –
разрушение белков, ДНК,
липидов, стимуляция СРО
- Дефицит АТФ
- Открытие митохондриальной
поры – Апоптоз
![Page 27: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/27.jpg)
Свободно-радикальное повреждение
(оксидативный стресс)
ПРИЧИНЫ ОКСИДАТИВНОГО
ПОВРЕЖДЕНИЯ :
- Радиация, УФО
- Химическое повреждение
- Ишемия
- Старение
- Иммуноопосредованные механизмы
защиты (фагоцитоз, респираторный
взрыв)
![Page 28: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/29.jpg)
Митохондрия
Супероксид Перекись
водорода
Гидроксильный
радикал
Активные
радикалы
кислорода
Неполное
восстановление
Генерация
активных радикалов
кислородаРадиация
Воспаление
Химические
агенты
Ишемия/
реперфузия
Патологические
эффекты АРК:
поврежедние и гибель
клетки
Система защиты
- СОД – в Мх
- глутатионпероксидаза – в Мх
- Каталаза – в пероксисомах
![Page 30: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/30.jpg)
МЕХАНИЗМ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО
ДЕЙСТВИЯ
СРК взаимодействуют с :
1. Жирными кислотами –
оксиление и образование
перекисей липидов – повреждение
плазмалеммы и мембранных
органелл.
2. Белками – окисление – потеря
активности, нарушение
конфигурации
3. ДНК – окисление, мутации,
разрывы
![Page 31: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/31.jpg)
ПРИЧИНЫ:
• Дефицит кислорода (гипоксия)
• СРО – ПОЛ
• Избыток Са2+ и активация
фосфолипаз
• Прямое повреждение
бактериальными токсинами,
• Прямое повреждение
механическими и химическими
факторами
• Иммуноопосредованное
повреждение мембран (литические
компоненты комплемента)
Повреждение мембран
СЛЕДСТВИЯ:
• Повреждение мембран
митохондрий – апоптоз
• Повреждение плазмалеммы – отек,
некроз
• Повреждение мембран лизосом –
освобождение ферментов, лизис,
некроз
![Page 32: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/32.jpg)
уровня Са2+
Активация
фосфолипазАктивация
протеаз
Повреждение
цитоскелета
деградации
фосфолипидов
Продукты
деградации
липидов
Потеря
фосфолипидов
Синтеза
фосфолипидов
СРК
Перекисное
окисление липидов
ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАН
Повреждение мембран
![Page 33: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/33.jpg)
Мутации
изменение числа
хромосом
изменение структуры
отдельных хромосом
изменение первичной
структуры ДНК генов
Повреждение генома
![Page 34: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/34.jpg)
Мутации
Врожденные (гаметы,
эмбриогенез)
Наследственные заболевания
Врожденная патология
Соматические Приобретенные
Опухоли
![Page 35: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/35.jpg)
Генная карта
![Page 36: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/36.jpg)
Биохимические и функциональные последствия мутаций
ГЕ
НЫ
ФерментыФенилаланин гидроксилаза,
гексозаиминидаза
Метаболический блок, накопление субстрата,
снижение конечного продукта
РецепторыРц липопротеидов низкой плотности, Рц витамина Д
Нарушение регуляции, Рц-опосредованного эндокитоза,
накопеление субстрата во ВКЖ
ТранспортерыТранспортер хлора,
гемоглобин
Нарушение транспорта, ткане- и
органоспецифические нарушения
Структурные белкиКоллаген, фибриллин-1,
спектрин, дистрофин
Нарушение цитоскелета или состава ВКМ,
дизморфогенез, нарушение формы и функции
Регуляторы Rb-белок, нейрофиброминНарушение гистогенеза и
функции, онкогенез
![Page 37: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/37.jpg)
Дефекты белков
![Page 38: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/38.jpg)
Нарушение протеасомной деградации
![Page 39: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/39.jpg)
Старение клетки
Укорочение
теломер
Снижение
активности АОС
Дефекты
репарации ДНКНарушение
системной и
локальной регуляции
Остановка
делений
СРК
Повреждение
молекул, орагнелл
Повреждение
ДНК
Накопление
мутаций
Активация
сиртуинов
Ограничение
калорий
Дизрегуляция
СТАРЕНИЕ КЛЕТКИ
![Page 40: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/40.jpg)
Гибель клеткиНормальная клетка
Радиация
ГолоданиеВосстанов-
ление
Ишемия-
реперфузия
Открытие каналов
плазмалеммы, вход
натрия, воды
ОТЕК
Разрыв
плазмалеммы
НЕКРОЗАУТОФАГИЯАПОПТОЗ
Фрагментация
ядра
(кариорексис)
Изменение
поверхности
Дефицит
субстратов
Формирование
аутофагосом
Слияние с
лизосомами
Вакуолизация
цитоплазмы
Дисфункция
митохондрий
Компактизация ядра
(кариопикноз)
Осовбождение протеаз
и лизосомальных
ферментов
Вакуолизация,
утрата органеллВакуоли с обрывками
мембран
![Page 41: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/41.jpg)
Некроз
ПРИЧИНЫ:
• Дефицит кислорода (гипоксия,
ишемия)
• СРО
• Избыток Са2+ и активация
фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз
• Повреждение мембран
СЛЕДСТВИЯ:
• Разрушение, утрата функций
• Освобождение ферментов,
медиаторов повреждения
• Развитие воспаления
![Page 42: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/42.jpg)
![Page 43: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/43.jpg)
МАКРОАУТОФАГИЯ
Удаление органелл и
молекул с образованием
аутофагосом
МИКРОАУТОФАГИЯ
ШАПЕРОН-ЗАВИСИМАЯ
АУТОФАГИЯ
Эндоплазматическая сеть
Аутофаголизосома
Аутофагосома
Цитоплазма
Плазмалемма
Лизосома
Шаперон
Субстратній
белок
Лизосомальные ферменты
Аутофагия
![Page 44: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/44.jpg)
АПОПТОЗ
ПРИЧИНЫ:
• Дефицит субстратов и регуляторов
• Свободно радикальное повреждение
• Иммуноопосредованное повреждение
• Повреждение ДНК
![Page 45: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/45.jpg)
АПОПТОЗ
Два пути запуска апоптоза:
1. Внутренний – митохондрии (bax)
2. Внешний - рецепторы смерти на
плазмалемме (Fas)
При повреждении ДНК запуск
апоптоза связан с активацией р53:
1. Активация внутреннего пути
2. Экспрессия и активация
эндонуклеаз
![Page 46: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/46.jpg)
Внутренний путь
Индукция
• Дефицит субстратов-регуляторов
• Внешние факторы (радиация, хим)
Активация сенсоров (bcl-2)
• Нарушение баланса bcl-2/bax
• Открытие Мх поры
• Выход цитохрома с
Эффекторы
• Активация каспаз
• Апоптоз
![Page 47: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/47.jpg)
Внешний путь
Индукция
• Взаимодействие Fas с лигандом
Активация
• Активация домена смерти и связанных сигнальных систем
Эффекторы
• Активация каспаз
• Апоптоз
![Page 48: Патология клетки](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022032617/55aecec21a28abeb788b4628/html5/thumbnails/48.jpg)
Воспроизведите каскад событий