abordaje r.m (powerpoint)

34º Congreso Argentino de PediatríaCórdoba 4 – 7 de octubre de 2006

“Abordaje del Retraso Mental”

Causas Genéticas del Retraso MentalDra. Maria Adriana Echegaray

Causas Genéticas del Retraso Mental

Defectos congénitos

• Morfológicos: labio leporino, espina bifida, hernia diafragmática, cardiopatía congénita, etc.

• Funcionales: retraso mental, sordera, ceguera• Aislados• Asociados

RETRASO MENTAL ASOCIADO O SINDROMICO

Causas Genéticas del Retraso Mental

• Cromosómicas• Monogénicas o mendelianas:

• Autosómica dominante• Autosómica recesiva• Lig. al X dominante• Lig. al X recesiva

• Poligénicas multifactoriales• Herencia no clásica

• Mutaciones dinámicas• Disomía uniparental• Impresión genómica

Causas Genéticas del Retraso MentalAnomalías cromosómicas

Sindrome de Down

Trisomía 21(21q22.1 – 22.3)

Citogenética:Trisomía 21 libre ............................... 95%Translocac. 14-/21, 21/22 y 21/21 ...... 4%Mosaicos ............................................. 1%

MAE

TECNICA DE FISH

Causas Genéticas del Retraso MentalAutosómico dominanteS. de Rubinstein Taybi

Fenotipo clínico: retraso mental, pulgares anchos, facie peculiar,cardiopatía congénita

Herencia: autosómica dominante (neomutaciones)

GEN mutado: CBP (coactivador transcripcional)

(22q13, 16p13.3)

Mutación en CBP causa pérdida de función

CBP coactivador transcripcional

mutación

Pérdida de función

RM, dedos espatulados, facie peculiar, CC, etc.

Causas Genéticas del Retraso MentalAutosómico dominanteS. de Rubinstein Taybi

pleiotropia

Causas Genéticas del Retraso Mentalautosómica recesiva

Fenilcetonuria

• Distribución universal• Prevalencia variable (1/10000?) Irlanda 1/4500, Finlandia

1/200000• Mutación en el gen que codifica para fenilalanina hidroxilasa

(PAH)• Mapea en 12q24.1• Homocigotas • Heterogeneidad alélica (>400)• La mayoría de los pacientes son compuestos genéticos

Causas Genéticas del Retraso Mentalautosómica recesiva

Fenilcetonuria

Fenilalanina

fenilalanina hidroxilasa

tirosina

Consecuencias de la mutación

Aumento de fenilalanina en fluídos corporalesImpregnación cerebralFenilcetonuriaScreening neonatalDieta pobre en fenilalanina antes del mes de edadPotente teratogenoDieta antes del embarazo

Causas Genéticas del Retraso MentalDominante ligado al X

Sindrome de Rett

Características clínicas de la forma típica• Desarrollo psicomotor normal hasta 6-18m. PC normal• microcefalia• Regresion• Estereotipias• Deambulacion ataxica• Ausencia de lenguaje• Retraso mental severo

Causas Genéticas del Retraso MentalDominante ligado al X

Sindrome de Rett• Prevalencia en mujeres: 1/10000 – 1/15000• 90% son esporádicos, la mayoría surgen en línea germinal

paterna• Etiología: en el 60% mutación en la región codificante del

gen MeCP2 • Mapea en región Xq28• Mutaciones de novo• Codifica para una proteína MeCP2 que regula la función

de otros genes (gen regulador o mediador epigenético)• Herencia dominante lig. al X , letal en el varón• Expresion variable en niñas – lyonización

Causas Genéticas del Retraso MentalMUTACIONES DINAMICASexpansión de trinucleótidos

Aumento patológico de determinadas secuencias normales de un gen.

Hasta un cierto numero se considera un polimorfismo, pasado ese límite, hablamos de

mutación

Causas Genéticas del Retraso MentalOTROS TIPOS DE HERENCIAMUTACIONES DINAMICAS

Enf. genéticas por expansión de trinucleótidos

Xq11.1236 - 6511 - 13CAG1/50000Atrofia muscular espinobulbar (Kennedy)

19q13.250 – 5005 - 37CTG1/8000Distrofia Miotónica

Xq27.352 - 5006 - 50CGG1/5000S.el X frágil

4p16.336-1210-26CAG3-7/100000

E. de Hungtington

mapeoAlelo mutante

No.normal

TrinucleótFrec.Nombre

Causas Genéticas del Retraso MentalSINDROME DEL X FRAGIL

• 1/4000 varones

• 1/8000 mujeres

• 2 - 10% de niños c/moderada a severa dificultad de aprendizaje s/signos dismórficos específicos

• 1% de las mujeres son portadoras de la premutación


Diagnóstico

CLINICOS1. Historia familiar2. Talla y PC => Pº503. Orejas largas4. Orejas prominentes5. Cara larga6. Paladar alto7. Callos en dorso de manos y/o dedos8. Hiperlax.articular metacarpofalángica9. Depresión 1/3 inferior del esternón10. Macroorquidismo11. Pobre contacto visual12. Hiperactividad13. Autoagresiones14. Trastornos del lenguaje15. Estereotipias varias16. Retardo mental

CITOGENETICO: X frágil

MOLECULAR

• Mutación completa en los afectados• premutación en mujeres portadoras y

en VTN


gen FMR-1

• Expansión de una secuencia repetida del trinucleótido CGG en el gen FMR1

(localizada en la región 5´ no traducida del primer exón).

>200 repeticiones

Metilación excesiva de la citosina

Impide la función normal del promotor y anula la expresión del gen

Causas Genéticas del Retraso MentalSINDROME DEL X FRAGILNo.de repeticiones Vs. fenotipo

• 5 - 50 : individuos normales

• 52 – 200: premutación- VTN- mujeres portadoras

• 200 o más: mutación completa, todos los varonesy el 50% de las mujeres están afectados


transmisión de la premutación

Familias con un caso de X frágil

El 10% de los varones normales tienen la premutación, (VTN) la transmiten sin cambios a todas sus hijas mujeres que también serán normales.


Mecanismo de expansión de la premutación

ovogénesis

impronta génica

amplificación del triplete CGG ensus hijos varones

el cromosoma X de las mujeres con la premutación recibe una“impronta génica” durante la ovogenesis, la cual facilita la amplificación del triplete CGG en sus hijos varones durante la embriogénesis temprana


resumen

• Es la causa mas común de RM familiar

• La herencia es dominante ligada al X

• Se debe a la mutación del gen llamado FMR-1, mapeado en Xq27.3

• Los pacientes con mutación completa no producen la proteína FMR, fundamental para el desarrollo y función del cerebro

• El diagnóstico de la premutación y de la mutación completa es posible con técnicas citogenéticas y moleculares

HCL 4863/01

?

afectados Mujer portadora VTN

Causas Genéticas del Retraso MentalMutaciones dinámicas – expansión de tripletes

Características generales• Enfermedad neurológica• Expansión de tripletes• Herencia mendeliana

• Homogeneidad• Anticipación • Imprinting

• relación genotipo/fenotipo

Causas Genéticas del Retraso MentalSindromes de PRADER WILLI Y ANGELMAN

diagnóstico

• Clínica• Laboratorio

– Citogenética convencional– FISH (Hibridación in situ fluorescente)– Estudios moleculares (test de metilación,

PCR, etc)

Causas Genéticas del Retraso MentalSindromes de PRADER WILLI Y ANGELMAN

Clínica

Prader Willi

• Hipotonía• facie peculiar• Manos y pies pequeños• Dificultad en alimentación• Hiperfagia• Obesidad• diabetes

• Angelman

• Severo retraso psicomotor• Microcefalia• Compromiso extrapiramidal• Risa espasmódica• Ausencia de lenguaje • Alteraciones EEG

Causas Genéticas del Retraso MentalSINDROME DE PRADER WILLI / ANGELMAN

mecanismos moleculares

Mecanismos Prader Willi Angelman

Delecion 15q11-q13 ~ 70% (paterno ~ 70% (materno)

Disomia uniparental ~ 25% (materno) ~ 5% (paterno)

Mutacion monogenica ND 10% UBE3A(ubiquitina ligasa)

Mutac.en el centro de impronta 2% ~ 4%

Causas Genéticas del Retraso MentalIMPRONTA GENÓMICA

Variación en la expresión fenotípica, dependiendo del sexo parental transmisor.

La impronta es el resultado de una modificación del gen por metilación de la citosina que lo lleva a la

inactivación sin cambios en la secuencia de ADN, por los tanto no es una verdadera mutación

Causas Genéticas del Retraso Mentalconclusiones

Las causas del RM como de todos los defectos del desarrollo son variadas y complejas

Las evaluaciones clínica y genealógica son los primeros pasos

Los estudios de laboratorios son complementarios

El diagnóstico correcto, si es posible etiológico permite tomar medidas de prevención terciaria adecuadas y un asesoramiento genético familiar correcto

Causas Genéticas del Retraso MentalPREVENCION TERCIARIA DE DEFECTOS

CONGENITOS

Conjunto de acciones diagnósticas y terapéuticas, tendientes a corregir los defectos, disminuir las complicaciones, favorecer la inserción escolar y/o laboral y mejorar la calidad de vida tanto del paciente como de su familia

Muchas gracias

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