alterações cromossômicas estruturais -...
TRANSCRIPT
Alterações Cromossômicas
Estruturais:•Alteração no n° de genes: - deleções
- duplicações
- cromossomos em anel
- isocromossomos
•Mudança na localização de genes: - inversões
- translocações
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Deleção: perda de segmentos
cromossômicos (efeitos dependem da
quantidade de genes perdidos)
geralmente graves•Haploinsuficiência: portador de deleção é
monossômico para aquela informação genética
(incapacidade de uma cópia de material genético de
executar suas funções)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Deleções:
• EXEMPLOS:
- 5p: Cri du Chat
- 4p: Wolf-Hirschhorn
•Uma deleção envolve quebras e perda de material
genético.
• 1 : 7000 nascimentos
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Deleção -5p – Síndrome de Cri Du Chat
•Choro – miado de gato
•Retardo mental, motor
•Microcefalia, epicanto
•Hipotonia muscular (redução da força muscular)
•Orelhas de baixa implantação
•Defeitos cardíacos
•Pontos de quebra variam em s pacientes banda 5p15 ausência em TODOS pacientes
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Deleção 4p – Síndrome de Wolf- Hirschhorn
•Retardo no desenvolvimento psicomotor
•Peso baixo ao nascer
•Convulsões
•Microcefalia
•Estrabismo
•Lábio leporino
•Palato fendido
•Defeitos cardíacos congênitos
•Face atípica
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Duplicação: repetição de segmentos cromossômicos
(aumento no n° de genes) mais comuns e menos
prejudiciais
-crossing-over desigual entre cromátides dos homólogos
durante meiose
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Cromossomo em anel: cromossomo
com 2 deleções terminais e suas
extremidades sem telômeros tendem a se
reunir (fragmentos acêntricos se perdem)
Ex: 46, XXr (fenótipo semelhante a Turner)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Isocromossomo: quando a divisão do
centrômero durante a divisão celular se
dá transversalmente e não
longitudinalmente
Ex: 46, X, i(Xq) fenótipo semelhante
a Turner
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Inversão: envolve quebra e união de partes do
cromossomo em posição invertida raramente
causam problemas a menos que os pontos de
quebra atinjam algum gene importante-problemas na produção de gametas durante o pareamento e segregação
dos cromossomos na meiose
-Rearranjos destes tipos geram múltiplas opções para a formação de
gametas, onde geralmente apenas 2 são balanceados.
PERICÊNTRICA PARACÊNTRICA
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Tanto gametas com complementos
cromossômicos balanceados (normais
ou portadores de inversão) quanto
gametas desbalanceados são formados
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Inversões e segregação cromossômica:
•Inversão
pericêntrica:
um crossing-over
dentro da alça de
inversão resulta em
formações de
cromossomos
recombinantes com
duplicações e
deleções do
material genético.
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Inversões e segregação cromossômica:
•Inversão
paracêntrica:
um crossing-over
dentro da alça de
inversão resulta
em formações de
cromossomos
recombinantes
acêntricos e
dicêntricos.
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Alterações balanceadas e não balanceadas:
• Balanceada: não há perda ou ganho de material adicional DNA apenas é dividido incorretamente
zigoto adulto normal
• Não balanceada: material adicional ou ausente
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação: transferência de segmentos de um cromossomo para outro
(geralmente não-homólogos) quebra em 2 cromossomos e troca dos segmentos quebrados
Exposição a vírus, drogas ou radiação mas, em geral, sem motivo aparente
1) recíprocas: troca de segmentos entre cromossomos que sofreram quebras2) Não-recíprocas: um segmento de um cromossomo liga-se a outro (sem trocas)3) Robertsonianas (fusão cêntrica): 2 cromossomos acrocêntricos sofrem quebras
nos centrômeros e se unem (cariótipo = 45 cromossomos)-braços curtos dos 5 pares de cromossomos acrocêntricos humanos (13, 14, 15, 21, 22) possuem
múltiplas cópias de genes para rRNA perda destes braços não é deletéria
• Se a troca cromossômica
não quebra gene
portador dos
cromossomos
translocados é normal
(material genético está
apenas rearranjado)
• Ponto de quebra em um
gene perturba o seu
funcionamento pode
apresentar sintomas
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação: Segregação Alternada
Gameta com
Cromossomo normal
Gameta com cromossomo
translocado balanceado
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação: Segregação Adjacente 1
Gametas com cromossomo
translocado desbalanceado
Portadores têm fertilidade reduzida zigoto
resultante desproporcional (não viável)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação: Segregação Adjacente 2
Gametas com cromossomo
translocado desbalanceado
Portadores têm fertilidade reduzida zigoto
resultante desproporcional (não viável)
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
TRANSLOCAÇÃOResultados dos gametas na segregação:
• 3 possibilidades de pareamentos:
-segregação alternada
-segregação adjacente 1
-segregação adjacente 2
• 6 gametas possíveis apenas 2 viáveis
• Gametas não balanceados: deleções/duplicações de alguns genes em cromossomos translocados
• Portadores de translocação: fertilidade reduzida
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down
-trissomia do cromossomo 21: 95% pacientes com Síndrome de Down
(não-disjunção na meiose)90% casos erro na meiose materna (maioria na 1ª divisão)
10% casos erro na meiose paterna (maioria na 2ª divisão)
- ~ 5% dos pacientes com Down
-translocação Robertsoniana: fusão cêntrica de 2 cromossomos
acrocêntricos (braços curtos perdidos e braços longos fundem-se pelos
centrômeros) translocação 21q e 14 ou 22-trissomia para os genes de 21q
-fenótipo indistinguível de qualquer outra criança com Down
-não há relação com idade materna alta recorrência em famílias nas quais
1 dos pais é portador
-portador fenotipicamente normal (45 cromossomos) risco de gametas
desbalanceados
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação rob(14;21): 45 cromossomos
Prole viável
DOWN
-risco teórico de uma criança com
Down: 1/3
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Translocação
robertsoniana 14q21q
transmitida por uma
mãe portadora a seu
filho Síndrome de
Down
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Mãe portadora de
translocação
robertsoniana 14/21
Filha com Síndrome
de Down
Profa. Dra. Viviane Nogaroto
Casos em que alterações balanceadas afetam fenótipo:
• Pontos de quebra podem romper um gene impedindo-o de funcionar
• Ponto de quebra pode separar gene do seu promotor impede funcionamento do gene
• Quebra de segmento cromossômico e junção em outro cromossomo formação de genes quiméricos (câncer)
• Translocação entre cromossomo X e autossomo: problemas devido à inativação do X
Profa. Dra. Viviane Nogaroto