II./2.6. fejezet: Daganatok citológiai kórisméjeSápi Zoltán

A fejezet célja, hogy megismerje a hallgató a citológiaidiagnosztika lehetőségeit. A fejezet teljesítését követőenképes lesz arra, hogy megfelelő információt várjon, és akapott citológiai leletet értelmezni tudja.

BevezetésNapjainkban a számos diagnosztikus eljárás egyik fontos eleme acitológiai diagnosztika. Az eljárás igen szenzitív, specifikus és nemutolsó sorban rendkívül olcsó. Segítségével gyorsan és nagybiztonsággal lehet választ adni az egyik legfontosabb onkológiaikérdésre: vajon benignus vagy malignus daganattal van-e dolgunk.

Kulcsszavak: citológia, méhnyakrák, HPV, vékonytű citológia,emlőrák, nyirokcsomó, nyálmirigy, pajzsmirigy

A fejezet felépítéseA.) A daganatok citológiai diagnosztikája

A./a. Cervix citológia

A./b. A tüdő citológia

A./c. A vizeletcitológia

B.) Az aspirációs (vékonytű) citológia

B./a. Emlő aspirációs citológia

B./b. Pajzsmirigy aspirációs citológia

B./c. Nyálmirigy aspirációs citológia

B./d. Nyirokcsomók aspirációs citológiája

B./e. Lágyrészek aspirációs citológiája

C.) Összefoglalás

A.) A daganatok citológiai diagnosztikája

Melyik a citológia kétnagy területe?

A citológia két nagy területre osztható, az egyik az exfoliatív citológiaa másik az aspirációs citológia. Exfoliatív citológia esetén a felszínrőlspontán leváló, vagy eszközzel leválasztott sejteket vizsgálunk, mígaz aspirációs citológia esetén (vékonytű technika) 1 mm-nél kisebbátmérőjű tűvel szúrunk a kérdéses terimébe, vákuum segítségévelsejteket szakítunk ki a szövetekből (daganatból) és ezeket a kinyertsejteket szélesztjük szét egy tárgylemezen kenetet készítve.

A/a. Cervix citológia

Az eszközzel leválasztott sejtek tekintetében a legfontosabb a cervix

citológia, melynek óriási jelentősége, hogy a cervix szűrés alapja.Kolposzkópos vizsgálattal, vagy anélkül levett cervix kenetekből aBethesda szisztéma szerint történik a leletadás, mely lényegében egykonzultációs lelet, melyben a klinikus tájékoztatást kap apreblasztomatózus állapotokon keresztül a definitív daganatig, azesetleges gyulladásos állapotokról, valamint a HPV státuszról. Ezenutóbbi esetben lehetőség van a morfológiai gyanú mellett kiegészítőmolekuláris vizsgálatokra, meghatározva, hogy magas vagy alacsonyrizikójú HPV-ről van e szó. (1. ábra)

Miért fontos a HPVtípusmeghatározás?

A HPV típus meghatározás igen fontos, a magas rizikójú HPV-k közétartoznak a 16, 18, 31, 33-as típusok. A HPV fertőzés követése islényeges, hiszen egyes HPV fertőzések spontán is eliminálódhatnak,míg esetleges konizáció szintén eredményezhet HPV negativitást,ugyanakkor a HPV fertőzések vissza is térhetnek. Önmagában azegyértelmű HPV infekció már lényegében LSIL-t (low gradesquamous intraepithelial lesion) jelez. Ma már tudjuk, hogy cervixcarcinomák esetén gyakorlatilag 100%- ban kimutatható HPVjelenléte a rákban, amiből azt az indirekt következtetést is le lehetvonni, hogy HPV negativitás esetén minimális a cervix rák kockázata.Ezen elv alapján történnek a HPV ellenes vakcinációk is (a magasrizikójú HPV típusok ellen), melyek hatásának és tartósságánakugyancsak fontos eszköze lehet a molekuláris cito-patológiai HPVtipizálás (1. ábra).

1. ábra

A Bethesda systema egyik további fontos eleme, hogy nyilatkozikarról, hogy vajon adekvát-e a mintavétel, azaz mennyiségileg(laphámsejtek) és minőségileg (endocervikalis sejtek) megfelel-e akövetelményeknek. Amennyiben nem, természetesen a mintavételismétlése szükséges, és a kenet nem tekinthető negatívnak.Természetesen, minthogy a Bethesda lelet egy konzultációs lelet,ennek megfelelően javaslatot tesz a leletező, hogy a továbbiakban milegyen a teendő (ismétlés, szövettani vizsgálat, stb.).

Az exfoliatív citológiai vizsgálatoknál maradva nagy jelentőségűtovábbá a mellkasi, hasi, perikardiális folyadékgyülemek vizsgálata,valamint a vizelet citológiai vizsgálat.

A/b. A tüdő citológia

A tüdő citológiai vizsgálatok egyébként különleges helyet foglalnak ela citológiai vizsgálatok között, hiszen sokszor pusztán a citológiaieredmények ismeretében történnek további kezelések, beleértveműtéteket illetve onkológiai kezeléseket is. Ennek oka meglehetősenegyszerű, sok esetben nincs lehetőség szövettani mintavételre

(lokalizáció, a beteg állapota), és a citológiai eredményt összevetve aképalkotó eljárások adta információkkal és a klinikai képpel, aklinikusnak elegendő információ áll rendelkezésére, hogy döntsön atovábbiakat illetően. A tüdő citológiai vizsgálatai közé tartozik még(mint aspirációs citológiai anyag) a transztorakális és transzbronhiálisvékonytű biopsziás minta valamint természetesen a mellkasifolyadékgyülemek vizsgálata is.

Melyek a tüdőgyógyász –onkológus szempontjábóla legfontosabb kérdések?

A tüdőgyógyász-onkológus szempontjából legfontosabb kérdések akövetkezők. Daganatos vagy egyéb (gyulladás, specifikus gyulladás,stb.) elváltozásról van-e szó? Ha daganat, akkor jó vagyrosszindulatú-e? Ha rosszindulatú, akkor primer tüdődaganatról vagyáttétről van-e szó? Ha primer daganat, akkor kissejtes vagy nemkissejtes-e az elváltozás? Ha nem kissejtes, akkor igazolható-eesetlegesen, hogy adenocarcinomáról van szó? Ha adenocarcinomárólvan szó, meghatározható-e a K-ras és EGFR mutációs státusz? Apleurális folyadékgyülemek esetén ezen kérdések kissé módosulnak:Daganatos vagy egyéb (gyulladás, specifikus gyulladás, stb.)elváltozásról van-e szó? Ha daganat (szinte mindig rosszindulatú),akkor primer mesothelioma-e vagy áttét? Ha áttét, akkorextrapulmonalis vagy pulmonális áttétről van-e szó? Ezenalgoritmusok természetesen a különböző kezelési lehetőségek miattfontosak, és adott esetben a citológiai anyagból kell megválaszolni (2.ábra).

2. ábra

A/c. A vizeletcitológia

A vizeletcitológia esetén a primer daganat diagnosztizálásánál is talánfontosabb a már ismert hólyag carcinoma recidívájának követésevizeletcitológiával, melyre ezen módszer kiválóan alkalmas. Arecidívák korai azonosítása azonban nem mindig egyszerű feladat,ezért adott esetben szükség lehet kiegészítő multikolor FISHvizsgálatra mely a daganatra jellemző kromoszóma számokeltéréseinek detektálásával nagy segítséget jelenthet.

B.) Az aspirációs (vékonytű) citológia

Lehet-e aspirációs

Ez hazánkban meglehetősen népszerű, viszonylag sok helyenalkalmazott módszer. Végezheti a patológus (citopatológus) magaegyedül, radiológussal együtt, vagy vizsgálhat a radiológus által szúrtés küldött kenetet is. A módszer hihetetlen nagy előnye (amennyibena patológus maga végzi a rendelést-vizsgálatot), hogy 1 órán belül abeteg kézbe kapja a leletet és ezzel megy vissza a küldő klinikushoz.

citológiai eredményrealapozni kemoterápiát?

Az aspirációs citológiai vizsgálat esetén törekszünk a lehetőlegpontosabb diagnózisra, de alapvető cél a benignitás malignitáskérdésének tisztázása és a gyors tájékoztatás. Szinte mindendaganatféleségből nyerhető aspirációs minta, a kicsiny, nemtapintható vagy mélyen fekvő elváltozásokból vezérelt mintavételtörténik, leggyakrabban ultrahanggal, de lehet CT vezérelt szúrás is. Aleggyakrabban vizsgált szervek: emlő, pajzsmirigy, nyirokcsomó,nyálmirigy, lágyrész(tumorok), máj, hasnyálmirigy, retroperitoneálistér, mellékvesék. Fontos tudni, hogy az aspirációs citológiai eredménytöbbnyire nem ad definitív végleges diagnózist, valamint negatívaspirációs citológia lehet amiatt, hogy nem sikerült a kérdéseselváltozásból mintát nyerni (ezt minimalizálja a képalkotóeljárásokkal vezérelt szúrás). Ennek megfelelően csonkoló műtétet,vagy szisztémás kemoterápiát aspirációs citológiai eredményre nemszabad végezni, kivéve, ha „életmentő” beavatkozásról van szó, pl.mediasztinális primer nagy B sejtes lymphoma esetén (vena cavasuperior szindróma), mely esetben sokszor a beteg állapota miatt csakaspirációs mintavételre van lehetőség. Másik kivétel lehet, hakiegészítő módszerekkel sikerül definitív diagnózist adni, azonbanilyenkor kiegészítő immuncitokémiai és molekuláris vizsgálatokravan szükség.

B./a. Emlő aspirációs citológia

Egyik leggyakoribb aspirációs vizsgálati anyag. Míg korábban agyakran tapintható elváltozásokból maga a citopatológus vett mintát,addig ma már a rtg. és ultrahangos szűrés és vizsgálat segítségévelegyre kisebb elváltozások kerülnek felismerésre, amik már nemtapinthatóak, ilyen módon vezérelt szúrásra van szükség, amittöbbnyire a radiológus maga végez. Az emlő aspirációs anyag teháttöbbnyire küldött anyag, amit a citopatológus válaszol meg. Alapvetőszabály az, hogy akár a radiológiai vagy akár a citológiai leletmalignitás gyanúját veti fel, a képlet eltávolítása szükséges szövettanivizsgálat céljából.

Az emlő aspirációs citológiai vizsgálat specificitása és szenzitivitásais igen magas, 94-95% körül mozog, mai igen nagy segítség azonkoteam (onkológus, sebész, radiológus, citopatológus) számára atovábbi lépések eldöntésének kérdésében. Az aspirációs citológiaianyagon speciális esetekben (pl. metastaticus emlőcarcinoma)immuncitokémiai vizsgálatot is lehet végezni, meghatározva azoestrogén, progesteron illetve a Her-2 státuszt. A citológiai anyagkülönösen alkalmas a Her-2 amplifikáció pontos meghatározására,hiszen a magok nincsenek elvágva, mint a szövettani metszetek esetén(3. ábra).

Meg lehet-e határozni aHer-2 amplifikációtcitológiai anyagból?

3. ábra

Az aspirációs citológiának nem feladata, hogy az egyes emlőrákféleségeket pontosan megmondja (tipizáljon), de többnyire lehetőségvan a megfelelő citomorfológiai jelek alapján arra, hogyvalószínűsítsük a különböző típusokat, így a ductális, lobuláris,mucinosus, tubuláris és medulláris carcinomát. A nuclearis grademegadására is van lehetőség, ami tájékoztatást ad a daganatdifferenciáltsági fokát illetően. A mammográfiás lelettel együttértékelve (különböző fajta mikrocalcificatiok) lehetőség van arra is,hogy valószínűsítsük, hogy in situ folyamatról van szó túlnyomóan.

A jóindulatú emlőelváltozások is nagy biztonsággaldiagnosztizálhatók, leggyakrabban cysticus-mastopátiás emlő eseténkell arról nyilatkozni, hogy az epiteliózis és az atípia mértéke és fokamilyen. A cysták leszívása egyben terápiás megoldás is, melyek egyrésze ilyen módon „meggyógyul” de többnyire újra telődnek, adottesetben be is fertőződhetnek. A különböző epiteliózissal járómastopátiák esetén (amikor malignitásra nincs gyanú) mindig szorosobszervációra van szükség illetve eltávolításuk mérlegelendő. Aleggyakoribb jóindulatú emlődaganat a fibroadenoma ami nagybiztonsággal diagnosztizálható. Néhány jellegzetes citológiai képpelmutatjuk be a leggyakoribb emlőelváltozásokat.

B./b. Pajzsmirigy aspirációs citológia

Szintén a gyakran vizsgált szervek közé tartozik a pajzsmirigy.Fontos, hogy a vizsgálatra érkező beteg rendelkezzen ultrahanglelettel, valamint olyan laborleletekkel melyek a pajzsmirigyhormonstátuszáról képet adnak. A pajzsmirigy szcintigráfia segítségetnyújthat abban, hogy hideg, meleg, vagy normofunkciós göbről van-eszó. Egyéb anamnesztikus adatok közül fontos, hogy gyógyszeresenkezelték-e a pajzsmirigyet (pl. metothyrin), mert ennek ismeretefeltétlenül szükséges az értékeléshez. A pajzsmirigy aspirációscitológia meglehetősen sajátos abból a szempontból, hogy nem acitológiai atípiára koncentrálunk (a pajzsmirigy daganatokmeglehetősen monomorphak) elsősorban, hanem a sejtdússágra. Asejtdússág jobban jelzi az esetleges neoplasztikus folyamat fennáltátmint maga a citológiai atípia (4. ábra).

4. ábra

A leggyakoribb folliculáris elváltozások tekintetében a sejtdússágalapján folliculáris neopláziáról beszélünk, ami magában foglalja afolliculáris adenomát és carcinomát is. A kettő között legtöbbszörnem lehet biztonsággal különbséget tenni, hiszen csupán a szövettani

vizsgálat során derül ki, hogy van-e érinvázió vagy tokinfiltráció, amiaz egyetlen biztos elkülönítési jel az adenoma és carcinoma között.Megmondható viszont a papillaris carcinoma már a citológiaivizsgálat során is a jellegzetes papillaris citomorfológiai kép és amagbehúzódások (groovok) alapján. Szintén diagnosztizálható a ritkamedulláris carcinoma is, különösen, ha calcitonin és/vagychromogranin kiegészítő immuncitokémiát végzünk. Igen fontos anem neoplasztikus kórképek közül az autoimmun thyreoiditis(Hashimoto és de Quervain) diagnosztizálása, mely malignusfolyamatot utánozhat elsősorban a cytológiai mintában (kevésbéklinikailag).

B./c. Nyálmirigy aspirációs citológia

Nagy jelentősége van, mert gyakorlatilag az egyetlen preoperatívtájékozódási lehetőség, hiszen biopszia vétele gyakorlatilagkontraindikált a sipolyképződés veszélye miatt. Az elváltozásoktöbbnyire jól tapinthatók, de ultrahang tájékozódás szükséges agyakori cysticus megjelenés miatt. A nyálmirigy daganatok többségeszerencsére jóindulatú, leggyakrabban pleiomorph adenomával ésWarrthin tumorral találkozunk, mindkettő biztonsággaldiagnosztizálható. A malignus folyamatok diagnosztizálása márproblémásabb, a számos entitás közül az adenoid cysticus carcinomaviszonylag egyszerűbben diagnosztizálható, különösen ha Giemsafestést (is) alkalmazunk. Többnyire azonban bármilyen legyen is amalignus elváltozás, az atípia foka egyértelmű, a malignitásvalószínűsíthető. Az acinus sejtes carcinomák néha olyandifferenciáltak, hogy citológiai diagnosztizálásuk igen problémás. Abiztosan benignus elváltozások könnyen eltávolíthatók, bárnyilvánvalóan pl. a parotisban néha ez is jelentős gondot okoz anervus faciális miatt. Különösen malignitás gyanúja (vagy definitívmalignitás) esetén mindenképp érdemes a beteget speciális fejnyaksebészeti osztályra irányítani ahol nagy tapasztalattal rendelkeznekezen daganatok műtéti kezelését illetően.

B/d. Nyirokcsomók aspirációs citológiája

Miért fontos anyirokcsomók aspirációscitológiai vizsgálata?

A nyirokcsomók esetén nem annyira a különböző lymphomák pontoscitológiai diagnosztizálása a fő cél, hanem a megnagyobbodott reaktívnyirokcsomók esetén éppen a lymphoma lehetőségének kizárása azelsődleges. A reaktív nyirokcsomók jellegzetes heterogén képetmutatnak (5. ábra), sokszor tingible body-kal, ami biztosítja adiagnózist.

5. ábra

A másik fontos terület a metasztázisok azonosítása. Sokszor sajnos anyirokcsomó aspirációs citológiai vizsgálata során derül kielsődlegesen, hogy a betegnek metasztatikus daganata van. Ilyenkorkülönösen nagy segítséget jelent, ha kiegészítő immuncytokémiaivizsgálattal következtetni lehet a primer daganatra. Többnyireazonban ismert a primer daganat és a kérdés, hogy van-e metasztázis.Ezen kérdés megválaszolása általában nem okoz problémát. Alymphomákra jellemző a monomorph sejtpopuláció képe, melynekgyanúja esetén szövettani vizsgálat szükséges. A Hodgkin lymphomaelvileg citológiával is diagnosztizálható a jellegzetes Sternberg-Reedóriássejtek jelenléte esetén, de a subtípus megadása miatt ebben azesetben is elengedhetetlen a szövettani vizsgálat. Kicsit más a helyzet,ha viszont pl. hasi megnagyobbodott nyirokcsomó kerül vizsgálatra(periférián nincs nyirokcsomó) és lymphoma gyanúja van. Ilyenkormegfelelő immuncytokémiai és molekuláris vizsgálatokkal akezeléshez szükséges diagnózishoz el lehet jutni.

B/e. Lágyrészek aspirációs citológiája

A lágyrész tumorok esetén perdöntő az aspirációs citológiai vizsgálata műtéti tervezést, illetve a beteg további sorsát illetően. A malignuslágyrész daganatok jó része jól differenciált sarcoma, aminek primersebészi eltávolítása alapvetően meghatározza a beteg további sorsát.Amennyiben megfelelő preoperatív diagnózishoz lehet jutni acitológiai vizsgálattal, úgy van esély arra, hogy a szélesen az épben(sokszor ez myectomiát jelent) történjen az eltávolítás, a recidivákminimalizálása céljából.

6. ábra

Megfelelő molekuláris és immuncitológiai kiegészítő vizsgálatokkal(6. ábra) a következő diagnosztikus csoportokat lehet felállítani:

- Definitív (szövettani értékű) diagnózis

- Magas malignitású (pleiomorph) sarcoma

- Benignus lágyrész tumor

- Bizonytalan malignitású lágyrész tumor

Az első két esetben lehetőség van bármilyen preoperatív kezelésre, ésaz ortopéd-sebész tetszés szerint választhatja meg a legoptimálisabbműtétet. A harmadik esetben lehetséges csupán a tumor eltávolítása(mintegy „kigördítik” a daganatot), míg a negyedik esetben széles

épben történő kimetszés és szövettani vizsgálat javasolt. A lágyrészsarcomák közül számos specifikus transzlokációt hordoz, ennek acitológiai anyagon való kimutatása teszi lehetővé a szövettani értékűdiagnózist.

C.) ÖsszefoglalásA citodiagnosztika modern korunk egyik legoptimálisabbdiagnosztikus vizsgáló módszere, mellyel nagy hatékonysággal lehetválaszt adni az onkológus alapvető kérdéseire. A gyors, tájékoztató, atovábbi lépéseket alapvetően meghatározó diagnózisok mellett adottesetben kiegészítő vizsgálatokkal definitív diagnózis is adható.

Hivatkozások:- http://oncology.hu/upload/onkologia/document/kezikonyv.pdf?web_id=

- Bukhari MH, Akhtar ZM.: Comparison of accuracy ofdiagnostic modalities for evaluation of breast cancer withreview of literature. Diagn Cytopathol. 2009 Jun;37(6):416-24.

- Cameron SE, Andrade RS, Pambuccian SE.: Endobronchialultrasound-guided transbronchial needle aspiration cytology:a state of the art review. Cytopathology. 2010 Feb;21(1):6-26.

- Agorastos T, Sotiriadis A, Chatzigeorgiou K.: Can HPVtesting replace the pap smear? Ann N Y Acad Sci. 2010 Sep;1205(1):51-6.

- Sápi Z, Antal I, Pápai Z, Szendröi M, Mayer A, Jakab K,Pajor L, Bodó M.: Diagnosis of soft tissue tumors byfine-needle aspiration with combined cytopathology andancillary techniques. Diagn Cytopathol. 2002 Apr;26(4):232-42.