козлов иг 2

КОНТАКТНЫЕКОНТАКТНЫЕВЗАИМОДЕЙСТВИЯВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВВФИЗИОЛОГИИФИЗИОЛОГИИ ИММУННОГОИММУННОГООТВЕТАОТВЕТА::

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С

ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ МАТРИКСОМ

ИИ..ГГ. . КозловКозлов

• Кафедра фармакологии и Отдел иммунологии, Российскийнациональный исследовательский медицинский университет

им. Н.И. Пирогова• Лаборатория экспериментальной иммунологии и иммуно-фармакологии, ФКНЦ Детской гематологии, онкологиии иммунологии

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ТРИТРИ КАТЕГОРИИКАТЕГОРИИ КЛЕТОККЛЕТОК ПОПО ПОДВИЖНОСТИПОДВИЖНОСТИ

• ОСЕДЛЫЕ: высокоспециализированные паренхиматозные клетки

• РЕЗИДЕНТЫ (тусовщики): ограниченная миграция в ткани/локусе

• МИГРАНТЫ (паломники): свободное перемещение по организму

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

Клетки иммунной системы существуют в двух кардинально

отличающихся состояниях, а именно:

• в суспензионном (циркуляция), подобно классическимклеточным элементам крови,

и

• в адгезионно-миграционном (контактные взаимодей-ствия), которое характерно для большинствапаренхиматозных и стромальных клеток.

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ЦИРКУЛЯЦИЯЦИРКУЛЯЦИЯ

• Одновременно в циркуляциинаходится < 1% лимфоцитов

• Среднестатистическое времяциркуляции отдельноголимфоцита < 2 ч/сутки

Циркуляция - кратковременное событие в жизни иммуно-компетентных клеток, необходимое для функционирова-ния иммунной системы в целом, но не оказывающее су-щественного влияния на жизнедеятельность отдельных

популяций клеток.

Ремарка: В настоящее время в иммунологии царят эксперимен-тальные модели, имитирующие условия кровотока и не учитыва-ющие возможные особенности функционирования клеток иммун-ной системы за его пределами!!!

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ИСКРИВЛЕНИЕИСКРИВЛЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГОЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИИДИАГНОСТИЧЕСКОГОДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОСТРАНСТВАПРОСТРАНСТВА

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ГдеГде остальныеостальные??

««ЧеЧе»» ониони тамтам делаютделают??

КакКак ониони тудатуда попалипопалиии кудакуда ониони попалипопали??

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ГДЕГДЕ ОСТАЛЬНЫЕОСТАЛЬНЫЕ??

• В классических органах иммунной системы – не более 40%

• «Бродят» по пограничным тканям – 20% кожа и слизистые + 20% лег-кие + 20% ЖКТ

• «Ушли навсегда» – популяции невозвращенцы (CLA-позитивныеТ-лимфоциты кожи, В-клетки мозга, тканевые макрофаги)

ВВ--клеткиклетки вв нормальномнормальноммозгемозге

(до 40 лц на 100 эпит. клеток)

ТТ--лимфоцитылимфоцитывв слизистойслизистойвлагалищавлагалища

• Есть недосягаемые зоны (ткани, локусы внутри ткани)

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

««ЧеЧе»» ониони тамтам делаютделают?? ИММУНИТЕТОМИММУНИТЕТОМ ЗАНИМАЮТСЯЗАНИМАЮТСЯ

реализуется через формиро-вание цитокиновой сети, про-никающей через гистогема-тические барьеры (««абсолюабсолю--тноетное присутствиеприсутствие»»)

набор воздействий, направ-ленных на регуляцию жизне-деятельности клеток прак-тически любой ткани (проли-ферация и апоптоз, специ-фические функции и т.д.)

осуществляется за счет хоми-нга клеток иммунной системы

в нелимфоидные ткани (««всевсе--присутствиеприсутствие толькотолько клетокклеток»»)

набор тканевых реакций, направленных на элиминацию

чужеродного (первичная инва-зия патогенов, опухолеваятрансформация, трансдиф-ференцировка тканевых

клеток и т.д.)

В «старом» пониманииВ «новом» понимании

(допонительно к «старому»)

Иммунологический надзор

ТКАНИТКАНИ

полностью контролируемые

привилегированные частично контролируемые

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

РЕГУЛЯЦИЯРЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙФУНКЦИЙ ФИБРОБЛАСТОВФИБРОБЛАСТОВПРИПРИ КОНТАКТЕКОНТАКТЕ СС ЛИМФОЦИТАМИЛИМФОЦИТАМИ

И.Г. Козлов и соавт., 2001

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

КакКак ониони тудатуда попалипопалиии кудакуда ониони попалипопали??

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

- Этап 1 - РоллингПары: селектин-муцинСелектины: Е-, Р- (эндотелий, индуц.)и L- (лейкоциты, конституц.)Муцины: PSGL и MadCAM-1Хемокины: ИЛ-8

- Этап 2 - Плотная адгезияПары: Ig-Ig, Ig-интегринIg: ICAM-1 (эндотелий, индуц.), -2(эндотелий, конституц.), -3 (лейкоциты, констит.), VCAM-1 (эндотелий, индуц.), Интегрины: LFA-1, Mac-1, VLA-4(лецкоциты, индуц.)

- Этап 3 - Трансмиграция:Ig: РЕCAM-1 (эндотелий, конституц.)

ЭКСТРАВАЗАЦИЯЭКСТРАВАЗАЦИЯ: : селективностиселективности нене получилосьполучилось

ВЗАИМОДЕЙСТВИВЗАИМОДЕЙСТВИЕЕСС ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМЭКСТРАКЛЕТОЧНЫМ

МАТРИКСОММАТРИКСОМ

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

КАККАК ОНИОНИ ТУДАТУДА ПОПАЛИПОПАЛИ?? РЕЦЕПТОРЫРЕЦЕПТОРЫ длядля ЭКМЭКМ

Рецептор Суб-Е CD Лиганды Связывающий сайт

VLA-1 α1/β1 CD49a/CD29 Кол, ЛамVLA-2 α2/β1 CD49b/CD29 Кол, Лам DGEAVLA-3 α3/β1 CD49c/CD29 ФБН, Кол, Лам RGDVLA-4 α4/β1 CD49d/CD29 ФБН, VCAM-1, MadCAM-1 EILDVVLA-5 α5/β1 CD49e/CD29 ФБН RGDVLA-6 α6/β1 CD49f/CD29 Лам

VLA-7 α7/β1 -/CD29 Лам

VLA-8 α8/β1 -/CD29 ТНС, ФБН, ВНТVLA-9 α9/β1 -/CD29 VCAM-1, ТНС, ФБН RGD, SVVYGLR

LFA-1 αL/β2 CD11a/CD18 ICAM 1-3, КолMac-1 αM/β2 CD11b/CD18 ICAM-1, iC3b, ФБГp150, 95 αX/β2 CD11c/CD18 ФБГ

gpIIb/IIIa aIIb/β3 CD41/CD61 ФБН, ФБГ, ФВ, ТСН RGDVNR αV/β3 CD51/CD61 ВНТ, ФВ, ТСН, Кол RGDTSP 180 α6/β4 CD49f/CD104 Лам

LPAM-2 α4/β6 CD49d/- VCAM-1, MadCAM-1 EILDVHML-1 αE/β7 CD103/- EV-кадгерин

NCAM CD56 ГАГRHAMM CD168 гиалуронанГепаран сульфат CD44 ГАГЛектины С-типа CD62, CD72 ГАГЭкзоферменты CD26, CD73 ФБН, ЛамuPA CD87 ВНТСкавенджер рецептор CD204 Кол

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

КАККАК ОНИОНИ ТУДАТУДА ПОПАЛИПОПАЛИ?? ИНТЕГРИНЫИНТЕГРИНЫединая для всех клеток группа рецепторов, обеспечивающая за счет

разной структурно-функциональной организации кардинальные отличияв поведении нелимфоидных и иммунокомпетентных клеток в тканях

Параметр «Хозяева» - нелимфоидные, оседлые клетки «Гости» - ИКК и др. мигрирующие клетки

Поведение втканях

♦ Стабильная адгезия или медленнаялокальная миграция

♦ Быстрая миграция, с переходом с одноготканевого уровня на другой

♦ Стабильная поляризацияклеток

♦ Быстро перемещающийся центрполяризации (лидирующий фронт)

♦ «Тканеподобная» реорганизацияматрикса

♦ Перемещение по матриксу без видимыхизменений его структуры

Организациярецепторов

♦ Конституционная генная и мембраннаяэкспрессия, связь с фазами клеточногоцикла

♦ Индуцибельная генная экспрессия,разобщение процессов синтеза ивстраивания в мембрану

♦ Высокая концентрация рецепторов ♦ Относительно низкий уровень экспрессии

♦ Высокоаффинная конформация –рецептор готов к функционированиюсразу после встраивания в мембрану

♦ Латентная конформация у интактных клетоки способность к быстрому переходу вадгезирующее состояние при активации

♦ Малоподвижные крупные кластерыадгезии, армированные пластинчатымибелками

♦ Мелкие кластеры адгезии или дот-контакты(благоприятный фактор для деаттачмента)

Значимостьсигнала

♦ Нарушение связи с матриксом – индукцияапоптоза и быстрая гибель клеток

♦ Могут существовать в отсутствии матриксабез потери жизнеспособности. Циркуляция

♦ Изменение состава матрикса – карди-нальная перестройка в состоянии клетки.Трансдифференцировка

♦ Функционирование в условиях изменяюще-гося матриксного окружения без потерипризнаков тканевой принадлежности

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

КУДАКУДА ОНИОНИ ПОПАЛИПОПАЛИ?? СОСТАВСОСТАВ ИИ СТРОЕНИЕСТРОЕНИЕ ЭКМЭКМ

УНИВЕРСАЛЬНЫЕКОМПОНЕНТЫ

• коллагены I-IV• фибронектин• ламинины• эластин• витронектин• гликозаминогликаны• фибриноген/фибрин

• фибробласты• хондробласты• остеобласты• эндотелиальныеклетки

• эпителий(базальный слой)

♦ образуют матрикс

большинства тканей

♦ доля в матриксе >90%

♦ фибриллогенез

МИНОРНЫЕКОМПОНЕНТЫ • более 100 тканеспе-

цифических глико-протеидов

• отдельные видыгликозаминогликанов

• паренхиматозныеклетки

• тканеспецифическиестромальные клетки

• «клетки-гости» (ИКК,предшественники, опухолевые клетки)

♦ тканеспецифичны

♦ доля в матриксе 2-10%

♦ фибриллогенез

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

• 4 универсальных + 24 минорныхколлагена

• Матрикс = 1-2 универсальных + 3-9 минорных коллагена

• Кожа = I (90%) + III (10%) + VI + VII + IX

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫКОМПОНЕНТЫ ЭКМЭКМ

• не являются матриксными белками, но депонируются вматриксе за счет прочного связывания с его

универсальными и минорными компонентами

• носители «тканевой памяти» - накапливаются в тканях припротекании физиологических и патологических процессов

(клеточные треки)

• длительное сохранение функциональной активностив связанном состоянии и ее реализация при

высвобождении из матрикса

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫКОМПОНЕНТЫ ЭКМЭКМ

ПРОТЕАЗЫ (В ВИДЕ ПРОФЕРМЕНТОВ)• Матриксные металлопротеиназы (MMP) коллаген, фибронектин, эластин• Активатор плазминогена (uPA) гепарансульфат, гепарин

ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ• Альфа-2-макроглобулин коллаген

• Альфа-антитрипсин коллаген, гиалуронан• Ингибитор активатора плазминогена гепарансульфат, гепарин, витронектин• Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) коллаген (?)• Matrix-associated serine protease inhibitor (?)

ЦИТОКИНЫ ТКАНЕВЫХ КЛЕТОК• Фактор роста фибробластов (FGFbase) ГАГ, фибриноген• Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β) декорин, фибронектин, коллаген IV типа,

тромбоспондин, фибрин, фибриноген, ГАГ• Тромбоцитарные факторы роста (PDGF) ГАГ, SPARC• Фактор роста кератиноцитов (KGF) ГАГ

• Эпидермальный фактор роста (EGF) ГАГ

ЦИТОКИНЫ ИКК• Интерлейкин-1 альфа/бета ГАГ/ГАГ, гиалуронан• Интерлейкин-2 ГАГ, ламинин, фибронектин, коллаген IV типа• Интерлейкин-3, -4, -6 ГАГ

• Интерлейкин-7 ГАГ, коллаген IV типа, ламинин, фибронектин• Интерферон-гамма ГАГ

• Фактор некроза опухолей-альфа ламинин, фибронектин

ХЕМОКИНЫ• RANTES ГАГ

• MIP-1β ГАГ

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

• Накопление цитокина в матриксе в концентрациях, значительнопревышающих сывороточные уровни и “экстагируемые”из тканей количества (FGF, TGFβ)

• Активация цитокинов за счет конформационных изменений илиполимеризации при связывании с одним из компонентов

матрикса (FGF, γ-IFN)

• Усиление и качественное изменение внутриклеточного сигналаза счет одновременного соединения цитокина и компонента

ЭКМ со своими рецепторами. Ремарка: Эффекты при взаимо-действии клеток со свободным и иммобилизованым цитокином

могут значительно отличаться

• Длительное сохранение функциональной активности цитокинав связанном состоянии и ее реализация только после

высвобождения из матрикса (IL, GF)

ОСОБЕННОСТИОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯФУНКЦИОНИРОВАНИЯ««СВЯЗАННЫХСВЯЗАННЫХ»» ЦИТОКИНОВЦИТОКИНОВ

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

ЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙЭКСТРАКЛЕТОЧНЫЙ МАТРИКСМАТРИКС ((ЭКМЭКМ))

представляет собой уникальную для каждой ткани

динамическую структуру, формируемую стромальными, паренхиматозными и транзитными клетками и заключающую

в себе информационно-регуляторный потенциал опроцессах, происходящих в данной ткани

Стромальная

клетка

Паренхиматозная

клетка

Мигрирующий

лимфоцит

Мигрирующий

фагоцит

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

??????

Козлов И.Г., IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.