a denosumab helye a kezelésben, a legújabb irányelvek alapján · june 21, 2012 . fő kizárási...

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

2016. április 15.

A denosumab helye a kezelésben, a legújabb

irányelvek alapján

Dr. Szekeres László

Az osteoporosis

• „A törékeny csontok” betegsége, kizárva minden más anyagcsere csontbetegséget (osteomalácia, prim.hyperparathyreosis, Paget-betegség stb.)

• A törési kockázat Életkor Nem Alacsony csont ásványi anyag tartalom (BMD) Romló csont minőség (quality of bone) Mikroarchitektura károsodása

Fokozott/gyorsult csontforgalom (turnover)

Fokozott (el)esési hajlam (romló koordináció) Prevalens (megelőző) törés Antiporotikus terápiával kapcsolatos alacsony adherencia

vBMD lokalizáció és férfi vs. pre,-post-menopausalis nők esetén

RED pre-menopauzális nő BLUE post-menopazális nő BLACK férfi

B. L. Riggs et al.: J Bone Miner Res 19:1945–1954, 2004

ADAMO vizsgálat Férfi OP törzskönyvező vizsgálata

Multicenterikus, randomizált, kettős vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálat 12 hónap kettős vak, 12 hónap open-label fázis

R A N D O M I Z Á C I Ó

Placebo

Denosumab SC 60 mg Q6M

Calcium és D vitamin D

N = 242 n = 121

n = 121

S C R E E N I N G

0-35 nap



Bone Biopsy

Fő beválasztási kritériumok: • 30-85 év közötti férfi • T-score :

• ≤ -2.0 és ≥ -3.5 a lumbális gerincen, vagy a teljes csípőn, VAGY

• ≤ -1.0 és ≥ -3.5 az anamnezisben megelőző osteoporotikus töréssel

V I Z S G Á L A T

V É G E

24 hónap

DAY 1 M18 M12 M24/ET M6 DAY 15

Orwoll E, et al, J Clin Endocrin Metab. June 21, 2012

Fő kizárási kritériumok: •Súlyos, vagy>1 mérsékelt csigolya törés rtg vizsgálattal diagnosztizálva, >6 hónappal a beválasztás előtt •Bármilyen, a csont anyagcserére hatással lévő betegség •Se 25(OH) d vitamin <20ng/ml •Megelőző biszfoszfonát terápia

Eredmények,1 Lumbális gerincen szignifikáns BMD

növekedés

BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335–1342, 2015

P<0.001

Eredmények,2 Teljes csípő és femur nyak:

szignifikáns BMD növekedés


P<0.001

P<0.001

Eredmények,3 Szignifikáns BMD növekedés a radius

distális harmadán


P<0.001

Eredmények, 4 sCTX szintjének szignifikáns csökkenése


P<0.01

Nemkívánatos események


Összefoglalás

Férfi osteoporosis terápiájában denoszumabbal a vizsgálat 2 éves időtartama alatt folyamatos és a placebo karhoz viszonyítva szignifikáns BMD növekedést lehetett elérni, valamennyi vizsgált régióban

A klinikai hatékonyság a PMO-ban tapasztaltakkal megegyező mértékű A denoszumab jól tolerálható terápiának bizonyult férfi OP-ban is

12

FREEDOM Extension vizsgálati terv Nemzetközi, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat

Fő beválasztási kritériumok az Extension vizsgálatba: • FREEDOM vizsgálat befejezése (befejezett 3 éves vizitek,a vizsgálati

készítmény adagolását nem függesztették fel, nem maradt ki > 1 adag) • Nem részesült semmilyen egyéb antiporotikus terápiában

FREEDOM EXTENSION

1 2 3 Évek 0 5 6 7 4 8 9 10

1 2 3 0 5 6 7 4 Évek

R A N D O M I Z Á C I Ó

Denosumab 60 mg SC Q6M

(N = 3902)

Placebo SC Q6M

(N = 3906)

Hosszú távú denosumab

terápia

Cross-over denosumab

terápia


(N = 2343)


(N = 2207)

Calcium és D Vitamin

13

Kiindulási jellemzők

Cross-over denosumab Extension betegek

N = 2207

Hosszú távú denosumab Extension betegek

N = 2343

FREEDOM kiindulás

Extension kiindulás

FREEDOM kiindulás

Extension kiindulás

Életkor (évek) 71.8 74.8 71.9 74.9

Életkor csoportok (%)

≥ 65 év 93.7% 97.4% 94.3% 97.9%

≥ 75 év 28.3% 52.2% 28.3% 53.7%

Vertebrális törések prevalenciája (%) 22.0% 25.0% 23.9% 24.5%

Lumbáris gerinc BMD T-score –2.84 –2.81 –2.83 –2.14

Teljes csípő BMD T-score –1.85 –1.93 –1.85 –1.50

sCTXa (ng/mL), median 0.555 0.568 0.505 0.182

P1NPa (µg/L), median 55.81 48.80 46.17 17.25

N = az Extension vizsgálatba bevont betegek. Az adatok átlag értékben szerepelnek, hacsak az nincs másképpen jelölve.aCsont turnover marker alcsoport azokat a betegeket foglalja magába, akik a BTM substudy-ba voltak bevonva. A premenopauzális referencia tartomány a sCTX és P1NP-re:0.20 to 0.90 ng/mL és 17.4 to 61.6 µg/L.

Placebo Hosszú távú denosumab Cross-over denosumab

sCTX (ng/mL) P1NP (µg/L)

Cross-over n Hosszú távú

Aktu

ális

ért

ékek

Az adagolás előtti BTM koncentrációk:serum C-telopeptide I típúsú collagen (sCTX) és serum procollagen 1 típúsú N-terminal propeptide (P1NP). A szaggatott vonal a premenopauzális referencia tartományokat jelöli: 0.20 to 0.90 ng/mL for sCTX and 17.4 to 61.6 µg/L for P1NP. Az adatok medián értékben és interquartilis tartományban értelmezendőek. Időpontok: kiindulás, 1. hónap, 0.5, 1, 2, 3, 3 évek (10. nap), 3.5, 4, 5, 6, 7 és 8 év. n = azon betegek száma, akiknél kiértékelhető adatok álltak rendelkezésre.

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 Extension FREEDOM

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 Extension FREEDOM

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 35 60

35 60

35 60

35 60

32 56

26 56

32 72

27 65

28 60

293 315

277 292

35 60

272 278

246 250

35 60

35 60

35 60

35 60

32 56

29 59

31 69

22 60

28 62

263 266

277 283

35 60

268 269

103 121

Denosumab terápia hatása a BTM értékekre: 9 éves eredmények

Placebo Denosumab Cross-over denosumab

n = azon betegek száma, akiknél ≥ 1 törés jelentkezett. N = azon betegek száma, akik a randomizációtól számítva végig a klinikai vizsgálatban maradtak.

Csípőtáji törések éves incidenciája a 9 éves kezelési csoportban

Year

ly In

cide

nce

of

Hip

Fra

ctur

es (%

) FREEDOM Extension

Denosumab terápia években 1 2 3 5 4 6 7 8 9

N n

2343 6

2244 1

2067 3

1867 2

3906 21

3454 9

3487 11

1742 3

3682 3

3902 11

3688 13

1583 1

FREEDOM Extension

Csí

pőtá

ji tö

rése

k év

es in

cide

nciá

ja (%

)

Denosumab terápia években 1 2 3 5 4 6

N n

2207 13

2105 3

1965 3

1756 1

3906 21

3454 9

1646 2

3688 13

1515 2

16

Nemkívánatos események (100 betegévre)

FREEDOM évek 1–3 Extension Years 1–6

Placebo (N = 3883) Arány (n)

Cross-over denosumab (N = 2206) Arány (n)

Long-term denosumab (N = 2343) Arány (n)

Összes nemkívánatos esemény 156.1 (3614) 97.8 (2059) 98.8 (2169)

Infekciók 30.7 (2113) 21.5 (1313) 20.5 (1364)

Malignitások 1.6 (167) 2.0 (206) 2.1 (226)

Ekzéma 0.6 (67) 0.9 (93) 0.9 (102)

Hypocalcemia < 0.1 (3) < 0.1 (10) < 0.1 (5)

Pancreatitis < 0.1 (3) < 0.1 (3) < 0.1 (8)

Súlyos nemkívánatos események 10.4 (974) 10.3 (879) 10.5 (946)

Infekciók 1.3 (134) 1.3 (140) 1.4 (153)

Cellulitis , vagy erysipelas < 0.1 (1) < 0.1 (6) < 0.1 (9)

Halálos kimenetelű nemkívánatos eseményrse events 0.8 (90) 0.7 (78) 0.8 (94)

Állcsont osteonecrosis 0 < 0.1 (5) < 0.1 (5)

Atípusos femur törés 0 < 0.1 (1) < 0.1 (1)

N = azon betegek száma, akik ≥ 1 adag vizsgálati készítményt kaptak. A kezelési csoportokat az eredeti randomizáció alapján kezelt betegek alapján állították fel. n = az összes, nemkívánatos eseményt elszenvedő beteg. AE kódolása a MedDRA v13.0. alapján történt. A 6 extenziós éveben 2 feltételezett szájüregi esemény volt, mely konzisztens a cross-over csoport ONJ-jével; egyik csoportban sem fordult elő atípusos combnyak törés.

Extension évek 1–6

Cross-over denosumab (N = 2206) Hosszú távú denosumab (N = 2343) Évek 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Súlyos fertőzések 1.6 1.5 1.1 1.6 1.3 2.2 1.3 1.2 1.7 2.4 1.2 1.5 Malignitások 1.9 1.7 2.1 2.7 2.2 2.6 1.9 2.5 2.0 2.8 1.7 2.4

17

9 éves denosumab terápia hatására:

− Folyamatos csont turnover csökkenést eredményez

− Folyamatosan alacsonyan maradt a non-vertebrális és a nagy non-vertebrális törések incidenciája

A denosumab kockázat/előny profilja továbbra a denosumab terápia előnyét támasztja alá.

Összegzés

A törvény

A Magyar Közlöny 210. számában hirdették ki az egyes egészségbiztosítási tárgyú miniszteri rendeletek módosításáról szóló 59/2015. (XII. 30.) EMMI rendeletet, amely 2015.12.31-i hatálybalépéssel módosította a finanszírozási eljárásrendekről szóló 31/2010. (V. 13.) EüM rendelet.

A háttér

Kanis et al: European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int (2013) 24:23–57.

Az alapok

ODM vizsgálatok “minősége” (gépek közötti diskrepancia- mérésekben a diszkordancia fogalma...)

A discordancia

A. Moayyeri et al. BMC Endocrine Disorders 2005, 5:3

A discordancia

A. El Maghraoui et al. Ann Rheum Dis 2007;66:271–272.

Az alapok

ODM-park amortizációja, vizsgálatból (szolgáltatásból) kiesése nő. Emiatt pl. az un. törzsi (természetesen értelmezzük ezt az ágyéki gerinc- és a

csípő régió mérésére) DEXA nem érhető el minden megyében, ennek megfelelően a morbiditás és mortalitás miatt is legjobban veszélyeztetett beteg-populáció, a mozgáskorlátozott, többszörösen tört betegek nehéz helyzetbe kerülnek, vagy el sem jutnak a vizsgálatra. A súlyosabb állapotú betegeknek egyre súlyosabb diagnosztikus kritériumoknak kell megfelelniük, hogy (például gyógyszeres) kezelést kapjanak.

Az alapok

A napi kalciumot 1200 mg-ra és a D-vitamint 1000 NE-re javasoltuk módosítani a legújabb (döntően a hazai, multidiszciplináris) ajánlásnak megfelelően.

Teriparatid esetén összesen 24 hónapos felírhatóságot támogat (támogasson)

az egészségbiztosító figyelembe véve a dokumentáltan akut betegségek vagy akut események intézményi ellátása miatti megszakítást is, tehát a terápia össztartalma továbbra is 18 hónap lehessen!

Az alapok

A denosumab kerüljön a primer prevenciós gyógyszercsoport körébe! (nem kivitelezhető...)

Az alapok csonttörések osteopéniában

Az újdonság

rizikó-tényezők listája (ua. mint szakmai protokollban) FRAX elfogadottság (magyarorszgái elérhetősége?)!

Társadalombiztosítási támogatással adhatók a kalcium/D-vitamin orális/parenterális biszfoszfonátok oszteoporotikus csonttörések primer prevenciója céljából azoknak az igazolt oszteoporózissal élő (BMD érték - 2,5 SD T-score alatti), de oszteoporotikus csonttörést nem szenvedett posztmenopauzás nő

vagy 55 év feletti férfi betegeknek, akiknek a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%). A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel

(amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő

gondozás mellett kell folytatni.

Az újdonság

A stroncium ranelát használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus

csonttörés primer prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható azoknál a

posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknél, akiknek az oszteoporózisa igazolt

(BMD értéke -2,5 SD T-score alatti), és FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas

(általános>20%, illetve csípő>3%), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal

szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő

alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%-

kal csökkent, illetve oszteoporotikus csonttörés történt).

Az újdonság

Az újdonság

Kalcium és D-vitamin bevitel kiegészítő pótlása a társadalombiztosítás által akkor

támogatott, ha a dokumentáltan gondozott posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi beteg

oszteoporózisa igazolódott (BMD -2,5 SD T-score alatti),vagy nála a fokozott töréskockázati

tényezőkből legalább három egyidejűleg bizonyítottan fennáll, vagy a FRAX alapján számított

10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%) vagy típusos

oszteoporotikus törést szenvedett el. A szükséges kalcium és D-vitaminbevitel, amennyiben

nincs ellenjavallata, az oszteoporózis terápiájának folyamatos követelménye, ugyanúgy a

megfelelő életvitel kialakítása.

Az újdonság

Társadalombiztosítási támogatással adható orális biszfoszfonát oszteoporotikus

csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti

férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10

éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az oszteoporózisa csontsűrűség

vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és Dvitaminbevitel

(amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő

életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve

a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított

legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

Az újdonság

Társadalombiztosítási támogatással adható orális/parenterális biszfoszfonát (másodvonalban: stroncium ranelát, denosumab, raloxifen) oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a

posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az

oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és Dvitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő

életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve

a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított

legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

a denosumab helye a kezelésben, a legújabb irányelvek alapján · june 21, 2012 . fő kizárási...

Documents