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3Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

HIPOTIROIDISMO, FUNCIÓN MAMARIA Y LACTANCIA

Graciela A. Jahn y María Belén Hapon

Laboratorio de Reproducción y Lactancia, IMBECU-CONICET, CRICYT, Av. A.Ruiz Leal s./n., Mendoza. Argentina.

Dirigir la correspondencia a: Dra. Graciela A. Jahn o Dra. M.B. Hapon,Laboratorio de Reproducción y Lactancia, IMBECU-CRICYT-CONICET, C.C. 855,

5500 Mendoza. Argentina.E-mail: [email protected] /[email protected]

Los estados de hipotiroidismo clínico ysubclínico son relativamente comunes en mujeresen edad reproductiva, con una incidencia reporta-da del 2 y del 6-8 % respectivamente. En zonasmediterráneas deficientes en iodo, como el Centroy el Oeste de la República Argentina, es de esperaruna incidencia aún mayor.

Se conoce desde hace mucho tiempo que elembarazo de por sí es un estado de hipotiroidismofisiológico, sobre todo hacia el final del mismo.Esto se produce por la asociación de nivelesaumentados de TBG (globulina ligadora de tiroxi-na) circulante que, al unir más hormonas, causauna disminución relativa de T3 y T4 libres, conaumentos en la deiodinación periférica y placenta-ria de las hormonas tiroideas, pasaje de éstas a launidad fetoplacentaria y aumentos en la excreciónurinaria de iodo, derivando en un estado de hipo-tiroidismo funcional (Figura 1). Esta situación,siempre y cuando sea leve, puede ser provechosapara el buen progreso del embarazo, ya que produ-ciría una disminución del metabolismo materno enbeneficio de la unidad fetoplacentaria proveyéndo-la de una mayor disponibilidad de nutrientes (1).

Sin embargo, en una situación de deficien-cia de iodo o de hipotiroidismo subclínico el emba-razo puede desencadenar un hipotiroidismo clínico(Figura 1). Debido al aumento en la utilización ymetabolización de hormonas tiroideas durante elembarazo y la lactancia los requerimientos dieta-rios diarios de iodo deben aumentar por lo menosen un 70% durante estas etapas, de 150 μg/día,hasta 250-300 μg/día (2). Estadísticas internaciona-les indican que el 2.5 % de los embarazos cursa conalgún tipo de hipotiroidismo, que puede tener seve-ras consecuencias tanto sobre la madre como sobreel feto, tales como alta incidencia de abortos

espontáneos, parto prematuro, hipertensión delembarazo, malformaciones congénitas, muertefetal, bajo peso al nacer, etc.(3) Pero la consecuen-cia más importante del hipotiroidismo no tratadodurante el embarazo es la aparición de retrasos ydefectos en el desarrollo neurológico del feto quellevan a un retraso mental conocido tradicional-mente como cretinismo. Basta un estado de hipoti-roidismo subclínico muy leve (evidenciado única-mente por aumentos leves en la TSH circulante)durante el embarazo para que el niño tenga unadisminución de 8 a 10 puntos en el índice decociente intelectual (4). Es muy posible que las con-secuencias del hipotiroidismo sobre el organismomaterno tengan efectos adicionales sobre el desa-rrollo del feto gestante o del lactante que contribu-yan al déficit en la maduración neuronal y en elcrecimiento del infante hipotiroideo. Se ha demos-trado que el hipotiroidismo aumenta significativa-mente la incidencia de falla de lactancia provocadapor producción deficiente de leche (5). En bovinosel hipotiroidismo experimental produce caídas enla producción de leche y en la tasa de crecimientodel ternero (6). Nuestros resultados experimentalesdemuestran que las ratas madres hipotiroideas, asícomo también las hipertiroideas presentan defi-ciencias en la producción y/o eyección de leche, quepodrían contribuir a la deficiencia en el crecimien-to de las camadas (7-10).

Las hormonas tiroideas pueden afectar lalactancia, el desarrollo y función mamaria dediversas maneras. Estas hormonas actúan sobretodo el organismo, regulando el metabolismobasal, la síntesis y degradación de proteínas ysobre todo de lípidos (11). El tejido mamario no esuna excepción y su metabolismo es afectado direc-tamente por las hormonas tiroideas. Se puede decir

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que para el funcionamiento óptimo de la glándulamamaria se requiere un nivel muy preciso de hor-monas tiroideas circulantes, dado que tanto elexceso como el defecto provocan problemas en lasíntesis y eyección de la leche.

Al igual que la gestación, la lactancia es unestado de hipotiroidismo relativo, con niveles cir-culantes significativamente menores de T3 y T4 enla rata (7), la mujer (12, 13, 14), la vaca y la oveja (15,16). Se ha demostrado que administración de dosismoderadas de T3 (75 μg/kg/día en el agua de bebi-da) a ratas lactando aumenta la tasa de crecimien-to de las crías, la producción láctea y el contenido

de triglicéridos de la leche (17). Sin embargo, elhipertiroidismo leve producido por inyección dia-ria de 0.1 mg/kg tiene efecto negativo sobre el cre-cimiento de las crías (8) y dosis más altas bloqueantotalmente la lactancia (9). El hipotiroidismo expe-rimental también produce una disminución muysevera en el crecimiento de la camada (7, 10). Estosefectos deletéreos del hiper y del hipotiroidismosobre la lactancia se deben a mecanismos diferen-tes. Tanto el hiper como el hipotiroidismo experi-mental afectan el metabolismo lipídico mamario,estimulando o inhibiendo la síntesis de lípidos res-pectivamente en el fin de la gestación y la lactancia

Metabolismo periférico de hormonas tiroideas

Deiodinación placentaria de hormonas tiroideas

Excreción urinaria de iodo

Figura 1: Esquema del balance tiroideo en la paciente embarazada en situación de suficiencia o insuficiencia de iodo. El aumen-to en el metabolismo, utilización y eliminación de las hormonas tiroideas junto con el aumento en la TBG circulante producen una dis-minución relativa de las hormonas tiroideas libres circulantes y estimulación de la tiroides. Si la ingesta diaria de iodo es insuficientepara cubrir los requerimientos aumentados, se puede desencadenar un hipotiroidismo clínico con riesgos aumentados para la madre yel feto.

Transitoria deT3 y T4 Libres

hCG estimulala tiroides

IODO INSUFICIENTE

“ALTERACIONES PATOLOGICAS”

relativa de T4 circulante

Estímulo bociogenético en la madre y el bebe

IODO SUFICIENTE“ADAPTACIÓN FISIOLOGICA”

T4 circulante normal

Embarazo y lactancia normales

CAMBIOS PATOLOGICOS DEFINITIVOS

Riesgos para el embarazo y la lactancia

EL ENTORNO DE IODO

Ingesta diaria de I

Reservas de I preexistentes

Pérdidas por riñón (clearance )

Pasaje a la unidad feto-placentaria

ESTIMULACIÓN DE LA TIROIDES

TBG

TSH



(7, 8-10, 18, 19). Las hormonas tiroideas tambiénmodulan la secreción de hormonas que regulan lafunción mamaria y la eyección láctea, ejerciendode esta manera una regulación indirecta sobre laglándula mamaria (7, 8).

Paradójicamente, aunque el hipo y elhipertiroidismo son negativos para la lactancia, noafectan particularmente la lactogénesis, el procesode iniciación de la síntesis de leche que se observaal final de la gestación y que es regulado principal-mente por las hormonas lactogénicas (prolactina olactógenos placentarios) y por la caída de proges-terona, y hasta podrían ser beneficiosos para algúnaspecto de la misma. Así, la administración cróni-ca de dosis elevadas de T4 (1.0 ó 0.25 mg T4/kg/día)a ratas preñadas, que adelanta la caída de proges-terona y por ende el parto, induce aumentos pre-coces en la secreción de prolactina y la síntesis deproteínas de la leche así como en la síntesis de lípi-dos y actividad de las enzimas lipogénicas (9). Sinembargo, éste tratamiento induce conducta mater-nal defectuosa y bloqueo de la eyección láctea queprovocan la muerte de la camada dentro de las 48hs posparto (9). Una dosis menor de T4 (0.1mg/kg/día) no tuvo efecto sobre la conducta mater-nal, pero produjo un bloqueo parcial en la eyec-ción láctea, con niveles significativamente reduci-dos de prolactina y de ocitocina circulantes induci-dos por succión y menor excreción de leche (8).Esto se acompañó de una acumulación crónica deleche seguida de involución precoz del tejidomamario, evidenciado por aumentos en los índicesapoptóticos y alteraciones en el balance de expre-sión de factores pro y antiapoptóticos como bcl-2,SGP-2 y miembros de la familia de los IGFs y susproteínas de unión (8, 20).

El hipotiroidismo materno produjo, encontraste, atrasos en el parto y en la caída de pro-gesterona, acompañados, paradójicamente, por unaumento precoz de prolactina y mayores niveles decaseína mamarios comparados con ratas controlesen el final de la gestación (7). Sin embargo, en eltejido mamario se observó una disminución en lasíntesis de triglicéridos y la expresión de enzimaslipogénicas y aumentos en el contenido de lípidosy en el área relativa de tejido adiposo (19), todosfenómenos típicos del estado hipotiroideo. Así,podemos ver que el hipotiroidismo mejoró unparámetro crítico de la lactogénesis como es lainducción de la síntesis de caseína, mientras quetuvo un efecto negativo sobre la síntesis de triglicé-ridos, que junto con la lactosa constituyen elmayor aporte energético de la leche. Tambiénobservamos niveles circulantes disminuidos de

GH, IGF I y corticosterona en el final de la gesta-ción, hormonas que participan en el desarrollo ydiferenciación mamarias, y que podrían estar rela-cionados con la menor proporción de tejido epite-lial mamario, que es en definitiva, el responsable dela producción de leche (7).

Como se menciona más arriba, las crías demadres hipotiroideas presentaron un severo déficiten su crecimiento, que se debe principalmente aque las crías también son hipotiroideas y a que lasmadres presentan eyección láctea defectuosa(Figura 2) y baja concentración de nutrientes en laleche (Figura 3) (7, 10). A pesar que el perfil desecreción de prolactina es normal durante la lac-tancia, el estado de hipotiroidismo produjo un blo-queo parcial del reflejo de succión (Figura 2) consecreción de ocitocina y eyección láctea disminui-das, aunque la secreción de prolactina inducidapor succión fue normal (7). También observamosexpresión reducida del receptor de ocitocina en eltejido mamario (21), que junto con el bloqueo de lasecreción de ocitocina inducido por la succión serí-an los responsables de la falla en la eyección deleche (Figura 2). Pero éste no es el único efectonegativo del hipotiroidismo sobre la lactancia,también se observa una disminución en la calidadde la leche. En las madres controles, las concentra-ciones de triglicéridos y de proteínas de la lecheaumentan progresivamente, en paralelo con elaumento de peso de la camada, a medida quetranscurre la lactancia (Figura 3). Los niveles delactosa, en cambio, son máximos en la mitad de lalactancia, que es el período en que las crías presen-tan el mayor crecimiento absoluto medido comog/día (Figura 3). En las madres hipotiroideas lacomposición de macronutrientes de la leche (trigli-céridos, lactosa y proteínas) es similar a la demadres eutiroideas al inicio de la lactancia, pero nose producen los aumentos en triglicéridos y lactosa(Figura 3), resultando en una leche de valor ener-gético y alimenticio cada vez mas bajo a medidaque la lactancia progresa (17). Únicamente la con-centración total de proteínas de la leche no fueafectada por el hipotiroidismo, lo que esta deacuerdo con el nivel normal de caseína mamariaobservado previamente (7).

Este déficit en la composición de la lechesería causado por los efectos del hipotiroidismo avarios niveles, sobre todo el mamario y el hepático,que se resumen en el esquema mostrado en laFigura 4. Ya se mencionaron las acciones de las hor-monas tiroideas sobre el metabolismo lipídico, sobretodo a nivel mamario y hepático y que el hipotiroi-dismo produce caídas en la síntesis de triglicéridos a


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Figura 2: Efecto del hipotiroidismo sobre la eyección de leche en madres lactantes. El estímulo de succión induce la secreción deocitocina y prolactina que estimulan, respectivamente, la síntesis de leche a nivel de la célula epitelial mamaria y la contracción de lascélulas mioepiteliales que producen la eyección de leche. En las madres hipotiroideas, la succión produce secreción normal de prolac-tina, pero la secreción de ocitocina está disminuida, lo que junto a niveles bajos de receptor de ocitocina mamarios, provocan una menoreyección de leche. R ocitocina: receptor de ocitocina



Figura 3: Tasa de crecimiento de las crías y composición de macronutrientes de la leche a lo largo de la lactancia en ratas hipo-tiroideas por tratamiento con PTU. Las madres hipotiroideas tienen niveles normales de lactosa y triglicéridos en la leche al principio dela lactancia, pero a medida que esta progresa estos niveles no aumentan como en las madres normales. Adaptado de Hapon 2006 (10).

Figura 4: Efectos del hipotiroidismo sobre el metabolismo materno durante la lactancia. Las acciones del hipotiroidismo a nivelhepático y mamario producen alteraciones en el perfil sérico de hormonas, lípidos y carbohidratos, que sumados a sus acciones sobrela síntesis de lípidos mamaria y hepática resultan en la producción de una leche de menor valor nutritivo. ACC: acil CoA carboxilasa;LPL: lipoproteinlipasa.


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nivel mamario y hepático en ratas preñadas a térmi-no. También durante la lactancia las madres hipoti-roideas tienen disminuida la expresión y actividadmamarias de Acil CoA carboxilasa, la enzima clavepara la síntesis de ácidos grasos, así como la expre-sión de la lipoprotein lipasa, enzima responsable dela captación de los triglicéridos circulantes trans-portados por lipoproteinas. Por lo tanto, las dosfuentes posibles de triglicéridos de las que la célulaepitelial mamaria dispone para la síntesis de lípidosde la leche, la síntesis in situ o el aporte exógeno,estarían disminuidas en la madre hipotiroidea y serí-an la causa inmediata del bajo contenido de lípidosde la leche (Figura 4). A esto se suma que la con-centración circulante de triglicéridos está reducida.Esta disminución se debe a que el hígado de lasmadres hipotiroideas tiene una menor capacidad desíntesis de triglicéridos (Figura 4). También encon-tramos bajos niveles circulantes de insulina, quepodría ser una de las causas de la baja concentra-ción de glucosa en la leche observada en la mitad dela lactancia, ya que se reduciría la utilización de glu-cosa por la glándula mamaria. Los niveles séricosbajos de insulina también podrían ser parcialmenteresponsables de la expresión mamaria disminuida deLPL, que reduce su capacidad de captar triglicéri-dos de circulación y de la menor expresión y activi-dad de enzimas lipogénicas (10).

En contraste con los efectos negativos sobreel desarrollo y la función mamaria en el embarazo yla lactancia, el hipotiroidismo está frecuentementeasociado con galactorrea en mujeres no embaraza-das (22-24) y en varones con la aparición de gineco-mastia. El hipotiroidismo experimental tambiéninduce desarrollo mamario en ratas hembras vírge-nes (7, 19). Todos estos fenómenos están asociados ahiperprolactinemia, que sería la responsable directadel desarrollo mamario. Es frecuente observar hiper-prolactinemia en pacientes hipotiroideos, que es con-secuencia de la estimulación en la secreción hipota-lámica de TRH inducida por el hipotiroidismo. LaTRH, además de estimular la secreción hipofisariade TSH, es un potente estimulador de la secreción deprolactina. En la rata hembra hipotiroidea, la hiper-prolactinemia también estimula la función luteal,induciendo fases lúteas prolongadas (pseudopreñez)con niveles circulantes elevados de progesterona, quejunto con la prolactina, estimulan un desarrollomamario similar al de la gestación, con signos desecreción de leche inclusive (7, 10).

En conclusión, el hipotiroidismo, además detener efectos negativos para la fertilidad femenina yel embarazo, afecta profundamente a la lactancia,tanto a nivel de la eyección láctea como sobre la

calidad de la leche a través de acciones ejercidas adiferentes niveles en el organismo materno. En loscasos de hipotiroidismo materno-fetal por defi-ciencia de iodo no compensado, esta deficiencia enla lactancia materna puede contribuir significativa-mente al atraso en el desarrollo del infante produ-cido por el hipotiroidismo per se, sumándole unestado de malnutrición relativa. Nuestros hallaz-gos experimentales pueden no ser aplicables en sutotalidad para la lactancia humana, debido a quela energía requerida por la rata durante la lactan-cia es mucho mayor que para el ser humano. Sinembargo, debido a que la fisiología mamaria esmuy similar entre las diversas especies de mamífe-ros, los conceptos biológicos desarrollados utili-zando el modelo de rata lactante pueden ser ins-tructivos para comprender las alteraciones fisiopa-tológicas de la lactancia humana.

No se puede dejar de insistir en la necesi-dad de un seguimiento y compensación hormonalmuy estrictos de las mujeres con hipotiroidismotanto clínico como subclínico durante el embara-zo, el puerperio y la lactancia, con especial énfasisen las zonas con deficiencia de iodo.

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