a stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

6
A stereocontrolled total synthesis of (^)-zizaene Lokesh Chandra Pati, Arnab Roy and Debabrata Mukherjee p Department of Organic Chemistry, Indian Association for the Cultivation of Science, Calcutta 700032, India Received 26 September 2001; revised 12 December 2001; accepted 10 January 2002 Abstract ÐA stereocontrolled approach to the construction of the tricyclo[6.2.1.0 1,5 ]undecane ring system related to the sesquiterpene zizaene is delineated. Starting from an indanone, a bromophenol was prepared in a straightforward manner. An intramolecular anionic cyclisation then afforded a tricyclic dienone which was stereoselectively converted into a mesylate through various intermediates. Base induced rearrangement furnished a trans-fused ketone as the sole product which was converted into (^)-zizaene through Wittig ole®nation. q 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Zizaene (1), a tricyclic sesquiterpene hydrocarbon, was isolated 1 from vetiver oil and possesses 1c,2 a tri- cyclo[6.2.1.0 1,5 ]undecane skeleton. The structure 1 of zizaene was secured through correlation 1d,2,3 with zizan- 12-ol (2), the stereostructure of which was conclusively established by single crystal X-ray crystallography 4 of the corresponding p-bromobenzoate 3. In view of its novel structural features, zizaene has attracted considerable attention 5±10 as a challenging synthetic target. Besides the construction of the tricyclo[6.2.1.0 1,5 ]undecane framework, the total synthesis of zizaene must address the following problems: (i) control of the stereochemistry of the four asymmetric centres, (ii) introduction of gem-dimethyl groups at C-7, and (iii) installation of an exocyclic methyl- ene unit at C-6. The total synthesis of (^)-zizaene (1) has been successfully accomplished by Coates et al. 5 and Wiesner et al. 6 Several formal total syntheses of 1 have also been reported in the literature. 7±10 We describe herein a highly stereocontrolled total synthesis of (^)-zizaene (Fig. 1). 1. Results and discussion Our synthesis of zizaene (1) from 3,3-dimethyl-5-methoxy- indan-1-one (4) is outlined in Scheme 1. The indanone 4 was prepared from 3-methoxyacetophenone following a procedure reported 11 in the literature. Having a convenient route to 4, we turned our attention to convert 4 into the bromophenol 11. The indanone was alkylated with methyl bromoacetate using LDA as the base to give the keto-ester 5 in 73% yield which on hydrolysis furnished the keto-acid 6. This was reduced to the corresponding benzylic alcohol with NaBH 4 in aqueous NaOH following a procedure reported by House et al. 12 Catalytic hydrogenolysis of the crude benzylic alcohol in acetic acid containing a few drops of perchloric acid furnished the crystalline acid 7 in high yield. The methyl ester 8, prepared from 7, was reduced with LiAlH 4 and the resulting primary alcohol 9 was treated with a mixture of Ph 3 P and CBr 4 to give the bromoether 10. Demethylation of 10 with BBr 3 in CH 2 Cl 2 provided the desired bromophenol 11 in excellent yield. In order to effect an intramolecular anionic cyclisation 13 of the bromophenol 11, a dilute solution of 11 in dry t-BuOH was heated with t-BuOK (1 equiv.) at 808C for 10 h. The dienone 12 was isolated as a crystalline compound as the only neutral product of the reaction in 73% yield. The IR, 1 H NMR, and 13 C NMR spectra of the dienone were in full accord with structure 12. Conjugate addition of LiMe 2 Cu to 12 at 08C was highly regioselective and stereoselective providing a single enone 13 in 85% yield. The stereo- chemical assignments at C-1, C-2 and C-8 of 13 followed from subsequent transformations leading to the cis-diol 16, the stereostructure of which was established by single- crystal X-ray crystallography. The enone 13 was converted into the corresponding thioacetal 14 in near quantitative yield. Desulfurisation of the thioacetal 14 was accomplished ef®ciently with Na and EtOH in liquid ammonia 14 to provide Tetrahedron 58 (2002) 1773±1778 Pergamon TETRAHEDRON 0040±4020/02/$ - see front matter q 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0040-4020(02)00063-7 Figure 1. Keywords: terpenes; cyclisation; hydroxylation; rearrangement; Wittig reaction. p Corresponding author. Fax: 191-33-4732805; e-mail: [email protected]

Upload: lokesh-chandra-pati

Post on 02-Jul-2016

217 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: A stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

� ������������� ���� ���� ���� �� �����������

������ ����� �� �� ���� ��� � ������� � ����������

���������� ����� � ���� ����� ��� �� ���� �� � � ��� ���� ��� � �� ����� �������� ������� ��� �

������� �� ��� ����� ��� ! ������ � �������� ��� ! ����� � � "����� ����

��������#� � ������ ��$$� �������� � �� ��� ��� �� �% �� �����$�&�'�' '� �()����� ��* ��� �� ��$� � � �� ���+�� �����,�,��� �� �$��� �' � �� �* %��� � ����� � ���������$ -�� ������� � � � ���*� %��-�� ����' � � ����$���$�� ��������$��� �� �� �%%��� � �����$�� ���� -���� -�� � ������$�� ���$� ����� � � � � ����$� � ����*� ������� � ������ ��' .������� ������*��� %������ � ���/%��� �� �� �� �� ��$� ����� -���� -�� ����� � � � 0�1/,�,��� ����*� 2� �* �$�3� ��'� ���� 4$������ ������ � ' �$$ ��*� � �������'

5�,��� 0�1� � �����$�� ���+�� ����� ���������� -�����$� � %��� �� ���� ��$ � ��������� ��� � ��/���$�&�'�' '� �()����� ���$� �' 6�� � ��� ��� � �%,�,��� -�� ������ ����*� �����$� �� ���7 -� � ,�,�/ �/�$ 0�1� �� � ����� ��� ��� �% -���� -�� ���$�����$��� ��$���� �� ��*$� ���� �$ 8/��� ���� �$$�*�����9 �% �����������* �/�������,�� � �' : ���- �% � � ���$� ��� ���$ %�� ����� ,�,��� ��� � ��� � ��������$�� � ��(; � �� � ���$$�*�* �� �� �� ��*� ' .����� ����� ��� �� �% �� �����$�&�'�' '� �()����� %����-���� �� � �$ �� ����� �% ,�,��� ��� ����� �� %�$$�-�*����$���< 0�1 �� ��$ �% �� � ���������� �� �% �� %��������� ��� �� ���� 0��1 � ���� �� �% ���/��� ��$*����� � �/=� � 0���1 �� �$$� �� �% � �>����$�� �� ��$/�� �� � �/�' 6�� � �$ �� ����� �% 0�1/,�,��� 0�1 ������ �������%�$$� ������$���� �� ��� �� � �$'( �2����� � �$'� ������$ %����$ � �$ �� ����� �% � �����$�� ��� ����� � � �� $� ��� ���'=; � 2� ������� ������ ��*�$� � ������ ��$$� � �$ �� ����� �% 0�1/,�,���0?�*' 1'

�� ������ �� ���������

@�� �� ����� �% ,�,��� 0�1 %��� 7�7/��� ��$/(/�� ��>�/��/ /�� 0�1 �� �� $�� � ������ ' 6�� ���� �-�� ������� %��� 7/�� ��>���� ������ %�$$�-�* ��������� ����� � � �� $� ��� ���' A���* � ������ ��� � � �� -� ��� ��� � � �� � ����� � � � �����������$ ��' 6�� ���� -�� �$��$� � -� � �� ��$�������� � � ���* ��� �� �� ���� � *��� �� �� �/�� �� �� =7B ���$ -���� � ����$���� %������ �� �� �/��� �'6��� -�� ����� � �� ���������* ��,�$�� �$����$-� � C�.A9 � �+����� C�@A %�$$�-�* � ������������� � �� A���� � �$' � �� �$� �� ����*��$���� �% ������ ��,�$�� �$����$ � ��� �� ��� �� ���* � %�- �����% �����$���� ��� %������ �� ���� �$$�� ��� � � ��*����$' 6�� �� ��$ �� �� �� ������� %��� �� -�� �����-� � ���$A9 � �� ����$ �* ������� �$����$ -�� ��� �-� � � ��> ��� �% ��7� � �.�9 � *��� �� ������ ��� �!'���� ��$� �� �% �! -� � ..�7 � �A��$� ������ ������� ���������$ �� � �>��$$� ���$'

: ���� � �%%�� � � ����$���$�� ����� ���$��� �� 7 �% �� ���������$ ��� � �$� � ��$� �� �% �� � �� �/.�@A-�� ��� � -� � �/.�@D 0 �+���'1 � E��� %�� � �' 6������ �� -�� ���$� � �� � ���� �$$�� ������ �� ���$� �� ��$ ����� �% �� ���� �� � =7B ���$' 6�� :�� AC��� � 7� C�� ���� �� �% �� ���� -��� � %�$$����� -� � � ��� ��� ��' ����*� � �� �� �% ������� � �� � ��� -�� ��*�$� ��*����$�� ��� � � ������$�� ���������* � ��*$� ��� �� � E(B ���$' 6�� � ����/�������$ ����*�� � � �/ � �/� � �/E �% �� %�$$�-�%��� �����+�� ���%���� ��� $���* � �� � �/��$ ��� �� � ����� ��� ��� �% -���� -�� �� ��$���� �� ��*$�/���� �$ 8/��� ���� �$$�*�����' 6�� ��� �� -�� ����� �� � �� ���������* ������ �$ �� � ��� +�� � � ������$' ����$%����� �� �% �� ������ �$ ��-�� ������$�����%3��� $� -� � C� � 4 @A � $�+�� ������ 9 � ������

6� ������ (E 0����1 ==7; ==E���*���

646��A4��@C

��9�;9���F��FG / ��� %�� �� �� � ���� 4$������ ������ � ' �$$ ��*� � �������'�::< ���9�/9���0��1����7/=

"�#��� ��

��� ���< ������! ���$��� ��! ����>�$� ��! ������*��� ! 2� �*���� ��'� ���������* �� ���' ?�>< �H /77/9=7�E�(!�/���$< ���I������'����'���'�

Page 2: A stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

!" �" #�� �� ��" $ %��������� &' (����) *���+*��' ==9

�� �$�3 �� � E=B ���$' ������>�$� �� �% �� -� � @�@9

� ������ � ���� ������ ��� �%%��� �� � �/��$ �� ���*� ���$ � ��� � ��� �� -� � ���@��$ � ������%������ �� ���������* �������$� � �� �� � ���� �$/$�� ������ � H�B ���$' �� �� ��� ��%���� ����$� ��� � ���������� ���� � �/ � �/�� �/(� �/� � �/E �% �� ��$ �� -��� � ����� �� 8/��� ���� �$$�*�����

0?�*' �1' ( 6�� ��� � � � �% �� ����$� � �� ��� � �/�����$��� � ����%��� �� �������$� � ������*� �

���� �$� � ��� �� -� � �/.�@D 0 �+���'1 � �/.�@A� ���� � ������ �� �� �� �� = �� �� ��$� ����� � ��*����$' 6�� ���� ��$ � � �% �� ����� ������ �*������� -�$$ -� � ���� ����� � %�� 0�1/��,�,��� �� � �� $� ��� ��� 0������ 1'(��� �

: ���� � ����$� � �� ����� �� ����� �% �� �� $�� � �� � �� ������ �� -�� �� � ���� �� �% �� �>����$���� ��$�� *���� � �/�' 2� �* �$�3� �� �% �� �� ���� ��� ��������� � �>������ �$ ��� ��� E ���$���*�� ������ �/���$� � �� �� ���� ����� �������%�$' 6��2� �* ���*� �� ��$�� ������$���������� -��*���� � � EE;H��� ���* � 3��%�$ �>���� �% �� ��$/ ������$���������� ������ � � �+����$�� ���� �% �� ������ �/���$� � � �� ������ ���� �% �$��� � ���* �� ��> ��� � ����*��� �' 6�� �� �� �� -���� � �� ��$� �� �% �� ���*� � H��� � �� ���� ��-�� �$$�-� � ������ � H�;H��� %�� � �' ������ �/*����� �% �� ���� ����� ���� ��$��� *�$ � �$� ��-� � �� �� �%%��� ���� 0�1/,�,��� 0�1 � *�� ���$'6�� �� � � �% �� ����� ������ -�� ������ ����*� A C��� 7� C��� :�� � �������$� ���$ � �' 6������ ��$ � � �% ��� �� �� �� ,�,��� ��� �$�� � *�� �*���/�� -� � ���� ����� �7�(�� � �� $� ��� ���'

: ���$����� � �� ����� -��� � � ������ ��$$� � �$�� ����� �% �� ���+�� ����� ��������� 0�1/,�,��� ������ ������� ���* � ���� ���� �����$ ��� ������*�/�� �� � ��� � ��'

$� �%� �� ,������� ��� ��� � ��< 0�1 ���� .��A��@���� 6A?� � ��� � � � =7B! 0��1 D@A� ��@A� ��J�>� � �� A7@�� H�B! 0���1 C�.A9� �+' C�@A� � �

�9 �� A7@�! A�� �B �;�� ��@A� EHB! 0��1 �A�C�� 4 �@� ���� H9B! 0�1 ��A� 4 �@� ��J�>� 9 �� H(B! 0��1 ��7�� �.�9� 4 �@� � � ( �� E�B! 0���1 ..�7�

�A��$�� ��� � � � � �� H�B! 0����1 �/.�@D� �/.�@A� E���� � �� =7B! 0�>1 �������� 4 �@� ���� � �� E(B! 0>1 A��A��A��A� ��@A� .?7K4 �@� � � �� ��H9B! 0>�1 C�� 4 @A� $�+' CA7� E�B! 0>��1 @�@9� �(A(C� � � ( ���� E(B! 0>���1 ���$� �(A(C� � � ( �� H�B! 0>��1 �/.�@D� �/.�@A� ����� � ��� EEB! 0>�1�/��@D� 0��A(17 �

��A7.��� �$���� H�;H���� � �� �9B'

"�#��� �� ��*$�/���� �$ 8/��� � ��� ��� �% �� ��$ �� 0� @�64� ��-�*1'

Page 3: A stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

!" �" #�� �� ��" $ %��������� &' (����) *���+*��' ==(

�� &'(���%����

���� )�����

6�� ������� ������� �� ����* ������ ��� �� ��� ����$$ ������ ��' ��$ �* ��� � � ���$�* ��� � ���������� �' :� ���� �� -��� ������ � � �����,�?6:�/E7�� ���� ����� ��� ��' A C�� 07�� �A,1 � 7� C�� 0=( �A,1 ���� �� -��� ������ � ���$7 � �.����� ��8/7�� ���� ���� �� -� � ����9 �� � ���$� ���' 6�� �������$ ���% � 0� ���1 ��� ����� � ��$� ��� � ����9 0�A �'��1 %�� A � �� �� ��$ $�� �% ������$�A�$7 0�� =='�1 %�� 7�' ���� ��� ���� ��� ���� ��� -��������� �� ���* � ��� ����*�/��� �� ����+��'������� ��$�� � -��� �� ��� �� � ��� ���������'�$$ ��$�� �> ��� � -��� ��� ���� ������� C���@9'����� ���� ��� -��� ��� ��$� ������ �� 6��' 4 �����%��� � �� ��$ � ��� � $�*� �� ��$��� ��%��� � ��%��� �� �% �� ��$��� � ��� � �� ���$�* ��� ��*�9�;����'

������ �*��+�%�� ����%�� �'����������� ���� 6������ � -�� ������� %��� 7/�� ��>���� �������� � ���� �$$�� ������� �� �7;�9�� 0$� '� �� (H;����1! :� � A C�� � � �% � ��� ����� � -� � ��$� ��� ��� ��$���! �� 0=( �A,� ���$71 ��9' � ��'E� �('(� �E'(� �(' � 9'H� �='�� (('(� (7'�� 7E'7� �H'E'

������ ��,�� �'��������%�� ���*���%�� ����%�� ��'����������� ���� 6� � � ���� ��$� �� �% ���������$/���� 0�'(7 *� �( ���$1 � �� 6A? 0 ( ��1 � � ���-�� �� ��� � ��*� .��� 0 '( � � ��>��� ( �����'( ���$1' �% �� �� ��� �� ���� � 07'H� *���'� ���$1 � 6A? 0� ��1 -�� �� � �� ��> ���-�� � ���� � � ��� %�� H� ��' �� ��$ �������� � �07'�= *� �9 ���$1 -�� �� �� ���-��� � �� ����$ /�* ��> ��� -�� � ���� � � ��� %�� 7 � � � ���� ������ ��� %�� � �' : -�� �� ����� � � ���� ����3�-� � �$' A�$ � �> ��� � -� � � ��� 07�9� ��1' 6�� � ����> ��� -�� -���� -� � �� ��� � �+����� C�A�@7

0�( ��1� -� �� 0��7� ��1 � ���' 6�� ������ ������*��� ������� �� �% �� ��$�� -�� �� �$$� � �%%�� ���� �/�� �� � 07'H( *� =7B1 �� � ��$���$��� ��$� �� � ������/ ��� 0��1 (E; ����F�'( �� A*! &?��< �� �E'(�! A� ='�7'� (A E @9 ��+����� �� �E'�H! A� �'H�B)! ���> 03$�1 =7E� =�(� (H= ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 ='�� 0 A� �-�='H A,� =/��.1� �'H ;�'EE 0� A� �� 9/ � �/��.1�7'H� 07A� �� ��@/�1� 7'=� 07A� �� �@�/�1� 7'�9;�'H�0�A� �1� �'9H;�'9 0 A� �1� '(� 07A� �� /�1� ' � 07A��� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 ��7'7� =7'7� �('�� �('9� �='�� �('7� ('�� �='�� (('H� (('�� ( 'E� 9 '(� 7�'H��='H� ��'E'

������ ��-����'�%�� ���*���%�� ����%�� �'����������� ���� 6�� �� �� � 07'E *1 -�� ����$��� �� ��J�>�*%�� � � -� � � ��$� �� �% D@A 09 *1 � ��@A 07� ��1 �-� �� 07 ��1' L���$ -���/�� %�$$�-� �� ����3�� �� � ���$��� *�$ ��$�� ���* � ���;$�*� �� ��$��� 0 <91 �� �$�� %������ �� �� �/��� � 07'7 *� H�B1 �� � ��$! &?��< ���='( ! A� �'7E' � 9A � @9 ��+����� �� �='=7! A� �'(�B)! ���>

03$�1 =�7� �HH� (H= ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 ='�H0 A� � -�H'� A,� =/��.1� �'H� 0 A� � -�H'�� �'9 A,��/��.1� �'H� 0 A� � -��'9 A,� 9/��.1� 7'H� 07A� ��

��@/�1� 7'��;�'H� 0�A� �1� �'(E;�'9E 0 A� �1� '(�07A� �� /�1� ' H 07A� �� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 ��9' � =='=� �('H� �('E� ��'E� �('=� ('�� �='�� (('=� (('=�9 'E� 7 '7� �='E� �='�'

������ �*��+�%�� ���������'�%�� ����%�� �'���������� 6� � � ���� ��$� �� �% �� �� �/��� � 07'� *� �'H ���$1 � �+����� C�@A 0 '(C� � ��1 -�� ��C�.A9 0�'(= *� ( ���$1 � ���$$ ��� ��� ���* �� ��'6�� ��> ��� -�� � ���� � ���� ���' %�� �9 �� ���$� ���� � ����3� -� � 7C A�$' 4> ��� �� -� � � ����%%��� � *���� �� ����$ 07 *1 -���� -�� ����$�� ���@A 0�( ��1 � ����*�� � ���� �;� 0 �B� �'� *1� �� ������� �% � %�- ���� �% A�$@9' L� ��� �% ����/*� ����� �% �� �' 6�� ��> ��� -�� 3$ ���� �$� � -� �-� �� 0(� ��1 � �> ��� � -� � �A�$7 07��� ��1' 6����*��� �> ��� -�� -���� -� � ����� -� �� � ���'4������ �� �% �� ��$�� %�$$�-� �� ���� �$$��� �� �% �� ��$� ������ %��� � ��> ��� �% � ��� � $�*� �� ��$����%%��� �� ��� � 0�'�H *� EHB1 �� -�� � ��$��� �� � ; ����! &?��< �� = '=�! A� ='E(' � 9A E@7 ��+����� ��= '==! A� ='=9B)! ���> 0D.�1 =�7� ��E ��� ! �A

07�� �A,� ���$71 ='�E 0 A� � -�E'E A,� 9/��.1� �'= ;�'�E 0�A� �� (/ � =/��.1� 7'=H 07A� �� ��@/�1� 7' ;7'�9 0 A� �1� �'�7;�'9( 07A� �1� �'9 ;�'77 0 A� �1� '7�07A� �� /�1� '�� 07A� �� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 =H'H� (E'H� (7'�� 7�'=� �9'H� 'E� �E'�� (('9� 9='7� 9('��7('�� 79'E� ��'(� �7'9'

������ �*��+�%�� ����%�� �'��������%�� ����%�� ��'������ ���� 6�� ��� � 0�'� *1 -�� ��� � -� � �� �����$ ��$� �� �% �A�C� 0�>����1 � ��� � ������ ���� ��$ �� �� � 0�'(H *� H9B1 �� � ��$� �� 7(; 7=��F�'9 �� A*! &?��< �� =�'=�! A� E'��' � (A��@7 ��+������� =�'((! A� E' �B)! ���> 03$�1 =7E� � � ��� ! �A

07�� �A,� ���$71 ='�� 0 A� � -�E'H A,� 9/��.1��'=�;�'�� 0�A� �� (/ � =/��.1� 7'=E 07A� �� ��@/�1�7'=� 07A� �� �@�/�1� 7'�9;�'H= 0 A� �1� �'(H;�'9907A� �1� �'7E;�'�H 0 A� �1� '�H 07A� �� /�1� �'HE 07A��� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 =7'E� (E'H� (7'=� 7�'E� �9'E� '=� �='H� (('7� ( '(� 9='(� 9('(� 7('�� 79'=���'(� �7'7'

������ �*��+�%�� ������� ���'��� �����%�� �'������� �� � ��$� �� �% �� �� �� � 0�'7 *� H'�� ���$1 �������� � ��� 0 ( ��1 -�� �� ���-��� � ���� ������ ��� � � � ���� �������� �% ���$A9 0�'� *� ('E ���$1 � � ��� 0�( ��1' �% �� �� �� ��� �� ��> ���-�� ��J�>� %�� 9 � � �� ���$�' 4>���� �% ����� -������%�$$� �� ���� �� �� �� �% �� ��� � �+' C���@9 � �� ��> ��� -�� 3$ ��� ����*� ��$� �' 6�� ������ -��-���� �����*�$� -� � � ��� 07��� ��1' 6�� ������3$ �� � -�� -���� -� � ����� ��� � ���� �� �'6�� ������ -�� ������� ���$� �� �$$� � �%%�� �� ��������$����$ 0 'H9 *� H(B1 �� � ��$���$��� ��$� �� 7�; 7���F�'� �� A*! &?��< �� =�'(�! A� H'� ' � 9A��@� ��+����� ��=�'77! A� H' (B)! ���> 03$�1 77��� � � ��� ! �A

07�� �A,� ���$71 ='�� 0 A� � -�='E A,� 9/��.1� �'�H;�'�� 0�A� �� (/ � =/��.1� 7'E(;7'�� 0�A� �� �.�@A1�7'=E 07A� �� ��@/�1� �'H9;�'E= 0 A� �1� �'(9;�'9( 0 A��1� �' 9; '(9 09A� �1� '�H 07A� �� /�1� �'H� 07A� �� /�1!�� 0=( �A,� ���$71 (E'E� (9'�� 77'7� �9'=� '(� �='H� ��'7� (('7� 9E'�� 9('�� 7('(� 7�'=� ��'9� �7'9'

Page 4: A stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

!" �" #�� �� ��" $ %��������� &' (����) *���+*��' ==�

������ �*��+�%�� ����������%��� �����%�� �'��������!�� 6� � � ���� ��> ��� �% �.�9 0('99 *� �'9 ���$1 � �� �$����$ 0 'E *� E'� ���$1 � ������� � ��� 07( ��1� �(�� -�� �� ��7� 09'7 *� �'9 ���$1 � ���$$ ��� ����% �� � ����* � �(�� %�� ( �� �� ���� �� ��> ��� -���$� � -� � � ��� 09� ��1 � 3$ ���' 6�� ���$��$��� ����$ -�� -���� -� � -� �� �� ��� ��� �% � ���'4������ �� �% �� 3$ �� � %�$$�-� �� ����3�� �� �% �� ������ � � ��$��� *�$ ��$�� ���* � ���;$�*� �� ��$��� 0 <9H1 �� �$�� �%%��� �� ������ �!0 'E( *� E�B1 �� � ��$���$��� ��$� �� �E; 7���F�'� ��A*! &?��< �� (H'��! A� �'H(' � 9A H.�@ ��+����� ��(H'7=! A� �'=�B)! ���> 03$�1 � �� (E(� 9E(� �9�� �=� ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 ='�= 0 A� � -�E'E A,�9/��.1� �'�H 0 A� � -��'7 A,� =/��.1� �'�E 0 A�� -�E'E� �'7 A,� (/��.1� 7'=H 07A� �� ��@/�1�7'� ;7'7E 0�A� �� �.�.�1� �'HE;�'H 0 A� �1� �'(�;�'99 0 A� �1� �'��; 'E( 07A� �1� '7 07A� �� /�1� �'H=07A� �� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 (H'�� (9'7� 7�'=� �9'E� '=� �E'�� (('9� (�' � 9('�� 79'E� 77'7� 7�'E���'(� �7'('

������ �*��+�%�� ����������%��� ����� ���'����������� 6� � � ���� ��$� �� �% �! 0 '= *� �'� ���$1 � ���A��$� 0 � ��1 � ��� -�� �� ���-��� ..�7 0 '(( *��'� ���$1 � �A��$� 07 ��1' 6�� ��> ��� -�� � ���� � ���%�� � � � ���� ������ ��� %�� � �' : -�� �� ������ � ��� � �> ��� � -� � �A��$� 07��� ��1' 6�� ��*����> ��� -�� -���� -� � �+����� C�A�@7� -� ��� ����' 4������ �� �% �� ��$�� %�$$�-� �� ������ �/*����� �% �� ������ � � ��$��� *�$ ��$�� 09( *1 ���*� ���;$�*� �� ��$��� 0 < H1 �� �$�� %������ �� �����/����$ �� 0 '9E *� H�B1 �� � ��$! &?��< �� (='E7! A� �'9�'� 7A =.�@ ��+����� �� (E'��! A� �'7=B)! ���> 03$�1 779�� � 9� (H7 ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 ='�� 0 A� �-�E'� A,� 9/��.1� �'��;�'(H 0�A� �� (/ � =/��.1� 9'H90 A� ��� ��@.1� 7'� ;7'7E 0�A� �� �.�.�1� �'H=;�'EH 0 A��1� �'( ;�'9� 0 A� �1� �'�9; 'E( 07A� �1� '�E 07A� ��/�1� �'H� 07A� �� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 (9'=� (9'�� 7�'E� �('�� 7'7� �H'�� (�'�� 9('(� 79'E� 77'�� 7�'E� ��'9��7'('

���� � �*��+�%�� ��������.������!�*�/�������*����������� ����� � ��$� �� �% �� ���������$ �� 0 '9 *�('� ���$1 � �/.�@A 0( ��1 -�� �� ���-��� ���� ��*� � � � ���� ��$� �� �% �/.�@D &������� %��� D0�'� *� ('7E ���$1) � �/.�@A 09�� ��1 � E���' 6����> ��� -�� � ���� � E��� %�� � � � �� ��' ��� ���% �/.�@A -�� ������ ��� ����� ��������' 6�������� -�� �$� � -� � -� �� 0�(� ��1 � �> ��� �-� � � ��� 07���� ��1' 6�� � ��� �> ��� -�� -����-� � -� �� 0�� �� ��1� ��� � ���� �� �' 6�������� -�� ������� ���$� �� �$$� � ���F�'9 �� A* ��%%�� � ��$���$��� ��$ -���� ���� �$$��� %��� $�*� �� ��$��� � *��� �� ���� �� 0�'= *� =7B1 �� ��$���$����$� ��� �� =�;=7��! &?��< �� E�'E7! A� E'= ' � 7A � @��+����� �� E�'H9! A� E'(=B)! ���> 0D.�1 �((� ��� ��� !�A 07�� �A,� ���$71 ='�9 0 A� � -�H'� A,��.��A�@1� �'�= 0 A� � -�H'�� '( A,� �A��.�@1��'�7 0 A� � -� '( A,� �@�.��1� �'��; '�( 0=A� �1� ' H 07A� �� /�1� ' 7 07A� �� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 E='�� E '9� 9H'=� 7�'�� E' � (7'E� 9E'�� 9�'7� 9�' �77'E� �E'�� �E'�� �9'�'

�����!� ����*���*������*�*��0��%�� ��������.������!�*�/���������������� ����� � ��$� �� �% ������� -��������� ��� � ��*� �� ���-��� �� �� �% ����0 '� � � � ���� E ��� �'E ���$1 � � � ���� ���������% ��: 0 '�� *� �'9 ���$1 � ������� � ��� 0�� ��1 � ���' � ��$� �� �% �� ���� �� 0�'� *� 7'�9 ���$1 �� ��� 0 � ��1 -�� �� �� ���� � ����� �% � �� � �� ����$ � ��> ��� -�� � ���� � ��� %�� � �' : -�� �� ��� � -� � �� ��� � �+����� CA9�$ 0�� ��1� � ���� %���� ��� �$� � -� � -� �� 0�� ��1 � �> ��� � -� � � ���07�9� ��1' 6�� � ��� �> ��� -�� -���� -� � -� ��0��7� ��1� ��� � ���� �� �' 6�� ��$� ������ -������ �$$��� %��� �� �� � %����� �� ��� �� 0�'(� *�E(B1 �� -�� � ��$��� �� �9;�(��! &?��< �� E�'9�! A�H'=(' � 9A�� @ ��+����� �� E�'7�! A� H'E=B)! ���> 0D.�1 ��E� �9� ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 ('�H 0 A� ���.��1� �'�H;�'�� 0 A� �1� �'7�; 'HE 0�A� �1� 'E�; '7 0=A� �1� ' 7 07A� �� /�1� '�H 07A� �� /�1� '��07A� � -�='� A,� �A/�1! �� 0=( �A,� ���$71 HH'9� E�' � �'E� (9'H� 9�'H� 97'E� 9�'�� 7H'=� 77'(� 77'�� ��'H��9'�� �9'9� ='('

������� ����*���*������*��&� ������� ����*�*������%�� ��������.������!�*�/���������� ����� 6� � ��$� ���% �� ��� �� 0�'( *� �'( ���$1 � ��@A 09 ��1 -����� � ���� ���$ 0 '� *1 � .?7K4 �@ 0 ��1 � ����> ��� -�� � ���� � ���� ���' %�� �� �' 6�� ���� ����> ��� -�� �� ����� � � ���/��$ �+����� C�@A0 �B� ( ��1 � �� ����� -�� �> ��� � -� � � ���07��( ��1' 6�� � ��� �> ��� -�� -���� -� � -� ��0���� ��1� ��� � ���� �� �' 6�� ������ -��������� ���$� �� �$$� � (9; (���F�' �� A* � *����� 0�'�� *� H9B1 �� � ��$���$��� ��$! ���> 03$�1 9(E� 7=H� 7��� �=( ��� ! &?��< �� �E'�E! A� E'=H' � �A�9

�� ��+����� �� �E'( ! A� E'��B)! �A 07�� �A,� ���$71 ('9�0 A� �� �.��1� 7'99;7'�� 09A� �� ��.��.� �1� �'7(; ' (0 �A� �1� '�( 07A� �� /�1� '�9 07A� � -��'( A,� �A/�1��'HH 07A� �� /�1! �� 0=( �A,� ���$71 (('(� E'(� �9'7�(�' � 9='�� 9('E� 9 ' � 9�'9� 7H'�� 7E'�� 77'H� 7�'H� �E'E��('�� �9'=� ='('

������� ����*���*������*�*��0��%�� ��������.������!�*�/����������� ����� � ��$� �� �% �� ������ �$ �� 0�'� *��' 9 ���$1 � �� � ��� 0 ( ��1 -�� �� ��� � ��*� � �� �$$� $�+�� ������ 0E� ��1' 6� ��� ��> ��� -���� C� �� �$ 0�'H *� 7H ���$1 -� � � ����* %�� � ��'�% �� ( ��� 4 @A -�� �� ���-��� � �$ �� �$�� ��$������������' 6�� ������ -�� �$$�-� � ������� �' 6�������� -�� �$� � -� � -� �� 0�( ��1 � �> ��� � -� �� ��� 07�7� ��1' 6�� � ��� �> ��� -�� -���� -� � -� ��0���( ��1� ���� � ���� �� �' 6�� ������ -��������� ���$� �� �$$� � �%%�� �� �� � ��$���$��� ��$0�'7( *� E�B1� �� HE; ����F9 �� A*! &?��< �� EE'�E!A� '9�' � 9A�� ��+����� �� EE'7(! A� '�(B)! ���> 03$�1 7==� 7�� ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 (' � 0 A� �-�7'( A,� �.��1� 'H=; 'E9 07A� �1� '=E; '(H 07A��1� '(7; ' 0�A� �1� '�7 07A� �� /�1� �'H� 07A� ��/�1� �'E= 07A� � -�='� A,� �A/�1! �� 0=( �A,� ���$71 (9'9� ' � (�'H� 9='7� 9 '9� 7H'(� 7('7� 7�'7� �H'�� ��'E��('=� �('�� � ' � �'�'

������� ����*���*���*���*������*�*��0��%�� ���������.������!�*�/���������*���� ����� � ��$� �� �% �� �$�3

Page 5: A stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

!" �" #�� �� ��" $ %��������� &' (����) *���+*��' ===

�� 0�'7 *� '� ���$1 � @�@9 0�'9 *� '� ���$1 ������� 0� ��1 -�� � ��� � ���� ���' %�� ( ���' ��� ��� � �+����� ��$� �� �% ����� ����*� ��$3 �0�� ��1 -�� �� �� � �� � ���� ���� �� ��> ����� � ����* -�� �� ��� � ���� ������ ��� %�� 7 �'2� �� 0�� ��1 -�� �� � �� ����� -�� �> ��� �-� � � ��� 07�9� ��1' 6�� � ��� �> ��� -�� -���� -� ��$� � A�$ 07C� �� ( ��1� -� �� 0���( ��1� � ���'6�� ��$� ������ ������* ��� ������� �� �% �� ��$�� -�� ���� �$$��� %��� $�*� �� ��$��� � %����� �� ��$ ��0�'7 *� E(B1 �� ��$���$��� ���� �� �; =��! &?��< ��=(' E! A� '��' � 9A�9@� ��+����� �� =9'H(! A� �'=EB)!���> 0D.�1 79=�� 77H( ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 7'E(0 A� � -� �'(� ('� A,� �.@A1� �'�=; '� 0 9A� �1� ' H07A� �� /�1� �'H= 07A� �� /�1� �'EE 07A� � -��'9 A,��A/�1! �� 0=( �A,� ���$71 E�'�� =�'7� (='�� 9H'=� 97'��7�'�� 7 '(� 7 '(� 7 ' � �='7� �9'E� �9'E� �7'�� ='9'

������� 1��(������� �� � � %���%�� ����������� ��� ���$� �� �% �� ��$ �� 0�'�( *� ' ���$1 � �� ���/��$%��$ ��$���� 0�' = *� '( ���$1 � ������ 09 ��1-�� $�% � ���� ���' %�� ( �' 6�� ���� �� ��> ��� -�� �� �$� � -� � -� �� 0 ( ��1 � �> ��� � -� � � ���07��( ��1' 6�� � ��� �> ��� -�� -���� -� � -� ��0���� ��1� ���� � ���� �� � ��� ����� ��������'6�� ��$� ������ -�� ���� �$$��� %��� � ��> ��� �% � ���� $�*� �� ��$��� � �%%�� �� �������$� � �� 07�� �*�H�B1 �� ��$���$��� �$� ��� �� H=;HE��! &?��< �� (H'99!A� E'H�' � (A��@9� ��+����� �� (H'(=! A� E'�=B)! ���>

0D.�1 7(97� 7(9� �=� H7H ��� ! �A 07�� �A,� ���$719'H= 0 A� � -� '�� �'9 A,� �.@��1� 7'�( 07A� �� @�@�

/�1� �' ; '�� 0 7A� �1� ' H 07A� �� /�1� �'HE 07A� ��/�1� �'EE 07A� � -��'( A,� �A/�1! �� 0=( �A,� ���$71E�'�� =H'(� (E'(� (�'�� 97'E� 9�'H� 7�'7� 7�'H� 7�'(� �E'7���'H� �9'E� �9'�� ��'�� ='�'

������� ����*���*���*������*�*��0��%�� ���������.������!�*�/������������ ����� � ��$� �� �% �/.�@D&������� %��� D 07( �*� �'H ���$1) � �/.�@A 0= ��1-�� �� ��� � ��*� � � ��*� ���$$� � ���� ��$� ���% �� �������$� � �� 0�'�� *� �'E� ���$1 � �/.�@A07 ��1 � ����' 6�� ���� �� ��> ��� -�� � ���� � ����%�� � �� � �� �$� � -� � -� �� 0�� ��1' 6�� ����� -�� �> ��� � -� � � ��� 07�7� ��1' 6�� � ��� �> ��� -��-���� -� � -� �� 0���� ��1� ��� � ���� �� �'����3�� �� �% �� ������ � � ��$��� *�$ ��$�� ���*� ���;$�*� �� ��$��� 0 < H1 �� �$�� %������ �� �� ���� 0 (� �*� EEB1 �� � ��$���$��� ��$! &?��< �� E '�(! A� �'�=' � 9A��@ ��+����� �� E '(�! A� �'=(B)! ���> 03$�1 =�=� 9��� 7E(� ( ��� ! �A 07�� �A,� ���$71 �'H70 A� � -�E'� A,� �.�@1� �' 7;�'�� 0�A� �1� 'H�; 'E�07A� �1� '��; ' ( 0=A� �1� ' H 07A� �� /�1� '�9 07A� ��/�1� �'H= 07 A� � -��'� A,� �A/�1! �� 0=( �A,� ���$71� �'(� (='(� (9'�� (�'�� 9H'�� 9 '9� 7�' � 7�' � 7�'(� ��'E��('=� ��' � ��'�� H'�'

������� ����2������ ���� 6� � ��$� �� �% �� ������ ����/���$� � &������� %��� �� ������ 0 E �*� 7 ���$1) � �� �$��� 0�'( ��1 � E��� -�� �� ��� ��*� �� ��$/ ������$���������� ������ 0 ' *� 7' ���$1 � ����> ��� -�� � ���� � EE;H��� %�� 7� ��' 6� �� ����$ �*���*� ��$$�- ��$� �� �% 2� �* ���*� -�� �� � H��� ���$� �� �% �� �� �� �� 0 �( �*� �'�� ���$1 � �$���

0 ��1 � �� ��> ��� -�� � ���� � H�;H��� %�� � �' : -�� �� ���$�� �$� � -� � -� �� 0 ( ��1 � �> ��� �-� � � ��� 07��� ��1' 6�� ������ � ��� �> ��� -��-���� -� � -� �� 0�� ( ��1� ��� � ���� �� �'6�� ������ -�� ����$�� � �� �� � ����� ����*�� ���� ��$��� *�$ ��$�� � ������ �� ������$���������>��' ?�� ��� ����3�� �� -�� �%%�� � �� ������ �*������ � * �% ��$��� *�$' 4$� �� -� � �� �� �%%��� 0�1/,�,��� 0�1 0E� �*� �9B1 �� � ��$���$��� ��$! ���> 03$�17�E�� �H9�� �E��� �7E� 9=E� 7=(� EH ��� ! �A

07�� �A,� ���$71 9'=7;9'=� 0 A� �� ���$ ��� �1�9'��;9'(H 0 A� �� ���$ ��� �1� �'(�;�'9E 0 A� ���.���A�1� 'H=; ' = 0 �A� �1� '�E 07A� �� /�1� '�(07A� �� /�1� �'H( 07A� � -�='� A,� �A/�1! �� 0=( �A,����$71 (='7� �9'H� (9'E� 9H'�� 9='�� 9�'9� 9�'7� 7�' � 7�'��7 '=� �E'�� ��' � �('H� �9'E� ��'�' � ��$� ���$ ����$� �% �-�� ������� �� ������� ��� �� �$$� �� � �(; �=��F9 �� A*! &?��< �� EE'� ! A� '�9' � (A�9 ��+����� ��EE' �! A� 'E9B)' &�� '�( :� 03$�1 �9�� 9E�� 7=( �EH( ��� � $� '�( C�� 0��$91 9'= � 9'(� 0 � A �����-�� A,1� '�E 0�� 7A1� '�� 0�� 7A1� � �'H� 0� 7A�-�= A,1)'

��3��4�#�%����

2� ��� *�� �%�$ � �� ��:�� C�- ��$��� %�� 3����$������ 0M�� C�' � 0 (791FHEF4��/::1' @� �% ��0�' �' �'1 ���� �� ��:� %�� � %�$$�-����' 2� ������%����� ������ ��������� �� �� �-���� D������� ������� � �� .���� .����� �% �� ����� �� �% :��*��� ������ ��� :�� ������� �� %�� ����$ ��� �� �% ������� ��$�� � %�� �� ��*$�/���� �$8/��� � ��� ��� �% �� ��$ �� � �� ��6� C�- ��$���%�� �� 8/��� �%%��� ��� ��'

����������

' 0�1 ������*$�� M'! 6�$$�� �' 0���" ��" �� �" 0���" � ��� 11�

�H; H ' 0�1 ������� �'! A���� � N' ������" �2���" ����"

�����" � �!� �&� �(9�;�(( ' 0�1 ������� �'! O����������

�' -" ����" ��"� ����" �����" � ��� 9 ;9�' 01 C�*���

:' �'! D����� A'! C���$$�� M' �'! ������� �'! �������� �' D'

%��������� !���" � ��� 3� �9H=;�(��'

�' C�*��� :' �'! ������� �'! D����� A' -" #����" �� " � ��� &��

��H; �7�'

7' A������� C'! D��� ?'! 6����� �'! L�� A'! O���������� �'

%��������� � ��� �3� H9(;H(9'

9' ��� ��� �' �'! ?����� �' ?'! "����� �' �'! ���$� :' �'

-" ����" ��"� ����" �����" � � � HHH; ���'

(' ��� ��� �' �'! ��-����� �' �' -" ��" ����" ��" � ��� 34�

(7E�;(7H�'

�' ��$���� �'! ������� 2' �'! ��� �' �' "'! 2������ D' "'!

2������ D' ���" -" ����" � ��� &�� =��;=7�'

=' ������ 4'! .���$$�� "'! ���� �' D'! C�*������ :' ���" -" ����"

� ��� 1�� �H�(;�H=('

E' ������ D'! ����� ���� M' �' �' -" ����" ��"� ����"

�����" � ��� =��;=�7'

H' .������ �' "'! �� ��� M' -" ����" ��"� #��5 � %����" *

� ��� H� ; H�9'

�' D��� �'! ����*� "' A' ������� � �� H9=;H9H'

Page 6: A stereocontrolled total synthesis of (±)-zizaene

!" �" #�� �� ��" $ %��������� &' (����) *���+*��' ==E

' .�� ��������� �'! ���������� �' �����" �����" � ��� **�

HH7;HHE'

�' A����� A' @'! ���$��� �' M'! ��$$��� A'! C�$ ��� �' 2'!

�$� ��� �' �' -" ��" ����" ��" � ��� '4� �� 9;����'

7' ������� 2' �'! 2� ����� �' ����" ��" ,��" � ��� *��

� 7;�(� � ��%������ �� � �����'

9' :��$�� �' 4'! 2��*$��� 6' :'! O��*� 2' M' -" ��" ����" ��"

� ��� '�� 9��9;9���'

(' ���� �$$�*������ � � �% �� ��$ ��F�� ���� �$$���� � ��

����$��� ��F� ����� *���� -� � ����'�7� 0E1� 6� �'H9(

091� �� �' H9 0�1 �P ! ����H��� ��HE'HH 0�1�! 7��9H7'H

0 71 �P 7� � 2�E' 6�� 3�$ ������ �� -��� ��$�� �� ����

�� ��� � ��3� �� %�$$ �� ��> $��� �+���� �� �� -� �

,��'�77� � , ��'�E(E� � M@?� '� � %�� �9� ����/

��$��! ������� ��J�� ��� =�(� ��� ��J�� ��� �7 ! .�

$�* � 0&�P ) 0� ��� ���� ��11< �0(1;�091 '( �071� �0(1;

�0�1 '(7(0�1� �0(1;@0�1 '97�0�1� �091;�071 '( 9071�

�071;�0�1 '(��071� �0�1;�0 1 '(7�0�1! �0�1;�0 91

'(�9071� �0 1;�0�1 '(�90�1� �0 1;�0 1 '(970�1� �0 1;

�0 �1 '(9E0�1� �0 1;�0E1 '(7 071� �0E1;�0=1 '((�071�

�0E1;�0H1 '(�7071� �0=1;�0�1 '(H=0�1� �0=1;�0 �1

'(7(071� �0=1;�0 71 '(�H071� �0 �1;�0H1 '(7=071� �0�1;

@0 1 '97H0�1' .� �*$�� 0&�) 0� ��� ���� ��11< @0�1;

�0(1;�091 '=�0�1� �091;�0(1;�0�1 �'�70 91� �091;

�071;�0�1 �'H�0�1� �071;�0�1;�0 1 �'9H0 91� �0�1;

�0 1;�0 1 E'7�0�1� �0 1;�0 1;�0 �1 ��'7=0 91�

�0 1;�0 1;�0�1 ��'9�0 71� @0 1;�0�1;�0(1 ��'�(0 71�

�0(1;�0�1;�0 1 �'(�0 71� �0(1;�0�1;�0=1 9'��0 71�

�0E1;�0 1;�0 1 H9'H=0 91� �0H1;�0E1;�0=1 'H�0�1�

�0 71;�0=1;�0 �1 �='9�0�1� �0 �1;�0=1;�0E1 �='(�0�1�

�0 �1;�0=1;�0�1 9'7�0�1� �0H1;�0 �1;�0 1 �9'=�0�1�

@0�1;�0(1;�0�1 �='9H0 91� �0(1;�091;�071 �H'7�0�1�

�071;�0�1;�0 91 �'��0�1� �0 91;�0�1;�0 1 7'=�0�1�

�0�1;�0 1;�0 �1 7'��0 91� �0�1;�0 1;�0�1 ('�E0 91�

�0 �1;�0 1;�0�1 �='= 0 91� @0 1;�0�1;�0 1 �='( 0 71�

@0 1;�0�1;�0=1 7'7H0 71� �0 1;�0�1;�0=1 �7' 90 71�

�0H1;�0E1;�0 1 � ' �0�1� �0 1;�0E1;�0=1 ��'��0�1�

�0 71;�0=1;�0E1 7'H�0�1� �0 71;�0=1;�0�1 �' �0�1�

�0E1;�0=1;�0�1 � '�E0 91� �0E1;�0H1;�0 �1 ��'=�0�1'

?��$ ���� �$$�*������ ������ �� ��� ����� � � ������*�

���� �$$�*������ �� � �� �� 0���� =9=9�1'

�' M� ����� �' �'! ������� �' ���6���� � , �� 89���� �

,���� ��! �������< C�- O���� H�E! �� � ; �7� �

��%������ �� � �����'

=' ���$������ �������� ��< �� �� �' �'! ���� �'! ����������

�' %��������� !���" �!!!� 4*� �7(7; �7(�'

E' ��� �� :::� �' .'! "������ �' "' -" ���" ����" � ��� 4�� E9(;

E(('