Alternativas a la inmunosupresión Alternativas a la inmunosupresión con anticalcineurínicoscon anticalcineurínicos

Julio PascualJulio PascualServicio de NefrologíaServicio de Nefrología

Hospital Ramón y Cajal, MadridHospital Ramón y Cajal, Madrid

XXXV Congreso de la SEN XXXV Congreso de la SEN Málaga 10 de Octubre de 2005Málaga 10 de Octubre de 2005

• Nefrotoxicidad y nefropatía crónica

• Complicaciones cardiovasculares

• Infecciones

• Tumores

Complicaciones y efectos secundarios de Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica basada la inmunosupresión terapéutica basada

en anticalcineurínicos (ACN)en anticalcineurínicos (ACN)

Vida media del injerto de cadáver: la real es más Vida media del injerto de cadáver: la real es más corta que la proyectada corta que la proyectada

(US Scientific Renal Transplant Registry, n=57.961)(US Scientific Renal Transplant Registry, n=57.961)

7.98.7 8.8

9.7 9.610.3

11

13.8

66.8 7 7.5 7.4 7.6 7.8 8

0

2

4

6

8

10

12

14

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995

Vid

a M

edia

(año

s)

Proyectada (Hariharan et al NEJM 2000) Real (Kaplan Meier)

Meier-Kriesche. Am J Transplant 2004; 4: 1289-95Meier-Kriesche. Am J Transplant 2004; 4: 1289-95

0

10

20

30

40

50

Rechazoagudo

RecidivaEnf.base

Nefropatíacrónica

Muerte

Inje

rto

s p

erd

ido

s (%

)In

jert

os

per

did

os

(%)

Receptores de trasplante de cadáver Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN)tratados con anticalcineurínicos (ACN)

Causas de pérdida del injerto renal Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal (1986-2002, n=216)Hospital Ramón y Cajal (1986-2002, n=216)

NCI = nefropatía crónica del injertoNCI = nefropatía crónica del injerto

La nefropatía crónica no es idiopática, La nefropatía crónica no es idiopática, es multifactoriales multifactorial

Rechazo agudoRechazo agudo

Respuesta alo-inmune Respuesta alo-inmune subaguda o crónicasubaguda o crónica

NCNC

Proliferación del músculo liso,Proliferación del músculo liso,

fibrosis y vasculopatíafibrosis y vasculopatía

Efecto nefrotóxico crónicoEfecto nefrotóxico crónicode los inmunosupresores de los inmunosupresores (ciclosporina/tacrolimus)(ciclosporina/tacrolimus)

Infecciones (CMV)Infecciones (CMV)

1 año 5 años 10 años1 año 5 años 10 años

Prevalencia acumulada de diagnósticos Prevalencia acumulada de diagnósticos histológicos (Kaplan-Meier, %)histológicos (Kaplan-Meier, %)

NCI Banff grado INCI Banff grado I 94,2 100 100 94,2 100 100

NCI Banff grado II o IIINCI Banff grado II o III 24,7 65,9 89,8 24,7 65,9 89,8

Nefrotoxicidad por ACNNefrotoxicidad por ACN 76,4 93,5 96,8 76,4 93,5 96,8

Hialinosis arteriolarHialinosis arteriolar 62,0 90,3 100 62,0 90,3 100

Fibrosis en bandasFibrosis en bandas 33,2 68,3 87,3 33,2 68,3 87,3

Microcalcificación tubularMicrocalcificación tubular 42,7 67,2 78,5 42,7 67,2 78,5

Nankivell et al N Engl J Med 2003; 349: 2326-33Nankivell et al N Engl J Med 2003; 349: 2326-33

0

10

20

30

40

50

Rechazoagudo

RecidivaEnf.base

Nefropatíacrónica

Muerte

Inje

rto

s p

erd

ido

s (%

)In

jert

os

per

did

os

(%)

NCI = nefropatía crónica del injertoNCI = nefropatía crónica del injerto

Receptores de trasplante de cadáver Receptores de trasplante de cadáver tratados con anticalcineurínicos (ACN)tratados con anticalcineurínicos (ACN)

Causas de pérdida del injerto renal Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal (1986-2002, n=216)Hospital Ramón y Cajal (1986-2002, n=216)

0

5

10

15

20

25

30

Cardiaca Infecciosa Cáncer Hepática ACVA Incierta Otras

%%

Causas de muerte con injerto funcionanteCausas de muerte con injerto funcionante

Hospital Ramón y Cajal (n=124)Hospital Ramón y Cajal (n=124)Receptores de trasplante de cadáver Receptores de trasplante de cadáver

tratados con anticalcineurínicos (ACN)tratados con anticalcineurínicos (ACN)

La proteinuria y la IRC se asocian La proteinuria y la IRC se asocian a muerte de origen a muerte de origen

cardiovascularcardiovascular (EEUU, población general, n=8786)(EEUU, población general, n=8786)

Proteinuria Proteinuria <30 mg/dl<30 mg/dl

Proteinuria Proteinuria 30-299 mg/dl30-299 mg/dl

Proteinuria Proteinuria > 300 mg/dl > 300 mg/dl

Exitus/1000 Exitus/1000 personas-añopersonas-año

6,26,2 17,917,9 37,237,2

FG > 90 FG > 90 ml/minml/min

FG 70-90 FG 70-90 ml/minml/min

FG < 70 FG < 70 ml/minml/min

Exitus/1000 Exitus/1000 personas-añopersonas-año

4,14,1 8,68,6 20,520,5

Muntner et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:745Muntner et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:745

Los ACN han aumentado el riesgo CVLos ACN han aumentado el riesgo CV

34.5

56.2

0

10

20

30

40

50

60

%

R Marcén, J.Pascual et al. Transplantation 2001;72:57R Marcén, J.Pascual et al. Transplantation 2001;72:57

p<0.05p<0.05

61.9

81.2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

p<0.05p<0.05

HIPERCOLESTEROLEMIAHIPERCOLESTEROLEMIA HIPERTENSION ARTERIALHIPERTENSION ARTERIAL

AzaAzaAzaAzaCsACsA

CsACsA

Estudio aleatorio controlado de Estudio aleatorio controlado de conversión de ciclosporina a tacrolimusconversión de ciclosporina a tacrolimus

130

140

150

160

0 3 6 12 24

Siguen con ciclosporina (n=60)Siguen con ciclosporina (n=60)

Conversión a tacrolimus (n=64)Conversión a tacrolimus (n=64)

Tensión arterialTensión arterial

mmHgmmHg

p<0.01p<0.01

Artz et al. Am J Transplant 2004; 4: 937-945Artz et al. Am J Transplant 2004; 4: 937-945

70

75

80

85

90

0 3 6 12 24

DiastólicaDiastólicaSistólicaSistólica p<0.01p<0.01

0

5

10

15

20

Tacrolimus Tacrolimus (n=885)(n=885)

Neoral CNeoral C22

(n=679)(n=679)

% e

nfe

rmo

s%

en

ferm

os

9.8%9.8%

2.7%2.7%

p<0.00001p<0.00001

DM DM de novode novo y anticalcineurínicos en TR y anticalcineurínicos en TR Revisión Sistemática (7 ensayos) Revisión Sistemática (7 ensayos)

Heisel et al. Am J Transplant 2004; 4: 583-595Heisel et al. Am J Transplant 2004; 4: 583-595

• Nefrotoxicidad y nefropatía crónica

• Complicaciones cardiovasculares

• Infecciones

• Tumores

Complicaciones y efectos secundarios de Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéutica basada la inmunosupresión terapéutica basada

en anticalcineurínicos (ACN)en anticalcineurínicos (ACN)

Infección

Rechazo agudo TerapiaAntilinfocítica

Inflamación(citocinas, factores de crecimiento,mensajeros intracelulares, NF-B)

Infección latente por CMV

Infección activa por CMV(viremia e invasión)

Efecto celular;antígenos y expresión

de citocinas

Daño delaloinjerto

Rechazo delaloinjerto

Linfoma asociadoa virus EB

Inmunosupresiónsistémica

Crónico

Ateroesclerosis AgudoAgudo

Infecciónoportunista

Enfermedad viral

Inespecíficos,Mononucleosis

Nefritis,hepatitis,carditis,

neumonitis,colitis,

pancreatitis,retinitis

CMV y TCMV y TR: Efectos directos e indirectosR: Efectos directos e indirectos

Fishman JA, Rubin RH. NEJM 1998;338:1741-1751.Fishman JA, Rubin RH. NEJM 1998;338:1741-1751.

Nefropatía asociada a poliomavirus en TRNefropatía asociada a poliomavirus en TR

• 1-10% de todos los TR, pérdida del injerto en 1-10% de todos los TR, pérdida del injerto en más del 30% de los casosmás del 30% de los casos

• Consecuencia de la sobre-inmunosupresiónConsecuencia de la sobre-inmunosupresión

• Más frecuente con tacrolimus y/o MMF a dosis Más frecuente con tacrolimus y/o MMF a dosis elevadaselevadas

• Escasamente referida en pautas con mTOREscasamente referida en pautas con mTOR

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Años Post-Trasplante

0%

20%

40%

60%

80%

100% Cancer

Piel

No Piel

Pobl gral.de igual edad

Prevalencia acumulada de cáncer post-TR Prevalencia acumulada de cáncer post-TR (Registro Aust-NZ, TR Cadaver, 1963-2002)(Registro Aust-NZ, TR Cadaver, 1963-2002)

Pacientes en riesgo (8,881)Pacientes en riesgo (8,881)

24362436

370370

118118

Influencia de la inmunosupresión en la Influencia de la inmunosupresión en la prevalencia de cáncer post-TR prevalencia de cáncer post-TR

Hospital Ramón y Cajal, MadridHospital Ramón y Cajal, Madrid

010203040

0 5 10 15

%

Total Aza CsA OROR IC 95 % IC 95 % pp

Sexo varónSexo varón 2,662,66 1,54-4,601,54-4,60 0.0000.000

Edad al TR (a)Edad al TR (a) 1,061,06 1.04-1.081.04-1.08 0.0000.000

Seguimiento (a)Seguimiento (a) 1,21 1,21 1,07-1,171,07-1,17 0.0000.000

CsACsA 4,454,45 1.33-14.81.33-14.8 0,0150,015

Prevalencia acumuladaPrevalencia acumulada Factores de riesgoFactores de riesgo

Marcén, Pascual et alMarcén, Pascual et al. Transplant Proc 2003;35:1714. Transplant Proc 2003;35:1714

Hojo et al. Nature 1999Hojo et al. Nature 1999

Incremento de las metástasis pulmonares de Incremento de las metástasis pulmonares de carcinoma renal en ratones SCID-beige.carcinoma renal en ratones SCID-beige.

No tratadosNo tratados Tratados con CsATratados con CsA

Control vsControl vs

CSACSA

Inoculación de Inoculación de cel. cancerosascel. cancerosas

Ratones Ratones deficientes en:deficientes en:

LB, LT, NKLB, LT, NK

Papel pro-tumoral de la CsAPapel pro-tumoral de la CsA

Número de metástasis

ControlControl FK 2mg/kgFK 2mg/kg FK 4mg/kgFK 4mg/kg

Papel pro-tumoral del TacrolimusPapel pro-tumoral del Tacrolimus

- ControlControl

- FK 2 mg/kgFK 2 mg/kg

- FK 4 mg/kgFK 4 mg/kg

Inoculación Inoculación de células de células cancerosascancerosas

inmunocompetentesinmunocompetentes

deficientes en LB, LT, NKdeficientes en LB, LT, NK

• Nefrotoxicidad y nefropatía crónica• Complicaciones cardiovasculares• Infecciones• Tumores

Complicaciones y efectos secundarios de Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión basada en ACNla inmunosupresión basada en ACN

¿Existen alternativas al protagonismo ¿Existen alternativas al protagonismo de los ACN como fármacos básicos?de los ACN como fármacos básicos?

Desarrollo clínico de terapias Desarrollo clínico de terapias alternativas a la exposición plena a ACNalternativas a la exposición plena a ACN

Sinergia ISSinergia IS Aumento NC/NtxAumento NC/Ntx

Lugares de acción de los Lugares de acción de los inmunosupresoresinmunosupresores

Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729

Alternativas a la inmunosupresión primaria Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR con ACN en TR de novode novo

1.- Minimización de ACN, con dosis plena de 1.- Minimización de ACN, con dosis plena de antiproliferativosantiproliferativos

• Con MMF (Grinyó et al)Con MMF (Grinyó et al)

• Con sirolimus (Baboolal et al) o everolimus (Vitko et al, Pascual et al)Con sirolimus (Baboolal et al) o everolimus (Vitko et al, Pascual et al)

2.- Suspensión protocolizada de ACN2.- Suspensión protocolizada de ACN• Con MMF (Abramowicz et al)Con MMF (Abramowicz et al)

• Con sirolimus (Revisión Sistemática: Mulay et al)Con sirolimus (Revisión Sistemática: Mulay et al)

3.- Inmunosupresión sin ACN3.- Inmunosupresión sin ACN• Sin inducción, con Sirolimus+Aza o MMF+Est (Kreis et al, Groth et al)Sin inducción, con Sirolimus+Aza o MMF+Est (Kreis et al, Groth et al)

• Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al)Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al)

• Con antiIL2 o Timo + MMF-Est en donante marginal Con antiIL2 o Timo + MMF-Est en donante marginal (Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al)(Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al)

• Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Esteroides (Knechtle et al)Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Esteroides (Knechtle et al)

• Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Esteroides (Vincenti et al)Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Esteroides (Vincenti et al)

Dosis baja de CsA + MMF equivale a dosis Dosis baja de CsA + MMF equivale a dosis alta de CsA en inhibición de calcineurinaalta de CsA en inhibición de calcineurina

Estandar Estandar CsA CsA

[>125 [>125 ng/ml]-P ng/ml]-P (n=18)(n=18)

CsA baja CsA baja [<100]-P [<100]-P + MMF + MMF 2-3 g/d 2-3 g/d (n=17)(n=17)

Sólo Sólo MMF MMF 1-3 g/d 1-3 g/d

-P -P (n=13)(n=13)

0

10

20

30

40

50

60%

de

act

ivid

ad f

osf

ata

sa d

e c

alc

ineu

rin

a%

de

act

ivid

ad f

osf

ata

sa d

e c

alc

ineu

rin

a

Controles Controles SanosSanos(n=11)(n=11)

Grinyó et al. Transplantation 2004;78:1400-3.Grinyó et al. Transplantation 2004;78:1400-3.

p<0.01p<0.01

p<0.01p<0.01

p=NSp=NS

Kaplan-Meier: Deterioro de función renal (= disminución de 20% de la Crs previa)Kaplan-Meier: Deterioro de función renal (= disminución de 20% de la Crs previa)

Meier-Kriesche et al Transplantation 2003;75:1341-6Meier-Kriesche et al Transplantation 2003;75:1341-6

MMF: reducción del deterioro MMF: reducción del deterioro funcional a medio plazofuncional a medio plazo

Everolimus previene el engrosamiento de Everolimus previene el engrosamiento de la íntima asociado a la respuesta inmunela íntima asociado a la respuesta inmune

Control Everolimus

3 mg/kg/día

Aloinjerto de arteria carótida en ratón (5 semanas p.o.)

Novartis, data on file.

Vasculopatía del Trasplante cardíacoVasculopatía del Trasplante cardíacon=634n=634

Eisen HJ et al, N Engl J Med 2003;349:847-858Eisen HJ et al, N Engl J Med 2003;349:847-858

Estudios A2306/7 de minimización Estudios A2306/7 de minimización de CsA con everolimus de CsA con everolimus

T.RenalT.Renal

Randomización Randomización 1ª dosis de everolimus1ª dosis de everolimus

Grupo 1Grupo 1: Everolimus 1.5 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides: Everolimus 1.5 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides

Grupo 2Grupo 2: Everolimus 3.0 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides: Everolimus 3.0 mg/d + CsA 8 mg/k/d + Esteroides

Reducción CsAReducción CsA(C-2h)(C-2h)

Mantenimiento con Mantenimiento con dosis bajas de CsAdosis bajas de CsA

(C-2h)(C-2h)

24 h24 h

ExtensiónExtensión

23062306 1000-1400 700-900 550-650 350-450 350-450 1000-1400 700-900 550-650 350-450 350-450 23072307 500-700 500-700 350-450 350-450 350-450 500-700 500-700 350-450 350-450 350-450

2307: Simulect2307: Simulect®® x 2 x 2

Basal Semana 1-4 Sem 5-8 Sem 9-12 Mes 4-12 Mes 13 - 36Basal Semana 1-4 Sem 5-8 Sem 9-12 Mes 4-12 Mes 13 - 36

Niveles C0 y dosis de everolimusNiveles C0 y dosis de everolimus

Tiempo post-trasplanteTiempo post-trasplante

Media C0 Media C0 everolimuseverolimus(n(ng/mL)g/mL)

00

11

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

D7D7 D14D14 D28D28 M 2M 2 M3M3 M4M4 M6M6

1.5 mg Everolimus1.5 mg EverolimusN=112N=112

3.0 mg Everolimus3.0 mg EverolimusN=125N=125

M9M9 M12M12 M24M24

Nivel C0 24 m:Nivel C0 24 m:

7.6 7.6 ± 4.4 ng/ml± 4.4 ng/ml

Dosis 24 m:Dosis 24 m:

2.5 2.5 ± 0.6 mg/d± 0.6 mg/d

Nivel C0 24 m:Nivel C0 24 m:

5.9 5.9 ± 2.6 ng/ml± 2.6 ng/ml

Dosis 24 m:Dosis 24 m:

1.8 1.8 ± 0.6 mg/d± 0.6 mg/d

Reducción significativa en los niveles Reducción significativa en los niveles valle de CsAvalle de CsA

300

250

200

150

100

50Day7 Day28 Month2 Month3 Month6 Month9 Month12

reduction57%

2.0 g MMF (B201) (n=196)

1.5 mg CERTICAN®

full dose Neoral® (B201) (n=196)

1.5 mg CERTICAN®

low dose Neoral® (A2306) (n=112)

Me

an

cic

losp

orin

tro

ug

h le

vels

(n

g/m

l)

reducción57%

2.0 g MMF (B201) (n=196)

1.5 mg CERTICAN®

Dosis plena Neoral® (B201) (n=196)

1.5 mg CERTICAN®

Dosis baja Neoral® (A2306) (n=112)

Med

ia d

e lo

s ni

vele

s va

lle d

e C

sA (

ng/m

l)

300

250

200

150

100

50 Día 7 Día 28 M2 M3 M6 M9 M12

Novartis Pharma AG

Aclaramiento de Creatinina (Cockroft-Gault) Aclaramiento de Creatinina (Cockroft-Gault) A2306/E1y ensayos históricos B201 & B251A2306/E1y ensayos históricos B201 & B251

[Media (Mediana), ml/min)][Media (Mediana), ml/min)] A2306/E1 B201 B251

6-meses1.5 mg everolimus 64 (66) 53 (51) 61 (59)

3 mg everolimus 62 (62) 50 (50) 55 (52)2000 mg MMF - 56 (55) 67 (67)

12-meses 1.5 mg everolimus 65 (65) 52 (51) 59 (58)3 mg everolimus 64 (63) 47 (47) 55 (52)2000 mg MMF - 54 (54) 69 (67)

24-meses 1.5 mg everolimus 67 (69) 55 (52) 61 (60)3 mg everolimus 63 (61) 50 (49) 54 (51)2000 mg MMF - 58 (57) 77 (71)

Población ITT A2306 y Población de seguridad B201&B251

Minimización de ACN con mTORMinimización de ACN con mTOR

Dosis plenas de CsA con SRL or EVL: Dosis plenas de CsA con SRL or EVL: NefrotoxicidadNefrotoxicidad

(McDonald et al Tr 2001, Kahan et al Lancet 2000, Vitko et al Tr (McDonald et al Tr 2001, Kahan et al Lancet 2000, Vitko et al Tr 2004)2004)

• Buena eficacia, pero elevación de CrsBuena eficacia, pero elevación de Crs

Minimización de CsA con EVL: Minimización de CsA con EVL: SinergiaSinergia

(Nashan et al Tr 2004, Vitko et al AJT 2004, Pascual et al ATC 2005)(Nashan et al Tr 2004, Vitko et al AJT 2004, Pascual et al ATC 2005)

• Buena función y seguridad a 2 añosBuena función y seguridad a 2 años• ¿Es mejor suspender completamente la CsA?¿Es mejor suspender completamente la CsA?

Ensayo RAD001A2426Ensayo RAD001A2426Sim-Tacrolimus-Everolimus-EstSim-Tacrolimus-Everolimus-Est

Grupo A – muy baja exposición Grupo A – muy baja exposición a tacrolimus (1.5-3 ng/mL)a tacrolimus (1.5-3 ng/mL)

Grupo B – baja exposición Grupo B – baja exposición a tacrolimus (4-7 ng/mL)a tacrolimus (4-7 ng/mL)

Periodo ciego Mes 3 Mes 12Periodo ciego Mes 3 Mes 12

SimulectSimulect®®

Trasplante Trasplante

RandomizaciónRandomización

TacrolimusTacrolimus 0.1 mg/kg/d 0.1 mg/kg/d (4-7 mg/ml)(4-7 mg/ml) + + CerticanCertican 1.5 mg /12 1.5 mg /12 h h (3-8 ng/ml) (3-8 ng/ml) + + CorticosteroidesCorticosteroides

Variable final primaria: Variable final primaria: FG calculado (MDRD) 4º vs 12º mes entre ambos gruposFG calculado (MDRD) 4º vs 12º mes entre ambos grupos

Alternativas a la inmunosupresión primaria Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR con ACN en TR de novode novo

1.- Minimización de ACN

2.- Suspensión protocolizada de ACN2.- Suspensión protocolizada de ACN• Con MMF Con MMF • Con sirolimusCon sirolimus

Suspensión protocolizada de CsA en Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-MMF-esteroides pacientes con CsA-MMF-esteroides

(3 Ensayos controlados)(3 Ensayos controlados)

Meses Meses post-post-

TRTR

nn Segui-Segui-miento miento

(m)(m)

RA post RA post >>>>

Función Función renalrenal

Tensión Tensión ArterialArterial

Smak Gregoor Smak Gregoor et al,et al,

JASN 2002JASN 2002

66 63/7363/73 1818 22 vs 22 vs 1.4%*1.4%*

Mejor *Mejor * Mejor *Mejor *

Abramowicz Abramowicz et al, et al,

Transplant 2002Transplant 2002

12-3012-30 85/8585/85 66 10.6 vs 10.6 vs 2.4%*2.4%*

Igual (NS) Igual (NS) Igual (NS)Igual (NS)

Schnuelle et al, Schnuelle et al, JASN 2002JASN 2002

33 44/4044/40 99 11.3 vs 11.3 vs 5%*5%*

Mejor *Mejor * Mejor *Mejor *

*p<0.05*p<0.05

Se ignora la evolución a largo plazoSe ignora la evolución a largo plazo

• 6 ensayos aleatorios6 ensayos aleatorios (5 CsA, 1 Tacr, n=1047) (5 CsA, 1 Tacr, n=1047)• Suspensión a los 2 - 4 meses de terapia tripleSuspensión a los 2 - 4 meses de terapia triple

• Aumento en el rechazo agudo: 6%, p=0.002Aumento en el rechazo agudo: 6%, p=0.002

• Mejoría de CCr a 12 meses 7.5 ml/min, p<0.00001Mejoría de CCr a 12 meses 7.5 ml/min, p<0.00001

• Sin cambios en pérdida de injerto o muerte a 12 mSin cambios en pérdida de injerto o muerte a 12 m

• Mejoría en la HTA [RR=0.56 (0.40-0.78), p=0.0006]Mejoría en la HTA [RR=0.56 (0.40-0.78), p=0.0006]

• Sin cambios en lípidosSin cambios en lípidos

• Sólo un estudio con seguimiento > 3 añosSólo un estudio con seguimiento > 3 años

Suspensión protocolizada de ACN Suspensión protocolizada de ACN en pacientes con sirolimusen pacientes con sirolimus

(Revisión sistemática)(Revisión sistemática)

Mulay et al. AJT 2005;5:1748-1756Mulay et al. AJT 2005;5:1748-1756

Suspensión protocolizada de CsA en Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona pacientes con CsA-SRL-Prednisona

SirolimusSirolimus 2 mg2 mg

3 meses 3 meses ++ 2 semanas 2 semanas

CsA CsA (75-200 ng/ml)(75-200 ng/ml) Sirolimus 2 mg Sirolimus 2 mg (>5 ng/ml)(>5 ng/ml)

Stop CsA Stop CsA (25 % cada semana)(25 % cada semana)

200-400 ng/ml200-400 ng/ml150-300 ng/ml150-300 ng/ml

++ CsACsAn=525n=525

SirolimusSirolimus (20-30 ng/ml)(20-30 ng/ml)

Grupo BGrupo Bn=215n=215

Grupo AGrupo An=215n=215

Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 809-817Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 809-817

n=95 no aleatorizadosn=95 no aleatorizados

n=430n=430

Los “peores” pacientesLos “peores” pacientesMás edadMás edadMás donante cadáverMás donante cadáverMás función retardadaMás función retardadaMás rechazo agudoMás rechazo agudo

Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 809-817Kreis et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 809-817

30

40

50

60

70

80

90

SRL-CsA SRL

CCr calculado a 36 mesesCCr calculado a 36 meses

47.347.3

59.459.4p<0.001p<0.001

ml/minml/min

Salida Salida del ensayo 48% 38%del ensayo 48% 38%

Suspensión protocolizada de CsA en Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona pacientes con CsA-SRL-Prednisona

Meses0 6 12 18 24 30 36 42 48

80

85

90

95

100

80

85

90

95

100

SRLSRL+CsA

Log-Rank, p = 0.024

Oberbauer R et al Transpl Int 2005;18:22-28

Suspensión protocolizada de CsA en Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisona pacientes con CsA-SRL-Prednisona

Mantenimiento con sirolimus tras retirada Mantenimiento con sirolimus tras retirada temprana de CsA: resultados a 5 añostemprana de CsA: resultados a 5 años

0102030405060708090

SRL-CsA SRL

3 m3 m

5 a5 a

5 a5 a

0102030405060708090

SRL-CsA SRL

Donante cadáverDonante cadáver

3 m3 m

3 m3 m

5 a5 a

5 a5 a3 m3 m

Pacientes con FG<45 Pacientes con FG<45 a los 3 mesesa los 3 meses

Campistol et al. SEN 2005. Abstract 279

p<0.001p<0.001

p<0.001p<0.001

p=NSp=NS

p=NSp=NS

FG

cal

cula

do

(m

l/min

FG

cal

cula

do

(m

l/min

Suspensión de Tacrolimus en pauta triple Suspensión de Tacrolimus en pauta triple Tacrolimus-SRL-EsteroidesTacrolimus-SRL-Esteroides

SirolimusSirolimus 2 mg (4-8 ng/ml)2 mg (4-8 ng/ml)

Enmienda: 3 mg/dEnmienda: 3 mg/d

Grupo I: n=43, en 29 con enmiendaGrupo I: n=43, en 29 con enmienda

Grinyó et al. Am J Transplant 2004;4:1308-14Grinyó et al. Am J Transplant 2004;4:1308-14

SirolimusSirolimus 5 mg (8-16 ng/ml)5 mg (8-16 ng/ml)

Enmienda: 6 mg/dEnmienda: 6 mg/d

TacrolimusTacrolimus0.05 mg/k/d (0.05 mg/k/d (3-8 ng/ml)3-8 ng/ml)

3 meses3 meses

TacrolimusTacrolimus0.1 mg/k/d (0.1 mg/k/d (8-12 ng/ml)8-12 ng/ml)

5-10 ng/ml5-10 ng/mlEnmienda: 0.2 mg/k/d Enmienda: 0.2 mg/k/d

3 meses3 meses

SUSPENSION (n=33)SUSPENSION (n=33)

SRL 10-20 ng/mlSRL 10-20 ng/ml

Enmienda: Enmienda: 0.1 mg/k/d0.1 mg/k/d

Grupo II: n=44, en 27 con enmiendaGrupo II: n=44, en 27 con enmienda

30

40

50

60

70

80

90

Tacro-SRL SRL Tacro-SRL SRL

FG (ITT)FG (ITT)p=NSp=NS

FG (Sólo si suspensión deFG (Sólo si suspensión deTacrolimus; Post-enmienda)Tacrolimus; Post-enmienda)

p=0.03p=0.03

ml/minml/min

58.858.8 59.959.9 58.458.4

72.972.9

¿Por qué se ha conseguido buena ¿Por qué se ha conseguido buena

función renal con minimización función renal con minimización

de CsA y everolimus y con de CsA y everolimus y con

sirolimus ha sido necesaria la sirolimus ha sido necesaria la

suspensión de CsA?suspensión de CsA?

Everolimus asociado a CsA induce menos Everolimus asociado a CsA induce menos nefrotoxicidad que sirolimus asociado a CsA nefrotoxicidad que sirolimus asociado a CsA

Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261

CrsCrs(mg/dl)(mg/dl)

BUNBUN(mg/dl)(mg/dl)

CsACsA(ng/ml)(ng/ml)

SRL/EVLSRL/EVL(ng/ml)(ng/ml)

VehículoVehículo 0.630.63±0.02±0.02 1717±1±1 ---- ----

SRL0.3SRL0.3 0.620.62±±0.010.01 1818±±11 ---- 12.212.2±1.1±1.1

EVL0.3EVL0.3 0.650.65±±0.020.02 1818±1±1 ---- 14.314.3±1.2±1.2

CsA5CsA5 0.670.67±±0.020.02 2222±±22 13711371±45±45 ----

CsA5 + SRL0.3CsA5 + SRL0.3 1.02 1.02 ± ± 0.05 0.05 * #* # 39 39 ± 3 ± 3 * #* # 14441444±106±106 14.214.2±1.6±1.6

CsA5 + EVL0.3CsA5 + EVL0.3 0.70 0.70 ± ± 0.03 0.03 ¶¶ 21 21 ± ± 1 1 ¶¶ 15261526±102±102 13.313.3±1.1±1.1

CsA10CsA10 0.91 0.91 ± ± 0.04 0.04 * #* # 37 37 ± ± 2 2 * #* # 27852785±75 ±75 ## ----

* * p<0.05 vs Vehículo p<0.05 vs Vehículo # # p<0.05 vs CsA5 p<0.05 vs CsA5 ¶¶ p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3 p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3

Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261Shihab et al. AJT 2005;5(suppl 11):A261

Daño tubularDaño tubular (0-3+)(0-3+)

Fibrosis Fibrosis intersticialintersticial

(0-3+)(0-3+)

ArteriolopatíaArteriolopatía (0-3+)(0-3+)

VehículoVehículo 0.20.2±0.1±0.1 0.20.2±0.1±0.1 0.10.1±0.1±0.1

SRL0.3SRL0.3 0.30.3±±0.10.1 0.30.3±±0.10.1 0.20.2±±0.10.1

EVL0.3EVL0.3 0.30.3±±0.20.2 0.30.3±±0.20.2 0.20.2±±0.10.1

CsA5CsA5 0.50.5±±0.10.1 0.50.5±±0.10.1 0.60.6±±0.20.2

CsA5 + SRL0.3CsA5 + SRL0.3 1.8 1.8 ± ± 0.1 0.1 * # * # 1.8 1.8 ± ± 0.2 0.2 * #* # 1.8 1.8 ± ± 0.1 0.1 * #* #

CsA5 + EVL0.3CsA5 + EVL0.3 0.7 0.7 ± ± 0.2 0.2 ¶¶ 0.70.7±±0.2 0.2 ¶¶ 0.70.7±±0.2 0.2 ¶¶

CsA10CsA10 1.7 1.7 ± ± 0.2 0.2 * #* # 1.6 1.6 ± ± 0.2 0.2 * #* # 1.7 1.7 ± ± 0.2 0.2 * #* #

* * p<0.05 vs Vehículo p<0.05 vs Vehículo # # p<0.05 vs CsA5 p<0.05 vs CsA5 ¶¶ p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3 p<0.05 vs CsA 5+SRL0.3

Everolimus asociado a CsA induce menos daño Everolimus asociado a CsA induce menos daño histológico que sirolimus asociado a CsA histológico que sirolimus asociado a CsA

• Complicaciones cardiovasculares

Complicaciones y efectos secundarios de Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéuticala inmunosupresión terapéutica

¿Qué aportan los inhibidores de mTOR?¿Qué aportan los inhibidores de mTOR?1.1. Tensión arterial más bajaTensión arterial más baja2.2. Más dislipemia (estatinas 70-75%)Más dislipemia (estatinas 70-75%)

Hiperlipidemia, ateromatosis y NCHiperlipidemia, ateromatosis y NC

Inhibidores mTORInhibidores mTOR

HiperlipidemiaHiperlipidemiaAnti-proliferativoAnti-proliferativo

Remodelación tisularRemodelación tisular

AteromatosisAteromatosisNC y vasculopatia TRNC y vasculopatia TR

EstatinasEstatinas

++ --

Cambio 3-12 m en el depósito de colágeno tipo III intersticial Cambio 3-12 m en el depósito de colágeno tipo III intersticial

00

55

1010

1515

(%

)(%

)

2020

12 m12 m(n=19)(n=19)

11.411.4

CsA-MMF-P CsA-MMF-P No estatinas (n=33)No estatinas (n=33)

17.617.6

BasalBasal(n=15)(n=15)

12 m12 m(n=19)(n=19)

10.410.4 9.49.4

BasalBasal(n=19)(n=19)

CsA-MMF-P + estatinas CsA-MMF-P + estatinas (n=44, inicio 5 sem)(n=44, inicio 5 sem)

p<0.05p<0.05

Masterson et al. Transplantation 2005; 80: 332-8Masterson et al. Transplantation 2005; 80: 332-8

Impacto del tratamiento precoz con estatinasImpacto del tratamiento precoz con estatinasen la histología del injerto renal al añoen la histología del injerto renal al año

Modelo proporcional de Cox Riesgo relativo

95% IC

Edad del receptor >60 1.8 1.4 –2.3

PRA > 15% 1.4 1.1 –1.8

Receptor VHC+ 1.3 1.1-1.7

Rechazo agudo (1,2 o 3 episodios) 1.5;2.1;3.0 1.2-5.1

Triglicéridos (+50 mg/dl) 1.1 1.0 –1.2

Estatinas el primer año 0.7 0.5 –0.9

Crs 3 meses (+1 mg/dl) 2.0 1.8 –2.3 ∆Crs 3-12 m (+1 mg/dl) 2.2 1.9 –2.4

Proteinuria 3 meses (+1 g/24 h) 1.2 1.1 –1.3 ∆Prot. 3-12 m (+1 g/24 h) 1.3 1.2 –1.4

Variables post-TR asociadas con la pérdida Variables post-TR asociadas con la pérdida del injerto en España (1990-98, n=3.365)del injerto en España (1990-98, n=3.365)

Serón et al. Transplantation 2003; 76: 1588-94Serón et al. Transplantation 2003; 76: 1588-94

No más eventos cardiacos mayores* No más eventos cardiacos mayores* concon everolimus que con Aza a 4 años everolimus que con Aza a 4 años

12.5

7.1 7.3

0

5

10

15

Pac

ien

tes

(%)

AZA1–3 mg/kg/día

(n=72)

Trasplantes cardiacos seguidos 4 años Trasplantes cardiacos seguidos 4 años (Estudio 253)(Estudio 253)

Everolimus

1,5 mg/día(n=70)

Everolimus

3,0 mg/día(n=69)

*Infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, revascularización coronaria percutánea o quirúrgica, desfibrilador, accidente cerebrovascular, enf. vascular periférica

Starling et al. AJT 2005;5(suppl 11):A376Starling et al. AJT 2005;5(suppl 11):A376

• Infecciones

• Tumores

Complicaciones y efectos secundarios de Complicaciones y efectos secundarios de la inmunosupresión terapéuticala inmunosupresión terapéutica

¿Qué aportan los inhibidores de mTOR?¿Qué aportan los inhibidores de mTOR?

Menos infecciones por CMV con Menos infecciones por CMV con everolimus que con MMF en TReverolimus que con MMF en TR

p<0,05

19

5

8

0

5

10

15

20

Pat

ien

ts (

%)

MMF2 g/d

(n=196)

(Ensayos 201,2306,2307)(Ensayos 201,2306,2307)

Everolimus

1,5 mg/d(n=194)

Everolimus

3,0 mg/d(n=198)

Vitko et al. Transplantation 2004;78:1532-1540Vitko et al. Transplantation 2004;78:1532-1540Pascual et al. AJT 2005;5(suppl11):A1010Pascual et al. AJT 2005;5(suppl11):A1010

Leone et al. AJT 2005;5(suppl11):A1011Leone et al. AJT 2005;5(suppl11):A1011

Everolimus1,5-3 mg/d(n=493, 2

años)

3

Sirolimus y neoplasias (2 años)Sirolimus y neoplasias (2 años)SRL SRL

como IS como IS básicobásico

SRL con CsASRL con CsA

CsACsA SRLSRL PlaceboPlacebo AzaAza SRL SRL 2 mg2 mg

SRL SRL 5 mg5 mg

N totalN total 8080 8181 130130 161161 511511 493493

Tumores Tumores cutáneos cutáneos (%)(%)

1.31.3 00 6.96.9 4.34.3 2.0*2.0* 2.8**2.8**

Total Total neoplasias neoplasias (%)(%)

55 00 8.58.5 5.55.5 55 6.46.4

* p<0.01 ** p<0.05* p<0.01 ** p<0.05

Mathew et al. Clin Transplant 2004;18:446-9Mathew et al. Clin Transplant 2004;18:446-9

Everolimus y neoplasias (2 años)Everolimus y neoplasias (2 años) (A2306 + A2307, n=493)(A2306 + A2307, n=493)

Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011 Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011

10 pacientes: 2.3%10 pacientes: 2.3%

Sirolimus y neoplasias (5 años)Sirolimus y neoplasias (5 años)

Suspensión de CsA con SRLSuspensión de CsA con SRL

CsA+SRLCsA+SRL SRL y susp CsASRL y susp CsA

N totalN total 215215 215215

Tumores cutáneos (%)Tumores cutáneos (%) 7.47.4 3.7*3.7*

Tumores no cutáneos (%)Tumores no cutáneos (%) 8.88.8 3.2**3.2**

Total neoplasias (%)Total neoplasias (%) 16.216.2 6.9***6.9***

*p=0.09 **p=0.015 ***p<0.01

Grinyó et al. SEN 2005. Abstract 280Grinyó et al. SEN 2005. Abstract 280Morales et al. SEN 2005. Abstract 281Morales et al. SEN 2005. Abstract 281

Efectividad de la conversión a sirolimus Efectividad de la conversión a sirolimus en trasplantados renales con tumoresen trasplantados renales con tumores

• N=29 (25 viscerales y 4 cutáneos), mes +56 (1-170)N=29 (25 viscerales y 4 cutáneos), mes +56 (1-170)• Se suspendió el ACN en 25 y se minimizó en 4Se suspendió el ACN en 25 y se minimizó en 4• 26 buena evolución, neoplasia y función renal estables26 buena evolución, neoplasia y función renal estables• 1 pérdida injerto (NCI, con CsA) y 2 exitus1 pérdida injerto (NCI, con CsA) y 2 exitus

Sánchez-Fructuoso et al. SEN 11-10-2005. 9.00 h. Abstract 371Sánchez-Fructuoso et al. SEN 11-10-2005. 9.00 h. Abstract 371

Alternativas a la inmunosupresión primaria Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en TR con ACN en TR de novode novo

1.- Minimización de ACN, con dosis plena de 1.- Minimización de ACN, con dosis plena de antiproliferativosantiproliferativos

2.- Suspensión protocolizada de ACN2.- Suspensión protocolizada de ACN

3.- Inmunosupresión sin ACN3.- Inmunosupresión sin ACN• Sin inducción, con Sirolimus + Aza o MMF + Esteroides Sin inducción, con Sirolimus + Aza o MMF + Esteroides

(Kreis et al, Groth et al) (Kreis et al, Groth et al)• Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al)Con antiIL2-SRL-MMF-Esteroides (Flechner et al)• Con antiIL2 o Timo-MMF-Est en donante marginal Con antiIL2 o Timo-MMF-Est en donante marginal

(Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al)(Oppenheimer et al) o TR doble (Cruzado et al)• Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Est (Knechtle et al)Con Alemtuzumab (Campath 1H)-SRL-Est (Knechtle et al)• Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Est (Vincenti et al)Con Belatacept (LEA29Y)-antiIL2-MMF-Est (Vincenti et al)

Sirolimus como tratamiento primario Sirolimus como tratamiento primario en Trasplante Renal de Novoen Trasplante Renal de Novo

SRL-Aza-Est vs SRL-Aza-Est vs CsA-Aza-Est (n=83)CsA-Aza-Est (n=83)

RA 41% vs 38%RA 41% vs 38%

SRL-MMF-Est vs SRL-MMF-Est vs CsA-MMF-Est (n=78)CsA-MMF-Est (n=78)

RA 28% vs 18%RA 28% vs 18%

EficaciaEficacia• Buena supervivencia de paciente e injertoBuena supervivencia de paciente e injerto

• Incidencia elevada y similar de RA confirmado por biopsia Incidencia elevada y similar de RA confirmado por biopsia

SeguridadSeguridad• SRL: más hiperlipidemia, trombocitopenia, hipokaliemia, neumonía, HSVSRL: más hiperlipidemia, trombocitopenia, hipokaliemia, neumonía, HSV

• CsA: más hipertensión, temblor, hiperplasia gingival, CMVCsA: más hipertensión, temblor, hiperplasia gingival, CMV

• Mejor función renal con SirolimusMejor función renal con Sirolimus

Groth CG et al, Transplantation 1999;67:1036-1042Groth CG et al, Transplantation 1999;67:1036-1042Kreis H et al, Transplantation 2000;69:1252-1260Kreis H et al, Transplantation 2000;69:1252-1260

Grupo I (n=31): RA 7%Grupo I (n=31): RA 7% Basiliximab + Esteroides + MMF 2gBasiliximab + Esteroides + MMF 2gSirolimus 15 mg 2d, luego 5 mg/d, Sirolimus 15 mg 2d, luego 5 mg/d, (10-12 ng/ml 6 m, luego 5-10 ng/ml) (10-12 ng/ml 6 m, luego 5-10 ng/ml)

Grupo II (n=30): RA 11%Grupo II (n=30): RA 11% Basiliximab + Esteroides + MMF 2gBasiliximab + Esteroides + MMF 2gCsA 6-8 mg/kg niveles 200-250 ng/mlCsA 6-8 mg/kg niveles 200-250 ng/ml

Flechner et al, AJT 2004;4:1176-85Flechner et al, AJT 2004;4:1176-85

Inmunosupresión sin ACN en TR de novo:Inmunosupresión sin ACN en TR de novo:El ensayo de FlechnerEl ensayo de Flechner

El ensayo de Flechner:El ensayo de Flechner:AntiILAntiIL22--SRLSRL-MMF-Est vs AntiIL-MMF-Est vs AntiIL22--CsACsA-MMF-Est -MMF-Est

Niveles de MPA a dosis similar de MMF (n=61)Niveles de MPA a dosis similar de MMF (n=61)

0

1

2

3

4

5

6

7

MPA conSRL (n=31)

MPA conCsA (n=30)

MPAMPA(ng/mL)(ng/mL)

Flechner et al Transplantation 2002;74:1070-76Flechner et al Transplantation 2002;74:1070-76

p<0.01

Dosis MMF a 12 mDosis MMF a 12 m1880 vs 1810 mg/día1880 vs 1810 mg/día

1 m 3 m 6 m 9 m 12 m

Inmunosupresión sin ACN en Inmunosupresión sin ACN en trasplante renal de donante marginaltrasplante renal de donante marginal

• Timoglobulina-SRL*-MMF-Est (n=28, corazón parado)Timoglobulina-SRL*-MMF-Est (n=28, corazón parado)NTA 61%, RA 10%, Crs 1.7, superv. paciente 96%, injerto 89%NTA 61%, RA 10%, Crs 1.7, superv. paciente 96%, injerto 89%

• Basiliximab-SRL*-MMF-Est (n=56, Cr>2 o >60a)Basiliximab-SRL*-MMF-Est (n=56, Cr>2 o >60a)NTA 18%, RA 24%, Crs 1.8, superv. paciente 96%, injerto 94%NTA 18%, RA 24%, Crs 1.8, superv. paciente 96%, injerto 94%

*Introducción de SRL día +5 (6 mg 3 días, 2 mg/d / 10-15 ng/ml)*Introducción de SRL día +5 (6 mg 3 días, 2 mg/d / 10-15 ng/ml)

• Alto porcentaje de conversión a ACN por diversos Alto porcentaje de conversión a ACN por diversos motivos (18% al año y 45% a los dos años)motivos (18% al año y 45% a los dos años)

Oppenheimer et al. SEN 11-10-2005. 9,30 h. Abstract 303Oppenheimer et al. SEN 11-10-2005. 9,30 h. Abstract 303

Inmunosupresión sin ACN en Inmunosupresión sin ACN en trasplante renal doble (edad>60)trasplante renal doble (edad>60)

• Comparación entre pauta CsA-MMF-Est (n=36) Comparación entre pauta CsA-MMF-Est (n=36) y timoglobulina-SRL-MMF-Est (n=27)y timoglobulina-SRL-MMF-Est (n=27)

• Edad del donante 72Edad del donante 72++5 vs 735 vs 73++4 años.4 años.• NTA, RA, Crs, FGc y supervivencias similaresNTA, RA, Crs, FGc y supervivencias similares• Más estenosis ureteral con CsAMás estenosis ureteral con CsA• Más linfocele con SRLMás linfocele con SRL

Cruzado et al. SEN 2005. Abstract 300Cruzado et al. SEN 2005. Abstract 300

¿Qué dosis de MMF es necesaria ¿Qué dosis de MMF es necesaria en una pauta con SRL?en una pauta con SRL?

Efectos de MMF 1 g (n=100) vs 2 g /día (n=160)Efectos de MMF 1 g (n=100) vs 2 g /día (n=160)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2 g/día(n=160)

1 g/día(n=100)

(%)(%)

Flechner et al Transplantation 2005;79:926-934Flechner et al Transplantation 2005;79:926-934

p=NS

RA Náuseas Diarrea Dolor RA Náuseas Diarrea Dolor Vómitos abdominalVómitos abdominal

p<0.01

p=0.01

p=0.05

InducciónInducción Manteni-Manteni-mientomiento

RA RA (%)(%)

ConclusiónConclusión

Swanson Swanson et al, et al, Lancet Lancet 20022002

TimoglobulinaTimoglobulina

(n=12)(n=12)

SirolimusSirolimus 2525 RA y efectos adversos RA y efectos adversos excesivosexcesivos

Grinyó et Grinyó et al, al,

Transpl Transpl Int 2003Int 2003

TimoglobulinaTimoglobulina

(n=30)(n=30)

MMFMMF

EsteroidesEsteroides

2424 Efectos adversos por Efectos adversos por MMF 3 g/dMMF 3 g/d

Knechtle Knechtle et al, et al, AJT 2003AJT 2003

AlemtuzumabAlemtuzumab

(n=40)(n=40)

SirolimusSirolimus 2828 Exceso de RA humoral Exceso de RA humoral (17%)(17%)

Inmunosupresión sin ACN con agentes Inmunosupresión sin ACN con agentes depletivos: buscando la toleranciadepletivos: buscando la tolerancia

““Sirolimus me da muchos Sirolimus me da muchos problemas, produce muchos efectos problemas, produce muchos efectos

adversos y es difícil de manejar”adversos y es difícil de manejar”

Months0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

SR

L n

g/m

L

0

5

10

15

20

25

30

Group A

Group B

Randomization

Suspensión protocolizada de CsA en Suspensión protocolizada de CsA en pacientes con CsA-SRL-Prednisonapacientes con CsA-SRL-Prednisona

Niveles de Sirolimus Niveles de Sirolimus

Evolución de la función retardada del injerto: Evolución de la función retardada del injerto: Sirolimus comparado con otras pautas sin Sirolimus comparado con otras pautas sin

anticalcineurínicosanticalcineurínicos

9.4

14.9

9.7

0

5

10

15

20

ATG/OKT3 (n=42)* SIROLIMUS (n=49) Ninguno (n=41)

Días hasta la última sesión de HD post-trasplante Días hasta la última sesión de HD post-trasplante

McTaggart et al. Transplantation 2004; 78: 475-480McTaggart et al. Transplantation 2004; 78: 475-480

p=0.01p=0.01

* Más hipersensibilizados* Más hipersensibilizados

53

7

43.2

2.4

22

10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tropmann (15 vs 15) Valente (74 vs 84) Ciancio (50 vs 50)

p=NSp=NS

Tac/SRLTac/SRLTac/MMFTac/MMF

p=0.014p=0.014

Ciancio et al. Transplantation 2004; 77: 244Ciancio et al. Transplantation 2004; 77: 244Tropmann et al Transplantation 2003; 76: 426Tropmann et al Transplantation 2003; 76: 426Valente et al. Am J Transplantation 2003; 3:1128 Valente et al. Am J Transplantation 2003; 3:1128

Tac 5-8Tac 5-8SRL 10-20SRL 10-20

Tac 8-12Tac 8-12SRL 15-20SRL 15-20

Tac 8-10Tac 8-10SRL 8SRL 8

p<0.001p<0.001

%%

SRL: OR 28.1SRL: OR 28.1(p<0.001)(p<0.001)

Complicaciones de la herida y sirolimusComplicaciones de la herida y sirolimus

Everolimus Everolimus [40-(2-hidroxietil)-rapamicina][40-(2-hidroxietil)-rapamicina](n=24, >6m, CsA+PN, 1 dosis 0.75,2.5,7.5 mg x4 semanas)(n=24, >6m, CsA+PN, 1 dosis 0.75,2.5,7.5 mg x4 semanas)

Kahan B et al, Transplantation 1999Kahan B et al, Transplantation 1999

Día 1 Día 28

R=0.904

• Vida media: 28Vida media: 28++7 horas (SRL 60 horas)7 horas (SRL 60 horas)• Tiempo para alcanzar el estado estacionario: 4 días (SRL 6 días)Tiempo para alcanzar el estado estacionario: 4 días (SRL 6 días)• No requiere dosis de cargaNo requiere dosis de carga• Administración junto CsA (SRL 4 horas postCsA)Administración junto CsA (SRL 4 horas postCsA)

1.5 mg 3.0 mg

(N=229) (N=264)

Dehiscencia o

problemas de cicatrización 11 (5%) 13 (5%)

Complicaciones de la herida y EverolimusComplicaciones de la herida y Everolimus(A2306-7, n=493, 2 años)(A2306-7, n=493, 2 años)

Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010Pascual et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1010Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011 Leone et al. Am J Transplant 2005;5(suppl11):A1011

LEA29Y (Belatacept) no es inferior a CsA LEA29Y (Belatacept) no es inferior a CsA en prevención de RA en pauta cuádrupleen prevención de RA en pauta cuádruple

Ensayo de fase II aleatorio multicéntrico (n=218)Ensayo de fase II aleatorio multicéntrico (n=218)

Basiliximab + MMF 2g + EsteroidesBasiliximab + MMF 2g + Esteroides

++BelataceptBelatacept BelataceptBelatacept CsACsA

intensivointensivo menos intensivomenos intensivo

RA 6 m: RA 6 m: 7%7% nsns 6%6% nsns 8%8%

RA subclínico:RA subclínico: 9%9% 20%20% 11%11%

FG 12 m:FG 12 m: 66.366.3 p=0.01p=0.01 62.162.1 p=0.04 p=0.04 53.553.5

Vincenti F et al, NEJM 2005;353:770-781Vincenti F et al, NEJM 2005;353:770-781

Alternativas a la inmunosupresión Alternativas a la inmunosupresión primaria con ACN en primaria con ACN en mantenimientomantenimiento

1. Adición de azatioprina 1. Adición de azatioprina (Pascual et al – en desuso)(Pascual et al – en desuso)

2. Adición de MMF 2. Adición de MMF (G.Molina et al)(G.Molina et al)

3. Minimización de ACN con MMF 3. Minimización de ACN con MMF (Weir et al)(Weir et al)

4. Cambio de CsA por MMF 4. Cambio de CsA por MMF (Ducloux et al, (Ducloux et al, Dudley et al)Dudley et al)

5. Sustitución del ACN por inh.mTOR 5. Sustitución del ACN por inh.mTOR (Diekmann et al, Bumbea et al, Watson et al, (Diekmann et al, Bumbea et al, Watson et al, Schena et al)Schena et al)

Pascual J et al. Transplantation 1991; 52: 276-279Pascual J et al. Transplantation 1991; 52: 276-279

1/C

rs m

edia

1/C

rs m

edia

Adición de azatioprina en pacientes con CsA-PAdición de azatioprina en pacientes con CsA-Py disfunción crónica (n=9, sin cambio en CsA)y disfunción crónica (n=9, sin cambio en CsA)

p<0.05p<0.05

- 6 - 3 0 +3 +6 +12 - 6 - 3 0 +3 +6 +12

AzaAza

Pendiente = +0.04 Pendiente = +0.04 ± 0.12± 0.12

Pendiente = -0.14 Pendiente = -0.14 ± 0.12± 0.12

MesesMeses

González Molina M et al. Transplantation 2004;77:215-220González Molina M et al. Transplantation 2004;77:215-220

Fil

trad

o G

lom

eru

lar

(ml/

min

)F

iltr

ado

Glo

mer

ula

r (m

l/m

in)

-36 -24 -12 0 12 24 36 -36 -24 -12 0 12 24 36

MMFMMF

Pendiente = -0.0001Pendiente = -0.0001

100100

7575

5050

2525

00

Pendiente = -0.0147Pendiente = -0.0147

MesesMeses

Adición de MMF en pacientes con CsA-PAdición de MMF en pacientes con CsA-Py disfunción crónica (n=65, sin cambio en CsA)y disfunción crónica (n=65, sin cambio en CsA)

Conversión a MMF en pacientes Conversión a MMF en pacientes con CsA y NCI progresiva con CsA y NCI progresiva

Dudley et al. Transplantation 2005;79:466-475Dudley et al. Transplantation 2005;79:466-475

(Creeping Creatinine Study)(Creeping Creatinine Study)

• 3 ensayos aleatorios (n=119)

• Mejoría media a 6 meses en el CCr: 7.9 ml/min (p<0.0001)

• 17 estudios no aleatorios (n=692)

• Mejoría media a 12 meses en el CCr: 5.8 ml/min (p=0.02)

• Mejoría o estabilización a 12 meses en el 65%

• Aumento medio en el colesterol: 21.4 mg/dl (p<0.0001)

• Aumento medio en triglicéridos: 52.7 mg/dl (p<0.0001)

• Suspensión de SRL en el 14.8% (proteinuria, aftas)

SON NECESARIOS ESTUDIOS ALEATORIOS MAS LARGO PLAZO

Conversión a SRL por nefropatía crónica Conversión a SRL por nefropatía crónica Revisión sistemáticaRevisión sistemática

Mulay et al. AJT 2005;5(suppl 11):A1199Mulay et al. AJT 2005;5(suppl 11):A1199

• Diekmann et al (n=59, retrospectivo)• Mejoría en la Crs y 1/Crs si proteinuria basal <800 mg/día (VPP 90%)

• Bumbea et al (n=43, retrospectivo)• Mejoría en el CCr a 6 m post-conversión si:

• LDH al mes <560 UI/l

• Proteinuria basal 0 el día 0

• Tratamiento con algún antihipertensivo el día 0

• Watson et al (n=38, prospectivo aleatorio controlado)• Correlación positiva entre FG basal y mejoría de FG al año (p=0.05)

Predicción de la respuesta beneficiosa Predicción de la respuesta beneficiosa a la conversión a SRLa la conversión a SRL

Diekmann et al. AJT 2004;4:1869-1875Diekmann et al. AJT 2004;4:1869-1875Bumbea et al. NDT 2005 Epub JunBumbea et al. NDT 2005 Epub Jun

Watson et al. AJT 2005;5:2496-2503Watson et al. AJT 2005;5:2496-2503

Estudio aleatorio (2:1) y comparativo de la Estudio aleatorio (2:1) y comparativo de la conversión de ACN a SRL (8-20 ng/ml, conversión de ACN a SRL (8-20 ng/ml,

n=555) n=555) vsvs uso continuado de ACN (n=275) uso continuado de ACN (n=275) en TR (12 m) en TR (12 m)

Congreso ATC 2005.Congreso ATC 2005. Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413Congreso SEN 2005. Del Castillo et al. Abstract 282Congreso SEN 2005. Del Castillo et al. Abstract 282

Ningún beneficio si FG basal <40 ml/minNingún beneficio si FG basal <40 ml/min

Mejoría en el FG si FG basal >40 ml/min, Mejoría en el FG si FG basal >40 ml/min, sin RA y con buena supervivencia sin RA y con buena supervivencia

El mayor beneficio de preservación de la función El mayor beneficio de preservación de la función es si FG basal >60 ml/min es si FG basal >60 ml/min

Menor prevalencia de neoplasias (1.4 vs 5%, p<0.001) Menor prevalencia de neoplasias (1.4 vs 5%, p<0.001)

Conversión a SRL: Efectos adversosConversión a SRL: Efectos adversos

FiebreFiebre 17.417.4 5.9 5.9 <0.001 <0.001

AnemiaAnemia 29.029.0 12.112.1 <0.001 <0.001

LeucopeniaLeucopenia 12.312.3 2.9 2.9 <0.001 <0.001

TrombopeniaTrombopenia 12.512.5 1.8 1.8 <0.001 <0.001

DiarreaDiarrea 35.035.0 20.4 20.4 <0.001 <0.001

HipercolesterolemiaHipercolesterolemia 34.734.7 8.1 8.1 <0.001 <0.001

HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemia 44.644.6 17.617.6 <0.001 <0.001

Edema PeriféricoEdema Periférico 25.225.2 10.310.3 <0.001 <0.001

AlbuminuriaAlbuminuria 16.316.3 8.8 8.8 0.003 0.003

Estomatitis Estomatitis 30.6 30.6 5.1 5.1 <0.001 <0.001

SRLSRL ACN ACN (n=551)(n=551) (n=273)(n=273) pp

Congreso ATC 2005.Congreso ATC 2005. Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413Schena et al. AJT 2005;5(suppl 11):413Congreso SEN 2005. Del Castillo et al. Abstract 282Congreso SEN 2005. Del Castillo et al. Abstract 282

Conversión a inhibidor de mTORConversión a inhibidor de mTORIndicacionesIndicaciones

1.1. Nefropatía crónica del injerto / Nefrotoxicidad ACNNefropatía crónica del injerto / Nefrotoxicidad ACN2.2. Neoplasias malignas cutáneas o no cutáneasNeoplasias malignas cutáneas o no cutáneas3.3. Síndrome hemolítico urémicoSíndrome hemolítico urémico4.4. Otras toxicidades de los ACN (?)Otras toxicidades de los ACN (?)

Diabetes mellitus de novo post-trasplanteDiabetes mellitus de novo post-trasplanteHipertensión arterial severaHipertensión arterial severaNeurotoxicidadNeurotoxicidadEfectos cosméticos (hirsutismo)Efectos cosméticos (hirsutismo)

• Paciente con CsA o Tacrolimus sin MPAPaciente con CsA o Tacrolimus sin MPA: Cambio : Cambio rápidorápido: : Adición de SRL o Everolimus y suspensión de CsA/Tac en 3-4 Adición de SRL o Everolimus y suspensión de CsA/Tac en 3-4 días si nivel >3, en siguientes días, subir hasta 8-10 ng/ml.días si nivel >3, en siguientes días, subir hasta 8-10 ng/ml.

• Paciente con CsA o Tacrolimus + MPAPaciente con CsA o Tacrolimus + MPA: Cambio : Cambio bruscobrusco: : Sustitución CsA/Tacr por SRL o Everolimus (1.5-3 mg/d) en 12-Sustitución CsA/Tacr por SRL o Everolimus (1.5-3 mg/d) en 12-24 horas, manteniendo MPA 1 / 0.72 gr al día (nivel mTOR 3-8 24 horas, manteniendo MPA 1 / 0.72 gr al día (nivel mTOR 3-8 ng/ml)ng/ml)

Conversión a inhibidor de mTORConversión a inhibidor de mTOR¿Cómo hacerla?¿Cómo hacerla?

Conversión a inhibidor de mTORConversión a inhibidor de mTORLimitacionesLimitaciones

• Escaso beneficio con: Escaso beneficio con: • Crs elevada >2.5 - 3 mg/dl o CCr <35 ml/minCrs elevada >2.5 - 3 mg/dl o CCr <35 ml/min

• Proteinuria >0.8-1 g/día*Proteinuria >0.8-1 g/día*

• Atención a la seguridad:Atención a la seguridad:• Nivel en sangre 3-10 ng/ml, sobre todo si MPANivel en sangre 3-10 ng/ml, sobre todo si MPA

• Frecuente necesidad de estatinas y/o EPO (60-70%)Frecuente necesidad de estatinas y/o EPO (60-70%)

* Hipótesis: posibilidad de mantener dosis mínima de ACN si existe proteinuria* Hipótesis: posibilidad de mantener dosis mínima de ACN si existe proteinuria