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A esteatose hepática e
sua relação com a
Resistência Insulínica
Deborah Crespo
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NASH
ESTEATOSEESTEATOSE e
INFLAMAÇÃO
INESPECÍFICA
DHGNA
Espectro da Doença Gordurosa do Fígado
Normal Esteatose NASH
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Espectro da Doença Gordurosa do Fígado
Normal Esteatose
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Toxinas
Ambientais
Doenças
Genéticas
Cirurgias
Diabetes
Tipo 2
Medicamentos
Obesidade
Dislipidemia
Sensibilidade
vs Resistência
à Insulina
Padrão Genético e
Fatores Ambientais :
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Patogênese da Doença Hepática Metabólica
Estilo de VidaGenes
HCV,
HIV/HAART
Resistência
Insulina
Doença
Cardiovascular
Alto fluxo de AGL HiperinsulinemiaHiperglicemia
DiabetesObesidade
NASHEsteatose Cirrose
CHC
AdipocitocinasIRS-1, PI-3K
TNF- α , PPAR, ?
Inibição sinal
insulina, TNF-α
Stress
Oxidativo
Atividade pró-fibrogenica
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Grande estudo randomizado incluindo 173.643 diabéticos e 650.620 controles, evidencia que a diabetes aumenta em dobro a possibilidade de desenvolver hepatopatia crônica e hepatocarcinoma, excluindo-se previamente outras hepatopatias.
Diabetes
Tipo 2
Diabetes
Sem
Sem Diabetes
Follow up (anos)
Inc
idâ
nc
ia c
um
ula
tiva
El-serag HB. Gastroenterology 2004; 126: 460-468.
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Proporção Mortalidade Standard em Diabetes Mellitus tipo 2 (Estudo VERONA)
Diabetes 4.47 (3.91 – 5.10)
Gastroentestinal 1.83 (1.50 – 2.21)
Doença hepática crônica + cirrose 2.52 (1.96 – 3.20)
Pancreas 2.61 (0.52 – 7.62)
Outras causas GI 1.18 (0.65 – 1.63)
Cardiovascular 1.34 (1.23 – 1.44)
Isquêmica 1.41 (1.24 – 1.62)
Cerebrovascular 1.48 (1.25 – 1.73)
Respiratória 1.14 (0.91 – 1.42)
Neoplasia Maligna 1.05 (0.94 – 1.17)
Lesões e envenenamentos 1.02 (0.76 – 1.34)
De Marco e col. Diabetes Care 1999
Total de casos (n = 7148)
Obs/Exp (95% CI)
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Obesidade
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Maçã versus Pêra
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Sensibilidade à insulina e adiposidadeabdominal - lipotoxicidade
Alto risco de diabetes tipo 2
Sen
sib
ilid
ad
e à
in
su
lin
a
% adiposidade abdominal
Baixo risco de diabetes tipo 2
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Achados de Fibrose na biópsia (NASH)
Ekstedt e col. Hepatology 2006; 44:865-73
Mortalidade :•10 vezes mais relacionado à doença hepática
•2 vezes mais relacionado à doença cardiovascular
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3 dos 5 critérios abaixo:
Obesidade abdominal (cintura > 102 cm homens e
80 cm mulheres)*
Triglicérides 150 mg/dL
HDL-C < 40 mg/dL nos homens e
< 50 mg/dL nas mulheres,
Pressão arterial 130/85 mm hg ou HAS em
tratamento
Glicemia 100 mg/dL
*ATP III 2005 :Valores menores para asiáticos e reconhece que indivíduos possam se beneficiar de modificação
de estilo de vida se cintura > 94 cm e 80 cm. Para homens e mulheres
Grundy et al. Circulation 2005
Definição de Síndrome Metabólica ATPIII 2005
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Síndrome Metabólica
Resistência à
Insulina
Reaven G. Endocrinol Metab Clin North Am. 2004; 33:283–303.
Obesidade Visceral
SM em pessoas não obesas mas com RI demonstram
papel da hiperinsulinemia compensatória na SM
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Resistência à insulina
Output Glicose
Músculo Estriado
Ácidos Graxos
Livres
Output Glicose
Hepática
Glicose
Hiperinsulinemia
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Tecido Adiposo
Atividade
Aterogênica
↓ adiponectina
Síntese de
adipocinas
↑ citocinas inflamatórias e inibidor da ativação
de plasminogênio
Resistência à
Insulina
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Resistência à insulina
Falha dos órgãos alvo em responder
normalmente à ação da insulina
capacidade da insulina de possibilitar
armazenagem de glicose exógena
(músculo/gordura)
Sivitz. Postgrad Med 2004; 116(1): 41–48
capacidade da insulina de suprimir
a produção endógena de glicose (fígado)
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Gli
co
se
(mg
/dL
)
50
100
150
200
250
300
350
Glicemia de
jejum
Glicose pós-prandial
0
50
100
150
200
250
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Anos de Diabetes
*TOTG = teste de tolerância à glicose alterado
Fu
nç
ão
Rela
tiva
(%
)
Resistência à Insulina
falência cél.
Risco
(obesidade, drogas) TOTG* DiabetesHiperglicemia
descontrolada
Resistência à insulina e história natural do diabetes tipo 2
Insulinemia
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Resistência
à Insulina
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Papel da Mitocôndria :
Insulina tem efeito inibitório na oxidação de lipídeos – formação de ROS.
A metabolização de ácidos graxos, realizada em grande parte no interior das mitocôndrias, pode estar prejudicado.
Redução na atividade de genes que atuam na função mitocondrial em portadores de NASH.
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HISTÓRIA NATURAL ESTEATOSE
DHGNA sem fibroseou balonização
(esteatose Tipo I – II)
DHGNA com fibrosee/ou balonização
(esteatose Tipo 3-4)
NASH com cirrose
Possível
transição
Cirrose com características
de NASH
Cirrose com CHC
Cirrose
Autoimune latente ou viral oculta
Modificar
Caldwell SH Gastroenterology 2005
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Sensibilidade
à Insulina
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1º HIT
2º HIT
3º HIT
4º HIT
• Hiperinsulinemia
• Aumento aporte hepático
de Ácidos Graxos Livres
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É possível haver progressão para fibrose em pacientes portadores
apenas de esteatose ?
•68 pacientes com DGHNA submetidos à nova biópsia hepática
•Follow up de 13.8 anos (10.3-16.3)
•41% progrediram com fibrose
•18% regrediram
•Alterações necro-inflamatórias no baseline não se associam
com estadiamento da progressão da fibrose
•47% pacientes com esteatose, sem fibrose, sem ou pouca
atividade inflamatória tiveram progressão de fibrose
Ekstedt, Hepatology 2006
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Transporte de glicose através do GLUT4
Bryant NJ et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Apr;3(4):267-77.
IRS
PI-3 Kinase
Receptor de insulinaInsulina
GLUT4
Miócito (80%)
Adipócito (20%)
Glicose
IPs
•Glicogênio
•Gordura Triglicerides
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Resistência à insulina
Aumento da lipólise
(transformação dos lipídeos em ácidos graxos, especialmente na forma de triglicérides)
Aumento no aporte de ácidos graxos ao fígado
Triglicerides:
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Resistência à insulina e Síndrome Metabólica
Obesidade visceral
Resistência à insulina
HipertensãoDislipidemia
(↓ HDL, ↑sdLDL)
Diabetes tipo 2
NASH
Triglicérides
Inflamação
Fibrinólise
prejudicadaReatividade
vascular
alterada
Ácidos graxos
livres
Aterosclerose Acelerada NASH = Nonalcoholic steatohepatitis,
sdLDL = small dense LDL
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Glicemia de jejum normal não
afasta resistência à insulina
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Diagnóstico laboratorial de resistência à insulina
Glicemia de jejum
Insulinemia de jejum
Índice HOMA-IR
Teste oral de tolerância à glicose (75 g)
TTG IV - MinMod
Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
(padrão-ouro)
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Diagnóstico laboratorial de resistência à insulina
Vários métodos (HOMA-IR, HOMA-IR2, QUICKI,
FGIR, FIRIrh, ISI Cedeolm, ISI Matsuda)
utilizados para avaliar severidade da RI através
da glicemia e insulinemia de jejum ou de pico
após TOTG
RI grave: insulina de jejum > 50-70 U/ml
insulina pós-TOTG > 350 U/ml
Avignon A et al. Int J Obes Relat Metab Disord 23:512–517;1999
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HOMA-IR
Cálculo
Glicemia jejum (mg/dL) x Insulinemia de jejum (U/mL)/405
Valor de referência: abaixo de 2,71 (SBD)
Não faz sentido corrigir HOMA para IMC
HOMA e Clamp Hiperinsulinêmico Euglicêmico:
R = 0.88; P < 0.0001
Matthews DR et al. Diabetologia 28:412–419;1985
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Teste Oral de Tolerânciaà Glicose (TOTG)
Glicemia após 2 horas da ingestão oral de
75 g de glicose:
< 140 mg/dL → Normal
140-200 mg/dL → Resistência à insulina
(pré-diabetes)
>200 mg/dL → Diabetes Mellitus
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Medicamentos paraResistência Insulínica
Duas classes de medicamentos:
Biguanidas - Metformina
Tiazolidinedionas - Rosiglitazona e
Pioglitazona
Mecanismos indefinidos !
Rimonabanto
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Dúvidas...
Marcadores não invasivos de NASH são primários
Necessidade ‘consensual’ da definição histológica
Necessidade de recomendações de especialistas para pacientes com ‘ALT’ normal: devem ser submetidos à investigação diagnóstica?
Pesquisa clínica X vida real
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Afinal...
Qual a relevância clínica em diferenciar esteato-hepatite da esteatose pura?
Podemos diagnosticar esteato-hepatitesem biópsia hepática?
Podemos atualmente diagnosticar de forma confiável esteato-hepatite com biópsia hepática?
Ao final, é a esteato-hepatite a condição mais importante a ser diagnosticada?
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Obrigada !