Alcohol y Jóvenes

¿Por qué el consumo de alcohol durante la adolescencia puede causar neurotoxicidad

y alteraciones en la conducta ?

Consuelo Guerri

Centro de Investigación Príncipe Felipe

Posibles consecuencias del consumodurante la adolescencia

1- Neurotoxicidad y alteraciones cognitivas

2- Aumento del riesgo del uso y dependencia al alcohol y a otras drogas

¿Por qué el alcohol es más neurotóxico para los jóvenes

que para los adultos?

¿Por que el “binge drinking” es mas neurotoxico que la misma cantidad

de alcohol ingerida durante un periodode tiempo prolongado?

Alcohol y desarrollo del cerebroEl etanol es uno de los tóxicos más importantes que afecta al cerebroen desarrolloAlteraciones cognitivas y estructurales se observan en individuosexpuestos durante la fase prenatal o postnatal al etanol, sugiriendoque los efectos del etanol durante el desarrollo del cerebro sonIRREVERSIBLES.

Niño con Síndrome Alcohólico Fetal

FASDFASD

Sowell et al, Cerebral Cortex, 2002

Reducción en la corteza prefrontal y cuerpo calloso, con hipoplasia de la materia blanca, son algunas de lasalteraciones estructurales que se observan individuoscon SAFD

Cambios secuenciales durante la maduración del cerebro: modificaciones en la materia gris

de la superficie cortical

Toga et al., Mapping brain maturation, TRENDS Neurosci, 2006

En general se observa unadisminución de la materia gris(neuronas) y un aumento de la materia blanca (células gliales).

Maduración de las diferentes áreas de cerebro:1.- Áreas relacionadas con los sentidos y el movimiento.2.- Áreas: orientación espacial, lenguaje y atención (10-12 años).3.- Áreas: Funciones de integración de los sentidos, razonamiento y funciones de ejecución (lóbulos frontales).(13-21 años).

5 8

1216

+21

Eventos críticos durante el desarrollo de cerebro en humanos

4 8 12 16 20 24 28 324

Meses 2 5 18 60+Semanas

Concepción

Eliminación de sinápsisSinaptogénesis

NacimientoEdad

Neurulación Neurogénesis Máximo crecimiento del cerebro

Migración desde la zona ventricular

Muerte programada (apoptosis)

Arborización dendítrica y axonal

Gliogénesis (astrocitos,microglia,oligodendrocitos (mielina)Glía radial

Plasticidad cerebral durante la adolescencia

El cerebro humano posee ≈ 100.000 millones de neuronas.La interconexión entre las neuronas y su modulación es esencial para el buen funcionamiento de procesos cerebrales complejos como el aprendizaje, memoria o el desarrollo.

El cerebro del adolescente posee una gran plasticidad o capacidad de modificar los patrones de conexiones cerebrales (formación y eliminación de sinapsis) que son esenciales en los procesos de memoriay aprendizaje.

Durante la adolescencia se producen:Importantes cambios en las hormonas gonadales que

influencian los circuitos neuronales que median el dimorfismo sexual en cerebro.

Diferentes sistemas de neurotransmisión presentan un máximo de actividad durante la adolescencia (DA, 5HP, ACh, NMDA) y disminuyendo gradualmente hasta llegar a la fase adulta.

Durante este periodo se produce una hiperreactividadde los circuitos que controlan la motivación a los estímulos externos (sistema mesolímbico dopaminérgico), que junto con una reducción del control inhibitorio (corteza prefrontal), pueden contribuir al inicio y abuso del consumo de alcohol y otras drogas.

Efecto del alcohol durante la adolescenciaEn comparación con el adulto, el consumo intermitente de altas cantidades de alcohol:

Parece afectar en mayor grado la función del hipocampo, alterando los procesos de memoria aprendizaje, tareas importantes durante esta fase del desarrollo.

En el adolescente, el alcohol puede causar alteraciones en la atención y en la capacidad de realizar tareas (corteza prefrontal)

Sin embargo, el cerebro adolescente es menos sensible a los efectos depresores y motores del alcohol que el adulto.

Imágenes de cerebro en donde se muestra una reduccióndel hipocampo en sujetos adolescentes con un

abuso de alcohol de forma intermitente

De Bellis, Am.J.Psychiatry, 2000

Prefrontal Cortex Volumes in adolescents with alcohol use disorders: Gender differences

Medina et al., 2008

La integridad de la materia blanca se altera en Adolescentes con un consumo de alcohol “binge drinking”

( Diffusion Tensor Imagen)

-Cuerpo calloso-Corona radiata-Proyecciones de lasfibras corticales-Proyecciones del sistema límbico

McQueeny et al, Alcohol.Clin.Exp.Res, 2009

Preguntas que nos planteamos:

1- ¿Por qué el consumo de alcohol durante la adolescencia afecta determinadas áreas de cerebro?

2- ¿Cuál es el mecanismo de la toxicidad del etanol en el cerebro adolescente?

3- ¿Los efectos del etanol en el cerebro adolescente son reversibles?

4- ¿Qué mecanismos están implicados en la relación consumo de alcohol durante la adolescencia y la mayor predisposición a un posterior abuso de alcohol ?

C. Guerri and M. Pascual, Mechanisms involved in the neurotoxic, cognitive, and neurobehavioral effectsof alcohol consumption during adolescence. Alcohol 44(1): 15-26, 2010

Patrón y consumo de alcohol durante la adolescencia

Inicio de edad de consumo 12-13 añosFrecuencia: el 31.9 % de los jóvenes beben 2-4 veces/semana (principalmente fines de semana)

Cantidad fines de semana (∼ 4-5 copas, 30-56 gr/día en 2 horas)

>150 gr EtOH/semana, se asocia con bajos rendimientos escolares y transtornos neuropsicológicos secundarios, además de patologías asociadas al consumo de alcohol (hepatotoxicidad, cáncer de estómago, etc ).

Daño y muerte neural endiferentes áreas

cerebrales Pruebas cognitivas

y motoras

3 semanasRatas adultas

(60 días)

Pruebas cognitivas, motoras y consumo de alcohol

Repercusiones del consumo de alcoholdurante la adolescencia

Ratas 30días de

edad

2 semanas

8 administraciones de forma

intermitente

Ratas adolescentes

(45 días)

Etanol: 3 g/kg

2 semanasL M X J V S D L M X J V S D

Niveles de alcohol en sangre en animales jóvenes y adultos, tras una dosis de alcohol de 3g/kg

por vía intraperitoneal.

Valorar si la administración de alcohol de forma intermitente causa los mismos niveles de alcohol en sangre en animales jóvenes que en adultos

0 60 120 180 240 300 360 420 480 5400

50

100

150

200

250Adolescents(30days)Adult (70days)

Time (min)

Blo

od E

than

olC

once

ntra

tion

(mg/

dl)

4 cubatas = 38,5 gr EtOH500 ml Calimocho = 31,2 gr EtOH

Total 69,7 gr EtOH

69,7 gr EtOH60Kg x 0,6 = 1,93g/l = 193mg/dl

69,7 gr EtOH50kg x 0,6 = 2,32g/l =232mg/dl

♂

♀

Pascual et al., Eur.J.Neurosci. 2007

Altos niveles de alcohol de forma intermitente producen muerte en las neuronas y neurodegeneración

en la rata

CONTROL ETANOL

CONTROL ETANOL

iNOS

COX-2

PEG2

IL-1

ETANOL

Muerte neural

ROS

Amino cupric silver staining and Fluoro-Jade

La administración intermitente de alcohol durante la adolescencia causa un aumento de muerte neural en diferentes zonas de cerebro, tales como corteza

cerebral, hipocampo y cerebelo

Corteza Prefrontal

% C

ontr

ol

C C+I A A+I0

100

200

Hipocampo

% C

ontr

ol

C C+I A A+I0

100

200

Cerebelo

% C

ontr

ol

C C+I A A+I0

50

100

150** *

Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007

La administración de indometacina previene la muerte neural inducida por el etanol

Muerte celular en lisados de corteza, hipocampo y cerebelo de animales jóvenes de 30 días tratados con dosis intermitentes de alcohol (2 días/semana) durante 4 semanas. Cerebros control (C) o tratados con etanol (3 g/kg/día) (A), con o sin indometacina intraperitoneal (4 mg/kg/día) (I). *p< 0,05 vs control.

Corteza Prefrontal

% C

ontr

ol

C C+I A A+I0

100

200

Hipocampo

% C

ontr

ol

C C+I A A+I0

100

200

Cerebelo

% C

ontr

ol

C C+I A A+I0

50

100

150** *

MICROGLIA

ASTROGLIA

IL-1

LPS

Activación del TLR4 y vías de señalización intracelulares que

conducen a mediadores inflamatorios

Daño cerebral

Etanol

ENFERMEDADESENFERMEDADES

NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS

NEURONEURO--INFLAMACIINFLAMACIÓÓN N

ACTIVACIACTIVACIÓÓN DE N DE LAS CELULAS LAS CELULAS

GLIALESGLIALES

Inmunohistoquímica de COX-2 en corteza e hipocampo de animales postnatal control (C), control con indometacina (4 mg/kg/día) (C+I), etanol por vía intragástrica (2 g/kg/día) (A) y etanol con indometacina (A+I).

C C+I

A A+I

C C+I

A A+I

COX-2 en corteza

La administración intermitente de alcohol induce un aumento de mediadores Inflamatorios (COX-2, iNOS,

IL-1β, TNFα), en cerebro de animales jóvenesCorteza prefrontal

Hipocampo

Cerebelo

Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007

Niveles de iNOS en diferentes áreas cerebrales de animales adolescentes expuestos al etanol

CerebeloCortex Hipocampo

PEA iNOS

COX-2

PEG2

IL-1

ETANOL

ROS

PEA iNOS

COX-2

PEG2

IL-1

Muerte neural

ROS ETAN

OL

CO

NTR

OL

¿La neurotoxicidad inducida por dosis intermitentes de etanol se asocia con cambios cognitivos y conductuales en animales jóvenes/adolescentes?

¿Los efectos conductuales y cognitivos observados en animales adolescentes inducidos por dosis intermitentes de alcohol, tienen un efecto a largo plazo, permaneciendo durante la fase adulta?

Muerte neural endiferentes áreas

cerebrales Pruebas cognitivas

y motoras

3 semanasRatas adultas

(60 días)

Pruebas cognitivas, motoras y consumo de alcohol

Ratas 30días de

edad

2 semanas

8 administraciones de forma

intermitente

Ratas adolescentes

(45 días)

Etanol: 3 g/kg

2 semanasL M X J V S D L M X J V S D

Dosis intermitentes de alcohol durante la adolescencia altera procesos de memoria y aprendizaje

Inicio Inicio

Dosis intermitentes de alcohol durante la adolescencia altera los procesos de memoria y aprendizaje

La memoria espacial se estudió mediante el uso del laberinto en forma de “Y”, en el que dependiendo del color de las paredes del laberinto, blancas o negras, la comida se encontraba en el brazo derecho o izquierdo del laberinto, respectivamente.

La administración de alcohol de forma intermitente durante la adolescencia afecta la memoria a corto y largo plazo, ya que se observa tanto en animales jóvenes como en adultos.

Jóvenes

Ctrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom0

25

50

75

100

125

**

Cap

acid

ad d

e ap

rend

izaj

e(%

con

trol

)

Adultos

Ctrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom0

25

50

75

100

125C

apac

idad

de

apre

ndiz

aje

(% c

ontr

ol) *

Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007

1º) 2º)

Memoria no espacialEl animal es situado en el centro de una caja entre dos objetos iguales durante 3 minutos. Tras un pequeño descanso se coloca de nuevo en una caja cambiando uno de los objetos por otro de color llamativo determinando el tiempo que esta pendiente de este último.

Reconocimiento de un objeto nuevo no familiar. El índice de discriminación representa el tiempo que esta el animal observando un objeto familiar respecto a uno nuevo. Si el tiempo es el mismo el índice de discriminación es 50%. El alcohol disminuye de forma notable la memoria no espacial tanto en animales jóvenes como en adultos que se les ha administrado alcohol durantela adolescencia.

JóvenesCtrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom

0.0

2.5

5.0

7.5

*

Índi

ce d

e di

scrim

inac

ión

AdultosCtrol Ctrol+Indom EtOH EtOH+Indom0

2

4

6

8

*In

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iscr

imin

ació

n

Pascual et al., Eur.J.Neurosc. 2007

Precocidad en el inicio del consumo de alcohol y su importancia en el desarrollo de

problemas asociados con el alcohol y otras drogas

0

10

20

30

40

50

60

70

≤13 14 15 16 17 18 19 20 ≥21

Age of onset of alcohol use

FHNFHP

Los antecedentes familiares de alcoholismo y la edad de inicio del consumo de alcohol se relacionan con la

prevalencia de la dependencia de alcohol

Edad de inicio del consumo de alcohol (años)

[Grant, NLAS,AHRW, 1998]

Factores que intervienen en la iniciación delconsumo de alcohol

Factores que intervienen en la iniciación delconsumo de alcohol

Iniciación Mantenimiento deprivación Recaidas

- Sensibilidad inicial de respuesta al alcohol ( ADOLESCENCIA)

- Nivel de actividad de los sistemas de refuerzo- Aumento de la actividad DAergica en el NAc y ATV actúa como señal quemedia las propiedades de refuerzo del alcohol.

- Factores ambientales. -El estrés facilita el consumo de alcohol (NPY, factor de liberación decorticotropina o CRF)

- Diferencias genéticas individuales ( Ej. Metabolismo del etanol, sistema serotonérgico).

Iniciación

Consumo voluntario de alcohol en animales tratados durante la adolescencia con Etanol

Protocolo Experimental10 días 10 días 10 días7 días

2-10% EtOH 10% EtOH 2-10% EtOH(acceso limitado)

10% EtOH 60 min.agua agua

se mide consumo g/kg

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Días de consumo

Con

sum

o de

alc

ohol

(g/K

g)

ControlEthanol

*

*

* ** * * * * *

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Días de consumo

Con

sum

o de

alc

ohol

(g/K

g)

ControlEthanol

*

*

* ** * * * * *

Sistema corticolímbicodopaminérgico

Adolescentes

P-N

MD

AR

2B

0

200

400

600

800

1000

ControlRepeated ethanol

PFC Striatum

*

**

NAcc

Arb

itrar

yun

its

0

200

400

600

800

1000

ControlRepeated ethanol

PFC Striatum NAcc

****A

rbitr

ary

units

Adultos

0

200

400

600

800

1000

ControlRepeated ethanol

PFC Striatum NAcc

Arb

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yun

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0

200

400

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ControlRepeated ethanol

PFC Striatum

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NAcc

Arb

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0

200

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1000

ControlRepeated ethanol

PFC Striatum NAcc

Arb

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200

400

600

800

1000

ControlRepeated ethanol

PFC Striatum NAcc

Arb

itrar

yun

its

*

Expresión de los receptores D1DR, D2DR y P-NMDA-R en animales adolescentes y adultos

D1D

RD

2DR

Pascual et al., J.Neurochem. 2009

El alcohol induce mayores incrementos de DA en el NAcde los animales adolescentes que en los adultosLa vía dopaminérrgica mesolímbica participa en las propiedades de refuerzo queinducen las drogas, incluyendo el alcohol. Hemos investigado si la respuestadopaminérgica, a una misma dosis de alcohol, es la misma o es diferente en animales adolescente y en adultos.

Repeated Saline+Acute ethanol

Repeated Saline

100

200

300

400

500

Perc

ento

fbas

al D

opam

ine

Adolescents

B 20 40 60 80 100 120 140

Time (min)

0

**

Repeated saline+Acute ethanol

Repeated Saline

0

100

200

300

400

500

Perc

ento

fbas

al D

opam

ine

Adults

B 20 40 60 80 100 120 140

Time (min)

Repeated ethanol+Acute ethanol

Repeated ethanol+Acute ethanol

3gr/kg

Pascual et al., J.Neurochem., 2009

SalineRepeatedethanol

0

100

200

300

400

500

H3 H4 H3 H4 H3 H4 H3 H4FC Hippoc Striatum NAc

****

**

*

**Arb

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Adolescents

SalineRepeatedethanol

0

100

200

300

400

500

H3 H4 H3 H4 H3 H4 H3 H4FC Hippoc Striatum NAc

Arb

itrar

yun

tis

Adults

Factores epigenéticos, modificaciones de histonasy adicción

Epigenetic changes

ConclusionesEl consumo intermitente de alcohol durante la fase juvenil/adolescente puede causar daño y muerte de células neurales en ciertas regiones cerebrales.

La toxicidad del etanol podrían alterar la plasticidad cerebral y modificar de forma irreversible ciertas regiones cerebrales en el adolescente.

La neurotoxicidad inducida por el consumo de alcohol durante la adolescencia se asocia con alteraciones en procesos cognitivos, incluyendo memoria espacial y no espacial y procesos de aprendizaje.

Las alteraciones cognitivas son permanentes ya que mantienen en animales adultos expuestos durante la adolescencia al alcohol.

Finalmente, la precocidad en el inicio del consumo de alcohol y de otras drogas, así como el nuevo patrón de consumo que esta adquiriendo la población adolescente y juvenil, puede conllevar a graves problemas relacionados con la adicción al alcohol y el uso de otras drogas

AgradecimientosMaría Pascual (CIPF, Valencia)Omar Cauli (CIPF, Valencia)Jordi Boix (CIPF, Valencia)José Miñarro (Psicobiologia,Fac. Psicologia, Univ. Valencia)

AgradecimientosMaría Pascual (CIPF, Valencia)Omar Cauli (CIPF, Valencia)Jordi Boix (CIPF, Valencia)José Miñarro (Psicobiologia,Fac. Psicologia, Univ. Valencia)

AyudasDirc. General Drogodependencias, GVRETICS, Instituto de Salud Carlos III

AyudasDirc. General Drogodependencias, GVRETICS, Instituto de Salud Carlos III