a phase ii multicentre open-label study on allogeneic stem ... · questo studio arruolerà pazienti...

EUDRACT:

Protocol Code: GANDALF-01 (Gitmo Against Non-responding anD Acute Leukemia Failures)

Version: N. 1 dated 05 Marzo 2013

EudraCT N°: 2012-004008-37

Promoter: G.I.T.M.O. “Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, cellule staminali

emopoietiche e terapia Cellulare”

Writing Committee: Fabio Ciceri (Principal Investigator)

Corrado Girmenia

Francesca Bonifazi

Andrea Bacigalupo

William Arcese

Nicoletta Sacchi

Sonia Mammoliti

Alessandro Rambaldi

Medical Statistical Unit: Consorzio Mario Negri Sud Information contained in this protocol is the property of GITMO and is confidential. Information may not be disclosed

to any third party without written authorization from him. This material may be disclosed and used by staff and

associates, as necessary. These persons should be told that this information is confidential. This document may not be

reproduced or stored in any form (i.e. electronic, printed, etc.), except as required by regulatory authorities, without

permission from GITMO.

A phase II multicentre open-label study

on allogeneic stem cell transplantation from

unrelated, cord-blood and family

haploidentical donors in patients

with active acute leukemia

A phase II multicentre open-label study on allogeneic stem cell transplantation from unrelated, cord-blood and family haploidentical

donors in patients with active acute leukemia. EudraCT Number: 2012-004008-37

Sinossi studio Gandalf-01 Protocol – Versione 01 Dated 05 Marzo 2013 2/16

CONTACTS

Dr Fabio Ciceri

Principal Investigator

(Centre coordinator)

Ospedale San Raffaele

Hematology and BMT Unit

Via Olgettina, 60. I-20132 Milan

Tel 02/26433903-4289

Fax 02/26434760

E-mail: [email protected]

Writing Committee:

Fabio Ciceri

Corrado Girmenia

Francesca Bonifazi

Andrea Bacigalupo

William Arcese

Nicoletta Sacchi

Sonia Mammoliti

Alessandro Rambaldi









Dr Francesca Bonifazi

Coordinator

Clinical Trials Commission GITMO

Dr Sonia Mammoliti

Clinical Trials Office GITMO

Tel. 051/6363835


Tel. 010/5553577/4423 Cell.329/8999529

Fax. 010/515491


Dr Arianna Masciulli

Consorzio Mario Negri Sud

Data Management Center and Quality

Control

Tel1: 0872/570286

Tel2: 0872/570250


Data Safety Monitoring Board (DSMB)

Renato Bassan

Marco Bregni

Roberto Crocchiolo




Data analsy Board (DAB) Alberto Bosi

Luca Castagna

Fabio Ciceri

Giuseppe Milone

Laura Orlando

Arcangelo Prete

Alessandro Rambaldi








Promotor GITMO

Prof. Alessandro Rambaldi

President

Dr Barbara Bruno

GITMO Secreteriat

www.gitmo.it www.gitmo.net

Tel. 035/2673683


Tel. 010/5554423


mailto:[email protected]






















http://www.gitmo.it/

http://www.gitmo.net/






ITALIAN SYNOPSYS

Titolo Studio Multicentrico, di fase II, in aperto, sul trapianto allogenico di cellule staminali da

donatore non consanguineo, da cordone oppure da familiare aploidentico, in pazienti con

leucemia acuta attiva

Version N. 1 del 05 Marzo 2013

EudraCT Number: 2012-004008-37

Acronimo

Protocollo GANDALF-01 (Gitmo Against Non-responding anD Acute Leukemia Failures)

Promotore GITMO Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, cellule staminali emopoietiche e

terapia cellulare.

Centri

Partecipanti Centri GITMO, ITALIA

Disegno Prospettico, fase II, multicentrico, non-randomizzato, non controllato, in aperto.

Obiettivi

Obiettivo Primario

Aumentare la sopravvivenza globale nei pazienti con leucemia acuta attiva con un trapianto da

donatore non consanguineo (MUD), da sangue da cordone (CB) oppure da familiare

aploidentico (HAPLO).

Obiettivi Secondari

Determinare la percentuale di identificazione di donatori compatibili in pazienti affetti da

leucemia acuta che hanno fallito l’induzione primaria (PIF) attivando una ricerca per

donatore alternativo

Incidenza dell’attecchimento primario per i trapianti da MUD, CB o HAPLO

Incidenza e severità della Graft-versus-Host Disease acuta (aGVHD) grado II-IV e

cronica (cGVHD) dopo trapianto MUD, CB o HAPLO

Incidenza della non-relapse mortality (NRM) dopo trapianto MUD, CB o HAPLO

Incidenza della ricaduta di leucemia dopo trapianto MUD, CB o HAPLO

Sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS)

Valutare l’impatto dell’outcome del mismatch HLA-DP1

Valutare l’efficacia della Micafungina in profilassi primaria antimicotica




Endpoints End-point primario

Sopravvivenza globale a 2 anni (a partire dall’arruolamento) di tutti i pazienti arruolati nello

studio (trapiantati e non).

End-Points secondari

Incidenza cumulativa della mortalità relata al trapianto (NRM)

Incidenza cumulativa di recidiva di leucemia dopo trapianto MUD, CB o HAPLO

Incidenza cumulativa e severità della aGVHD gradi II-IV e della cGvHD dopo

trapianto MUD, CB o HAPLO

Sopravvivenza libera da progressione di malattia di tutti i pazienti arruolati (trapiantati

e non)

Incidenza cumulativa dell’attecchimento primario dopo trapianto MUD, CB o HAPLO

Tasso di infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili insorte entro il 100esimo

giorno dopo il trapianto

Tasso di infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili insorte durante il

primo anno dal trapianto nonostante la strategia di profilassi antifungina impiegata

Qualità di Vita

Campione 80 pazienti trapiantati con donatore MUD, CB o HAPLO

Popolazione

in studio Questo studio arruolerà pazienti con leucemia acuta attiva

Definizioni Fallimento dell’Induzione Primaria (PIF): Un paziente che non ha raggiunto la prima

remissione completa dopo un ciclo di chemioterapia di induzione.

Recidiva chemioresistente: Un paziente che ha fallito il raggiungimento di una seconda o

successiva remissione completa dopo chemioterapia di salvataggio.

Recidiva non trattata: paziente con recidiva, la leucemia acuta richiede un trapianto

allogenico immediato.

Durata dello

studio

24 mesi di arruolamento più 2.5 anni di follow-up dall’ultimo paziente arruolato. Ciò

consentirà di valutare due anni di follow-up dopo il trapianto in tutti i pazienti arruolati.

Selezione

Pazienti

Criteri di inclusione

Diagnosi di PIF o recidiva chemioresistente nelle mieloidi acute e nelle leucemia

linfoblastiche

Attivazione alla ricerca per un donatore alternativo nel registro italiano IBMDR




Età >18 <70

Indisponibilità di HLA-matched related donor (MRD)

Performance status : ECOG < 3

Consenso informato firmato

Aspettativa di vita non seriamente compromessa da malattie concomitanti

Criteri di esclusione

Precedente trapianto allogenico (precedente trapianto autologo è accettato)

Test di gravidanza positivo

Qualsiasi infezione in fase attiva non controllata

Piano di

trattamento

Il trattamento sperimentale proposto dal protocollo è l’applicazione di una strategia

terapeutica di trapianto da donatore allogenico quale procedura potenzialmente curativa

in una popolazione di pazienti definita dallo stato di persistenza chemioresistente di

leucemia acuta. L’intervento terapeutico, e in particolare il regime di condizionamento e

la profilassi della GVHD, si avvalgono di un programma di trattamento farmacologico in

uso standard, secondo i seguenti regimi:

Regime di Condizionamento:

Thiotepa iv 5 mg/Kg die (dose totale (TD) 10 mg/kg) giorno -7 e giorno -6;

Busulfano iv 3,2 mg/kg/die (TD 9,6 mg/kg) come dosi singole nei giorni -5, -4, -3;

Fludarabina iv 50 mg/m2 (TD 150 mg/m

2) nei giorni -5, -4, -3.

Profilassi per la GvHD e le malattie Linfoproliferative post Trapianto (PTLD)

Per il trapianto MUD:

Immunoglobulina anti-linfocitaria* (Thymoglobulin) 2 mg/kg i.v. nei giorni -4, -3, -2;

Ciclosporina 3 mg/kg/die i.v. dal giorno -1;

Metotrexate 15 mgi.v. giorno +1 e 10 mg i.v. nei giorni +3,+6 e +11;

Rituximab **

Per il trapianto da CB con procedura intraosseo:

Immunoglobulina anti-linfocitaria* (Thymoglobulin) 2 mg/kg i.v. nei giorni -4, -3, -2;

Ciclosporina 3 mg/kg/die i.v. dal giorno -1;

Micofenolato 15 mg/kg/ i.v. bid dal giorno -1 al giorno +30




Rituximab **

Per il trapianto da CB senza procedura intraosseo:

Immunoglobulina anti-linfocitaria* (Thymoglobulin) 2 mg/kg i.v. nei giorni -4, -3 e -

2;

Ciclosporina: 2 mg/kg/12 ore dal giorno -1 al giorno +1; 1.5 mg/kg/12 ore iv dal

girono +2 fino alla possibilità dell’assunzione orale; da 2.5 a 3 mg/kg/12 ore per os

con progressiva riduzione della dose iniziale dal giorno +90 con termine al giorno

+180 o prima se possibile;

6-Metilprednisolone 0.5 mg/kg al giorno, i.v. dal giorno +7 al giorno +14; 1 mg/kg/die

i.v. dal giorno +15 al giorno +28. La somministrazione sarà endovenovosa fino alla

possibilità dell’assunzione orale e la dose sarà scalata lentamente fino a terminarla

entro il giorno + 100;

* oppure Immunoglobulina anti-linfocitaria (ATG-Fresenius S) 10 mg/kg (TD 30 mg/kg) se

specificatamente autorizzato dalla propria azienda sanitaria.

**La profilassi per le Malattie Linfoproliferative post trapianto (PTLD) con Rituximab

vengono eseguiti in accordo alla pratica locale.

Per il trapianto APLO, è facoltà del Principal Investigator locale scegliere tra questi due

tipi di profilassi per la GvHD e le malattie Linfoproliferative post Trapianto (PTLD):

HAPLO 1:

Ciclosporina: 1,5 mg/kg/die i.v. dal giorno -1 al giorno +20,

3 mg/kg/die per os dal giorno +21 al giorno +180;

Micofenolato 15 mg/kg bid i.v. o per os dal giorno +1 al giorno +28;

Ciclofosfamide 50 mg/kg i.v. giorni +3 e +5;

MESNA: >80% della dose di ciclofosfamide suddivisa in 3 dosi dal giorno +3 al

giorno +7

HAPLO 2:

Ciclosporina: 0.75 mg/kg bid i.v. dal giorno -7 al giorno -2; 1.50 mg/kg bid i.v. dal

giorno -1 fino alla somministrazione orale; 5 mg/kg bid per os fino al giorno +180;

Micofenolato 500 mg bid per os dal giorno +7 al giorno +100;

Metotrexate 15 mg/m2/die i.v. il giorno +1, 10 mg/m

2/die i.v. i giorni +3, +6 e +11;

Immunoglobulina anti-linfocitaria* (ATG-Fresenius S) 5 mg/kg i.v. dal giorno -5 al




giorno -2;

Basiliximab* 20 mg i.v. il giorno 0 (2 ore prima dell’infusione di midollo osseo) e 20

mg i.v. il giorno +4.

* se specificatamente autorizzato dall’azienda sanitaria in base alla pratica locale.

Profilassi Antifungina primaria

Micafungin 50 mg/die i.v. (1 mg/kg se <40 kg) dal giorno 0 all’attecchimento. Dopo

l’attecchimento proseguire la profilassi fungina in accordo alle pratiche locali.

Monitoraggi

o della

sicurezza dei

pazienti

Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) in collaborazione con il comitato direttivo

effettuerà un monitoraggio periodico per garantire la sicurezza dei pazienti arruolati nello

studio. In particolare il DSMB controllerà il reports sulla sicurezza dei pazienti per la

valutazione degli eventi avversi gravi, il fallimento dell’attecchimento primario o secondario,

e la mortalità correlata (TRM) generati dal Data Management Center. I report saranno generati

ogni 30 pazienti arruolati che avranno completato 100 giorni di follow-up.

Disegno

Statistico

Popolazione in analisi

La popolazione in analisi sarà valutata tramite l’Intention to Treat (ITT). Tutti i pazienti

arruolati nello studio saranno inclusi nell'analisi ITT.

Calcolo del campione

Lo studio esplora la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia del trapianto allogenico di cellule

staminali da donatore non consanguineo, da sangue da cordone e donatore aploidentico nella

popolazione di pazienti con leucemia acuta attiva al momento del trapianto. A causa della

mancanza di informazioni nella letteratura e l'assenza di opzioni terapeutiche alternative per

questa popolazione di pazienti, i criteri per la valutazione della dimensione del campione non

si riferiscono ad una formale calcolo di potenza statistica. Pertanto, il GITMO promuoverà

l’arruolamento di tutti i pazienti affetti da leucemia attiva candidabili ad un trapianto

allogenico in tutti i centri italiani con l'obiettivo di raccogliere variabili di outcome in

Intention to treatment nella coorte più ampia e più rappresentativa di questa specifica

popolazione di pazienti.

La scelta di effettuare 80 trapianti si basa su motivi di fattibilità, questa è la popolazione attesa

di pazienti con queste caratteristiche che andranno al trapianto nei principali centri trapianti

italiani in due anni. I dati di attività trapiantologica GITMO ci permettono di stimare un

accrual di circa 40 pazienti per anno, permettendo di terminare l’arruolamento in 24 mesi. I

criteri per definire la dimensione del campione non seguono quindi le stime di potenza

statistica per dimostrare differenze tra le opzioni di donatori alternativi.

Fine dello

studio

Lo studio terminerà quando sarà trapiantato l’80esimo

paziente.




ENGLISH SYNOPSYS

Title A phase II multicentre open-label study on allogeneic stem cell transplantation from

unrelated, cord-blood and family haploidentical donors in patients with active acute

leukemia

Version Version n. 1 dated 05 March 2013

EudraCT Number: 2012-004008-37

Protocol Code GANDALF-01 (Gitmo Against Non-responding anD Acute Leukemia Failures)

Promoter GITMO Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, cellule staminali emopoietiche

e terapia Cellulare.

Centres

Participating

GITMO centres, ITALY

Protocol

Design Prospective, phase II, multicentre, non-randomised, uncontrolled, open label study

Objectives

Primary Objectives

To increase the overall survival of patients with active acute leukemia, undergoing

allogenic transplant after using either a Marrow Unrelated Donor (MUD) or a Cord Blood

(CB) unit or a family Haploidentical (Haplo) donor.

Secondary Objectives

To document the rate of success of identifying a suitable donor in patients with

Primary Induction Failure (PIF) acute leukemia activating the search of an

alternative donor

The incidence of primary engraftment of MUD, CB or haplo stem-cell

transplantation (SCT)

The incidence and severity of acute Graft-versus-Host Disease (aGVHD) II-IV and

chronic GvHD (cGvHD) following MUD, CB or haplo SCT

The incidence of non-relapse mortality (NRM) after MUD, CB or haplo SCT

The incidence of leukemia relapse after MUD, CB or haplo SCT

The progression-free survival (PFS)

To evaluate the impact an outcome of HLA-DP1 mismatches

To evaluate the efficacy of Mycafungin used an primary antifungal prophylaxis after

transplantation




Endpoints The primary end-point

The overall survival at 2 years (from time of enrolment) of all patients enrolled in to the

study (either transplanted or not)

The Secondary End-Points

The cumulative incidence of non-relapse mortality (NRM) after MUD, CB or haplo

SCT

The cumulative incidence of leukemia relapse after MUD, CB or haplo SCT

The cumulative incidence and severity of aGVHD II-IV and cGvHD after MUD,

CB or haplo SCT

The PFS of all included patients (either transplanted or not)

The cumulative incidence of primary engraftment from MUD, CB or haplo SCT

The rate of proven, probable and possible invasive fungal diseases documented

within the first 100 days after transplantation

Rate of proven, probable and possible invasive fungal diseases documented during

the first year from transplant despite a tailored antifungal prophylaxis strategy.

Quality of Life

Sample size 80 patients transplanted with a MUD or a CB or Haplo donor

Study

Population

This study will enrol any patient with an active acute leukemia

Definitions Primary induction Failure (PIF): is defined as inability to achieve first complete

remission after one cycle of induction chemotherapy.

Chemoresistant Relapse: A patient failing to achieve a second or subsequent complete

remission after a salvage chemotherapy.

Untreated Relapse: A patient with a relapsed, active acute leukemia selected for an

immediate allogeneic transplantation for any medical reason.

Study

duration

24 months of enrolment plus 2.5 year of follow-up for last patient enrolled. This will allow

to evaluate 2-year follow-up post transplant in all patients enrolled.

Selection

criteria

Inclusion criteria

Diagnosis of PIF or chemoresistant relapse in AML or ALL patients

Activation of an alternative donor search by the Italian Bone Marrow Donor

Registry (IBMDR)

Age >18<70




Unavailability of a HLA-matched related donor (MRD)

Performance status : ECOG<3

Written and signed informed consent

Life expectancy not severely limited by concomitant illness.

Exclusion criteria

Previous allogeneic transplant (autologous transplant is accepted)

Positive pregnancy test

Any active, uncontrolled infection.

Treatment

plan

The experimental treatment consists in the application of a therapeutic strategy of

allogeneic transplantation as a potential curative procedure in a population of

patients with chemoresistant acute leukemias. Therapeutic intervention, namely the

conditioning regimen as well as GVHD prophylaxis, are based on regimens currently

in standard use in the context of allogeneic transplantation:

Conditioning treatment:

Thiotepa i.v. 5 mg/kg/daily (total dose TD 10 mg/kg) day -7 and -6;

Busulfan i.v. 3,2 mg/kg/day (TD 9,6 mg/kg) as a single daily dose day -5, -4, -3;

Fludarabine i.v. 50 mg/m2 (TD 150 mg/m

2) day -5, -4, -3.

GvHD and Post Transplant Linfoproliferative Disease (PTLD) prophylaxis

For MUD transplants:

Immunoglobulin anti-lymphocyt* (Thymoglobulin) i.v. 2 mg/kg day -4 -3 -2;

Cyclosporine 3 mg/kg/d i.v. from day -1;

Methotrexate 15 mg i.v. day 1, 10 mg i.v. day +3,+6, +11

Rituximab **

For CB transplants with Intrabone Procedure:

Immunoglobulin anti-lymphocyte* (Thymoglobulin) 2 mg/kg i.v. day -4, -3 and -2;

Cyclosporine 3 mg/kg/die i.v. from day -1;

Mycophenolate 15 mg/kg i.v. bid day -1 +30;

Rituximab**




For CB without intrabone procedure

Immunoglobulin anti-lymphocyte* (Thymoglobulin) 2 mg/kg i.v. day -4, -3 and -2;

Cyclosporine 2 mg/kg/12 hours on days –1 to +1; 1.5 mg/kg/12 hours i.v. from day

+2 to start of oral intake; 2.5 to 3 mg/kg/12 hours orally with progressive reduction

of dose starting on day +90 and discontinuation on day +180 or before if feasible

6-Metil Prednisolon 0,5 mg/kg/day i.v. from day + 7 to +14; 1 mg/kg/die i.v. from

day + 15 to +28 (i.v. administration until to oral feeding), Slow tapering and stop

within day + 100;

*or Immunoglobulin anti-lymphocyte (ATG-Fresenius S) 10 mg/kg (TD 30 mg/kg) if

specifically authorized by their local health authority.

**The Linfoproliferative Disease (PTLD) prophylaxis with Rituximab according to local

policy.

The local principal investigator may choose between two types of GvHD and Post

Transplant Linfoproliferative Disease (PTLD) prophylaxis:

HAPLO 1:

Cyclosporine 1,5 mg/kg/d i.v. day -1 to +20; 3 mg/kg/d per os from day +21 to +180

Mycophenolate 15 mg/kg bid i.v. or per os day +1 +28;

Cyclophosphamide 50 mg/kg i.v. day +3+5;

Mesna: >80% of the cyclophosphamide dose in 3 divided doses from day +3 daily

through day +7

HAPLO 2:

Cyclosporine: 0.75 mg/kg bid i.v. from day -7 to -2; 1.5 mg/kg bid i.v. from day -1 up

to oral take; 5 mg/kg bid per os until day +180

Mycophenolate 500 mg bid per os from day +7 to +100;

Methotrexate 15 mg/ m2/d i.v. day +1 and 10 mg/m

2/d i.v. days +3,+6, +11

Immunoglobulin anti-lymphocyte * (ATG-Fresenius S) 5 mg/kg i.v. from day -5 to -2

Basiliximab* 20 mg i.v. day 0 (2 h before bone marrow infusion) and 20 mg i.v. day +4

* if specifically authorized by local health authority according local practice.




Primary antifungal prophylaxis

Micafungin 50 mg/die i.v. (1 mg/kg if <40 kg) day 0 to engraftment. After engraftment

continue antifungal prophylaxis according to local practice.

Safety

monitoring

The Data Safety Monitoring Board (DSMB) in collaboration with the Steering Committee

(SC) will make periodic monitoring to ensure the safety of patients enrolled in to the study.

In particular, DSMB will check the periodic safety reports of serious adverse events, the

primary or secondary graft failure and treated related mortality (TRM) data generated by

the Data Management Center. A safety report will be generated every 30 enrolled patients

completed 100 days of follow-up.

Statistical

Design

Population for analysis

The population for analysis in the trial will be the Intention to Treat (ITT) population. All

patients enrolled in the study will be included in the ITT analysis.

Sample size calculation

This study will explore the feasibility, safety and efficacy of allogeneic stem cell

transplantation from unrelated, cord-blood and haploidentical donor in patients with an

active leukemia. Due to the lack of detailed information from literature and the absence of

alternative curative options in this patient population, criteria for sample size assessment

do not refer to a formal statistical power calculation. Therefore, GITMO will promote

enrollment of all patients with active leukemia eligible to allogeneic SCT in all Italian

centres with the aim to collect outcome variables in ITT in the widest and most

representative cohort of this specific patient population.

The choice of 80 patients transplanted is based on feasibility reasons and the expected

patient population with these characteristics referred to the main Italian Transplant Centres

in two year. GITMO survey data on transplant activity points to an estimated accrual of 40

patients per year over a 24 months enrolment period. Criteria for defining sample size do

not follow statistical power estimates in order to demonstrate difference between the

alternative donor options.

End of study The study will end when the 80th patient will be transplanted.




STUDY TREATMENT

TRIAL FLOW CHART

ELEGIBILITY:

An acute leukemia patient with PIF or chemoresistant

relapse activating an alternative donor search at the

Italian Bone Marrow Donor Registry (IBMDR)

ENROLLEMENT

FOLLOW-UP for all patients

END 2,5 YEARS AFTER ENROLLMENT

TRANSPLANT:

MUD / CBT / HAPLO

DONOR WORK UP: identification of an alternative donor

(MUD, CB, HAPLO)

NO SI




Treatment schedule for MUD/CB/HAPLO

Days -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 3 4 5 6 7 11

Conditioning regimen

Thiotepa iv 5 mg/Kg/d (TD 10 mg/kg) day -7 and -6 X X

Busulfan iv 3,2 mg/kg/day (TD 9,6 mg/kg) as a single daily

dose day -5, -4, -3 X X X

Fludarabine iv 50 mg/m2 (TD 150 mg/m

2) day -5, -4, -3 X X X

TRANSPLANT X

Prophylaxis of GVHD and PTLD for MUD:

Immunoglobulin anti-lymphocyte* (Thymoglobulin) iv 2

mg/kg/d day -4, -3 and -2 X X X

Cyclosporine 3 mg/kg/day iv from day -1 X X X X X X X X X

Methotrexate 15 mg day +1; 10 mg day +3, +6, +11 X X X X

Rituximab **

Prophylaxis of GVHD and PTLD for CBT with Intrabone procedure:

Immunoglobulin anti-lymphocyte* (Thymoglobulin) 2

mg/kg/d iv day -4 -3 -2 X X X

Cyclosporine 3 mg/kg/d iv from day -1 X X X X X X X X X

Mycophenolate 15 mg/kg bid iv day -1 +30 X X X X X X X X X

Rituximab**

Prophylaxis of GVHD and PTLD for CBT without intrabone procedure:

Immunoglobulin anti-lymphocyte* (Thymoglobulin)

2mg/kg/d iv day -4 -3 -2 X X X

Cyclosporine 2 mg/kg/12 h. on days -1 to +1; 1.5 mg/kg/12

hours i.v. from day +2 to start of oral intake; 2.5 to 3 mg/kg/12

h. per os with progressive reduction of dose starting on day +90

and discontinuation on day +180 or before if feasible.

X X X X X X X X X

6-Metil Prednisolon 0,5 mg/kg/day iv from day + 7 to +14; 1

mg/kg/die iv from day + 15 to +28 (iv administration until to

oral feeding), slow tapering and stop within day + 100

X X

Prophylaxis of GVHD and PTLD for HAPLO 1:

Cyclosporine 1,5 mg/kg/d iv from day -1 +20,

3 mg/kg/d per os from day +21 to +180 X X X X X X X X X

Mycophenolate 15 mg/kg bid iv or per os day +1 +28 X X X X X X X

Cyclophosphamide 50 mg/kg iv +3,+5 X X

MESNA >80% of the Cyclophosphamide dose in 3 divided

doses from day +3 daily through day +7 X X X X X X

Prophylaxis of GVHD and PTLD for HAPLO 2:

Cyclosporine 0,75 mg/kg bid iv from day -7 to -2; 1,5 mg/kg

bid at day -1 up to oral take, 5 mg/kg/bid per os until day +180 X X X X X X X X X X X X X X X

Mycophenolate 500 mg bid per os from day +7 to +100 X X

Methotrexate 15 mg/m2 iv day +1 and 10 mg/m

2 day +3,+6,

+11 X X X X

Immunoglobulin anti-lymphocyte (ATG Fresenius S) 5

mg/kg iv from day -5 to -2 X X X X

Basiliximab*** 20 mg iv day 0 (2h before transplant), 20 mg

day +4 X X

Primary antifungal prophylaxis:

Micafungin 50 mg/die (1 mg/kg if <40 kg) day 0 to

engraftment X X X X X X X X

TD= total dose

*or Immunoglobulin anti-lymphocyte (ATG-Fresenius S) 10 mg/kg (TD 30 mg/kg) if request of the local principal investigator specifically

authorized by their local health authority.

** The Linfoproliferative disease (PTLD) prophylaxis with Rituximab according to local policy.

*** if request of the local principal investigator specifically authorized by their local health authority.




FLOW CHART OF ANTIFUNGAL PROPHYLAXIS STRATEGY

Patients eligible for primary antifungal prophylaxis:

No yeast infection within 8 weeks of study entry

No mould infection within 4 months of study entry

No clinical and/or radiological signs of residual IFD regardless of the onset of infection*

From day 0 to engraftment:

Micafungin 50 mg/die

(1 mg/Kg for patients weighting <40 Kg)

From engraftment to day 100 recommended:

Fluconazole (i.v./oral) 400 mg/d

Patients with acute or chronic

GVHD requiring steroid treatment

Oral Posaconazole, 200 mg/8h**

Patients without GVHD after day

100 stop antifungal prophylaxis

*In patients not eligible for primary antifungal prophylaxis the secondary antifungal prophylaxis regimen will be

defined for each patient by the responsible physician based on the previous infectious history

**Patients with poor compliance with oral intake, or suspected (diarrhea, intestinal GVHD) or confirmed (by

therapeutic drug monitoring) reduced Posaconazole absorption, oral Posaconazole may be replaced with

intravenous micafungin.




ASSESSMENT SCHEDULE

PROCEDURES

Baseline screening

a Patients

undergoing

transplant

(if time from

enrollment to

transplant is >

1 month)b

During

Treatment

day -7 to

day +29 (patients

undergoing

transplant)

Follow-up

Post

transplant: on day +30,

+60, +100,

+180, +365, +

540, +700 post

transplantc

Follow-up

for patients

all patients: on day +100,

+180, +365, +

540, +700 post

enrolment dayc

Informant Consent x

Eligibility criteria x

Diagnosis of PIF or chemoresistant relapse

acute myeloid and lymphoblastic leukemia x

Complete medical history x x

Physical Examination1 x x x x x

Complete blood count2 x x x x x

Blasts count in the peripheral blood smear x x

Clinical laboratory evaluations3 and Urine

analysis x x

Blood group / Rh type x

Infections markers4 x x

Instrumental evaluation5 x x

Cytologic, hystologic, cytogenetic and

molecular data: Peripheral Blood smear,

Bone marrow biopsy, Marrow karyotype

x x x x

Evaluation of comorbidity score HCT-CI x x

HLA typing (A, B, Cw, DRB1, DQA1,

DQB, DPB1) x x

Bone marrow Aspiration6 x x

Transplant x

Antifungal drug prophylaxis x x x

Recorded drugs and concomitant drugs x x

Assess/recorded SAE and AE see Definitions x x x

Recorded the N° of platelet and erythrocyte

concentrates, G-CSF x x x

Evaluation of aGVHD and/or cGVHD x x x

Chimerism assessment in full PB x

Immune reconstitution by PB

immunophenotyping7

x

Quality of Life x x x8 x

8

a All examinations (instrumental, bone marrow and blood) are accepted if they are performed to 30 days prior to study enrollment.

b Instrumental and bone marrow examinations are accepted if they are performed to 30 days prior to transplant, hematological

exams must be performed within 10 days of transplantation.

c Has accepted a range of variability of the date of the visit +/- 7 days.

1 Weight, height, body surface, ECOG PS.

2Hemoglobin, Platelets, Leukocites, Neutrophils, Lymphocytes, Monocytes

3 PCR, VES, LDH, Total Protein, albumin, IgG, IgA, IgM, AST, ALT, GGT, ALP, Na+, K+, Ca++, BUN, uric acid, Total

Bilirubin, Direct Bilirubin, Glucose, creatinine, creatinine clearance, ferritin, Serum Iron, transferrin, transferring saturation,

INR, PTT, Antithrombin III, Serum pregnancy test (if applicable). 4

HBs-Ag, HBs-Ab, HBe-Ag, HBc-IgG, HBc-IgM, HBV-DNA, HCV-Ab, HCV-RNA, HIV-Ab, VZV-IgG, VZV-IgM, HSV1-

IgG, HSV1-IgM, EBV-IgG, EBV-IgM, EBV-DNA, CMV-IgG, CMV-IgM, Toxo-IgG, Toxo-IgM, HSV2-IgG, HSV2-IgM,

TPHA, Galactomannan detection. 5 Ecg, Ecocardiography and ultrasound evaluation of left ventricular FE, Chest x-ray, DLCO.

6 Including phenotypic, cytogenetics and molecular test of BM/PB for markers of disease.

7Lymphocytes, CD3, CD4, CD8, CD20.

8For patients undergoing to transplant only at +100 and + 700, for patients not undergoing to transplant only at +100 and +700.

a phase ii multicentre open-label study on allogeneic stem ... · questo studio arruolerà pazienti...

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