Boala Parkinson

SINDROM PARKINSONIAN

Hipokinezie/akinezie saracirea comportamentului motor si dificultati in initierea miscarilor

Bradikinezie încetinirea în execuţia mişcărilor Rigiditate, respectiv hipertonie plastică Tremor de repaus Tulburări posturale

Sindrom parkinsonian Boala Parkinson primara Sindroame Parkinson-plus

(parkinsonism atipic) Paralizia supranucleara

progresiva Atrofia multisistemica

sindromul Shy-Drager degenerescenta strio-nigrica atrofia olivo-ponto-cerebeloasa

Boala difuza cu corp Lewy Degenerescenta corticobazala Dementa frontotemporala cu

parkinsonism Parkinsonism secundar

(consecinta a unei leziuni cerebrale dobandite) Toxic

MPTP ( metil-4-fenil-tetrahidropirinina)

mangan monoxid de carbon

Indus medicamentos Neuroleptice Metoclopramid, proclorperazina Rezerpina Valproat Blocanti ai canalelor de calciu

Vascular lacune multiple in ganglionii

bazali boala Binswanger

Hidrocefalie Traumatisme cranio-cerebrale Tumori Boala Wilson Boli infectioase

parkinsonismul postencefalitic boala Creutzfeldt-Jakob infectia HIV/SIDA

Boala Parkinson Conform criteriilor de diagnostic curente, pacientii

pot fi încadrati ca suferind de BP dacă prezintă bradikinezie şi cel puţin unul dintre simptomele- rigiditate, tremor, instabilitate posturală- fără ca acestea să poată fi explicate de o altă cauză

Pacienţii nu trebuie să prezinte alte semne sau simptome considerate ca atipice pentru BP ca: demenţă, semne cerebeloase sau piramidale, anomalii oculomotorii

Pacienţii cu boala Parkinson in stadii avansate ale bolii, pot prezenta disfuncţii cognitive, depresie, tulburări de somn, disfuncţii autonome şi altele

Istoric Boala a fost descrisa de James Parkinson in 1817, pe 6

cazuri “paralizia agitans” Elemente care sugereaza BP apar si in surse mai vechi:

papirusuri egiptene, tratate de medicina ayurvedica, biblie, scrierile lui Galien

1912 Frederic Lewy descrie corpii Lewy 1919 Konstantin Tretiakoff arata ca substanta neagra

este structura cea mai afectata, dar aceasta teorie este acceptata abia in 1938 dupa publicarea studiilor lui Rolf Hasslerra

1950 Arvid Carlson arata rolul DOPA, incepe tratamentul cu L-DOPA

1997 se evidentiaza elementul esential al corpilor lewy: alfasinnucleina

James Parkinson 1817

Generalitati

este a doua boala neurologica ca frecventa handicap neurologic semnificativ (motor si

non-motor) reducerea calitatii vietii costuri importante de medicatie si ingrijire

atat pentru familie cat si pentru societate reduce speranta de viata

Epidemiologie

Prevalenţa bolii este de 150/100 000 loc Varsta de debut a bolii este intre 40 si 70 ani, cu un

varf in decada a 6-a de varsta La peste 65 ani prevalenţa ajunge la 2%. Are predominanţă masculină Se estimeaza ca in intreaga lume exista mai mult de

4 milioane de persoane afectate de aceasta boala in Romania, numarul estimat, in absenta unui

registru national complet de date, este de aproximativ 70 000

Etiologie BP este o afecţiune neurodegenerativă cronica, evolutivă,

comună a adultului caracterizată din punct de vedere neuropatologic prin degenerarea progresivă a unor populaţii neuronale specifice de la nivelul sistemului nervos central, în principal a neuronilor dopaminergici ce conţin neuromelanina de la nivelul substanţei negre pars compacta .

Mecanismele etiopatogenetice posibil implicate în disfuncţia neuronală şi în final în moartea acestora au la bază: stresul oxidativ disfuncţia mitocondrială disfuncţii ale sistemului ubiquitin-proteaza date mai recente susţin şi rolul inflamaţiei

Etiologie

Interacţiunea complexă dintre: factorii de mediu: In mai mult de 90% din cazuri, BP este

considerată ca o afecţiune sporadică, în absenţa unei modificări genetice aparent cauzatoare

susceptibilitatea genetică pe fondul procesului natural de îmbătranire a creierului:10% din cazuri boala este fără discuţie transmisă genetic

In pofida interesului marcat al cercetărilor recente spre acest domeniu, etiologia BP rămâne încă incomplet elucidată.

Etiologie Proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central

in care primele leziuni apar in trunchiul cerebral inferior si care progresand determina la un moment dat o degenerescenta si a celulelor dopaminergice din substanta neagra mezencefalica (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activitatii motorii de la nivelul ganglionilor bazali

pacienţii devin simptomatici cand ~60% din neuronii dopaminergici din substanta neagră s-au pierdut iar conţinutul striatal de dopamină este redus cu ~ 80%.

Sunt afectate Calea directa nigro-striata Calea indirecta de la nivelul circuitelor nigro-cortico-strio-

palidale Rezulta dezinhibitia nucleului subtalamic Luys avand drept

consecinta o exacerbare a fenomenelor inhibitorii in circuitul palido-talamo-cortical.

Stadiile Braak ale BP

Aspecte clinice Clinic simptomele comune clasice care realizeaza in plan

semiologic un sindrom extrapiramidal hiperton hipokinetic: Rigiditate Tremor Bradikinezie Hipokinezie Tulburari posturale

Simptomatologia apare progresiv, de obicei unilateral, se generalizeaza, dar ramane asimetrica

Intrucat pierderea neuronala cuprinde si alte sisteme decat cel dopaminergic, pacientii dezvolta consecutiv deficite cognitive, vegetative, afective.

Hipertonia (rigiditatea)

Este vorba de o hipertonie plastică, rigiditate, datorată contracţiei concomitente a muşchilor agonişti şi antagonişti

Este mai accentuată la nivel axial şi la nivelul centurilor

La testarea tonusului muscular se evidenţiază aspectul de „roată dinţată”.

Aspectul pacienţilor este de rigiditate generalizată

La pacienţii tineri pot să apară distonii focalizate.

Tremorul de repaus Este un tremor care apare sau se agravează în repaus Apare la nivelul membrelor superioare, mai rar şi la membrele

inferioare, respectă capul Are o frecvenţă de 4-7 cicli/sec. cel mai adesea este asimetric

sau unilateral Se atenuează pană la dispariţie în timpul mişcărilor voluntare Dispare în timpul somnului Se accentuează la emotii sau chiar la stress uşor cum ar fi

calculul aritmetic La membrul superior sunt caracteristice mişcarile ritmice de

pronaţie-supinaţie şi mişcarea de”numărat banii” “ rolling” a policelui în raport cu celelalte degete.

Desi este unul din simptomele definitorii, tremorul poate lipsi!!!

Bradikinezia

o scadere a vitezei de realizare a miscarilor, lentoarea cu care se execută mişcările

diferentierea clinica a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentand caracteristici ale actului motor care se intrepatrund in mare masura

in practica clinica se foloseste adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt si caractersticile hipokineziei – v. scala UPDRS).

Sindromul hipo-akinetic Dificultate in initierea actelor motorii, mai evidenta

atunci cand este necesara trecerea de la un anumit tip de miscare la altul (care adesea nu se poate face decat dupa o perioada de blocaj motor)

Determina un aspect global de „saracire” a complexitatii comportamentului motor cu: scăderea spontaneităţii mişcărilor reducerea numărului de mişcări automate şi voluntare

Forma extrema a hipokineziei este akinezia, stare în care pacientul nu poate iniţia nici o mişcare pentru un interval variabil de timp

Hipokinezie: la nivelul feţei Se reduce ritmul clipitului Mimica este diminuată, se şterge expresivitatea feţei

(facies amimic, fijat) Vorbirea este din ce în ce mai inexpresivă,

monotonă, greu inteligibilă. Apare adeseori blocaj asupra unei silabe – palilalie.

Deglutiţia este tot mai dificilă, în stadiile avansate pacienţii nu mai pot înghiţi nici saliva care se scurge din cavitatea bucală

In fazele mai avansate ale bolii - întredeschiderea cvasipermanentă a gurii şi curgerea inestetică a salivei

Hipokinezia: la nivelul membrelor superioare

Scrisul este din ce în ce mai mic ( micrografie) Nu-şi pot face igiena ( bărbieritul este cel mai

dificil) Se pierde balansul membrelor în mers

(mişcare sinergică fiziologică) Nu mai pot efectua mişcări rapide alternante:

disdiadocokinezie

Hipokinezia: la nivelul membrelor inferioare

Senzaţia de picioare grele Mersul este monoton, cu paşi mici În stadiile mai avansate iniţierea mersului

este dificilă, pacienţii fac pe loc câţiva paşi înainte de a porni de pe loc ( tălpile par lipite de podea- freezing)

Întoarcerea în mers se face cu dificultate, cu paşi intermediari

Tulburări posturale

Pacienţii au tendinţa de triplă flexie: flexia capului pe trunchi aplecarea trunchiului în faţă flexia genunchilor

Atitudinea realizează o tendinţă de cădere în faţă.

Simptome non motorii Akatisie. Reprezintă nevoia imperioasă de a se mişca. Sindromul picioarelor neliniştite. În timpul nopţii pacienţii au

senzaţii neplăcute de amorţeală, arsură la nivelul plantelor, simt nevoia imperioasă de a mişca picioarele. Simptomatologia se ameliorează dacă se ridică şi se plimbă.

Simptome vegetative. Apare diminuarea secreţiei sudoripare, tendinţa la hipotensiune ortostatică, sialoree, creşterea secreţiei sebacee la nivelul feţei.

Tulburări de somn. Somnul este întrerupt, neodihnitor. Apare insomnie nocturnă, somnolenţă diurnă.

Simptome psihice. Pacienţii au tendinţe depresive, tulburări de memorie, scăderea globală a funcţiilor intelectuale

Dureri: dureri de spate, in membre, articulare, cefalee

Criteriile de diagnostic pentru boala Parkinson (United Kingdom Parkinson's Disease Society brain bank diagnostic criteria )

Pasul 1: Diagnosticarea parkinsonismului: Bradikinezie şi cel puţin unul dintre simptomele

următoare: rigiditate musculară tremor postural cu frecvenţă de 4–6 Hz instabilitate posturală ce nu este cauzată de o disfuncţie

primară vizuală, vestibulară, cerebeloasă sau proprioceptivă

Criteriile de diagnostic pentru boala Parkinson (United Kingdom Parkinson's Disease Society brain bank diagnostic criteria ) Pasul 2: identificarea unor trăsaturi ce exclud BP

istoric de accidente vasculare cerebrale repetate cu dezvoltarea treptată a parkinsonismului

istoric de traumatisme cerebrale repetate istoric de encefalită definită terapie neuroleptică la debutul simptomelor >1 rudă afectată perioadă susţinută de remisie tulburări strict unilaterale la 3 ani de la debut paralizia supranucleară a privirii semne cerebeloase afectare vegetativa precoce, severă demenţă severă precoce cu tulburări de memorie, limbaj şi praxie semnul Babinski prezenţa la CT cerebral a unei tumori cerebrale sau a unei hidrocefalii răspuns negativ la doze mari de levodopa (dacă malabsorbţia a fost

exclusă) expunerea la MPTP

Criteriile de diagnostic pentru boala Parkinson (United Kingdom Parkinson's Disease Society brain bank diagnostic criteria )

Pasul 3: Trăsături ce susţin diagnosticul de BP(sunt necesare 3 sau mai multe pentru dg. definit de BP)

debut unilateral tremor postural prezent boală progresivă asimetrie a simptomelor, cu afectare mai pronuntată a părţii

pe care a debutat răspuns excelent (70–100%) la levodopa coree severă indusă de levodopa răspuns favorabil la Levodopa de peste 5 ani evoluţie progresivă clinică de peste 10 ani

Diagnosticul diferential cu parkinsonismul atipic

Atrofia multisistemica Boala difuza cu corpi Lewy Paralizia supranucleara progresiva (boala

Steele-Richardson-Olszewsky) Degenerescenta cortico-bazala

Atrofia multisistemica synucleinopatie care afecteaza mai multe sisteme: nigrostriat,

cerebelul si sistemul vegetativ are drept manifestari clinice tablourile clasice de

degenerescenta strio-nigrica (manifestata prin parkinsonism neresponsiv sau putin responsiv la levodopa si deteriorare cognitiva)

ataxie olivo-ponto-cerebeloasa non-familiala (parkinsonism si ataxie)

sindrom Shy-Drager (parkinsonism si hipotensiune, impotenta) Aceste manifestari clinice pot sa apara izolat sau in asociere in

oricare combinatie Examenul IRM poate pune in evidenta modificari caracteristice

acestei afectiuni.

Boala difuza cu corpi Lewy

Tabloul parkinsonian Tulburari psihice:

tulburari cognitive cu evolutie spre dementa cu aparitie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primara in care dementa poate sa apara dupa mai multi ani de evolutie clinica)

tulburari comportamentale frecvent halucinatii vizuale tulburari semnificative de somn.

Paralizia supranucleara progresiva (boala Steele-Richardson-Olszewsky)

Sindrom parkinsonian Tulburari de echilibru, caderi frecvente

precoce, tendinta la retropulsiune, distonie axiala

Anomalii oculomotorii : abolirea precoce a nistagmusului optokinetic abolirea precoce a miscarilor conjugate reflexe -

in particular verticale in jos, cu pastrarea mai indelungata a miscarilor conjugate voluntare

Degenerescenta cortico-bazala

Sindrom parkinsonian Manifestari de tip cortical: apraxie, tulburari

senzitive corticale Miscari involuntare secundare tulburarilor de

perceptie corticala a schemei corporale.

Proba la levodopa

determina intotdeauna o ameliorare semnificativa a simptomalogiei in boala Parkinson primara

ameliorari ale simptomalogiei, pot sa apara inconstant dar inselator si in unele forme de parkinsonism atipic (in particular in atrofia multisistemica).

Diagnostic Diagnosticul de boala Parkinson poate fi suspicionat

de medicul de medicina primara, dar certificarea sa trebuie sa apartina medicului neurolog (specialist sau primar)

Pentru aceasta nu este absolut necesara internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu avand competenta necesara

internarea intr-o sectie de neurologie se impune doar daca in serviciul ambulatoriu nu exista toate dotarile necesare pentru realizarea unui diagnostic diferential si pozitiv corect, sau daca exista alte probleme medicale (comorbiditate, raspuns terapeutic inadecvat, s.a.) care implica competenta neurologului de spital.

Evaluarea Odata stabilit diagnosticul de boala Parkinson este

recomandabil sa se faca si o evaluare cantitativa a severitatii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroasa atat a evolutiei, cat si a raspunsului terapeutic

Exista in prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizeaza o masurare cantitativa a

modificarilor neurologice si a impactului acestora asupra calitatii vietii zilnice (scala UPDRS)

o a doua categorie realizeaza o evaluare globala functionala a gradului de severitate a bolii ( scala Hoehn & Yahr modificata, s.a.).

Scala Hoehn şi Yahr:

0 - pacienti fara semne 1 - pacienti cu semne unilaterale 1,5 - semne unilaterale şi semne axiale2 - semne bilaterale fără afectarea echilibrului2,5 - semne uşoare bilateral cu menţinerea poziţiei la împingere3 - semne bilaterale, instabilitate posturală, dar menţinerea

independenţei4 - disabilitate severă, dar poate sta în picioare şi poate umbla în

cameră fără ajutorul altei persoane5 - nu se poate mobiliza fără ajutor

Investigatii paraclinice imagistica convetionala (CT, IRM)

nu exista modificari caracteristice bolii Parkinson trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea

diagnosticului initial, pentru excluderea altor afectiuni care se includ in diagnosticul diferential; procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative, s.a.

In ultimii ani, se folosesc din ce in ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu in practica clinica de rutina ci in scop de cerectare: PET cu 18F-fluorodopa, SPECT cu beta-CIT

Diagnostic paraclinic BP

Peste 30 sindroame neurologice diferite prezintă trăsătri clinice commune cu BP.

Diagnosticul cert de BP este obţinut doar pe baza examinării anatomopatologice postmortem şi se bazează pe scăderea conţinutului nigrostriatal în neuroni dopaminergici identificarea incluziilor intraneuronale de tip corpi Lewy

(agregate eozinofilice rotunde intracitoplasmatice de natură fibrilară ce sunt compuse din o varietate de protein inluzând alpha-synucleina, parkina, ubiquitina şi neurofilamente)

Tratamentul bolii Parkinson Boala neurodegenerativa ce nu poate fi vindecata!

Nu exista tratament etiologic. Tratament patogenic si simptomatic, scopul terapiei

fiind de : ameliorare semnificativa a invaliditatii motorii si a calitatii

vietii zilnice intarziere a complicatiilor motorii

Fiecare pacient prezintă un set unic de simptome şi un răspuns terapeutic particular, trebuie să se ţină cont de: vârstă, profesie, angrenarea socială, starea emoţională,

severitatea simptomelor, gradul de disabilitate funcţională trebuie să controleze adecvat simptomele şi semnele efecte secundare minime

Posibilitati terapeutice dopaminergice – forme de terapie care cresc transmiterea

dopaminergica prin: cresterea concentratiei dopaminei sinaptice (levodopa) utilizarea de agonisti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avand

selectivitate diferita pentru subtipurile de receptori de dopamina) cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica blocarea receptarii de dopamina inhibitia degradarii dopaminei

nondopaminergice – prin anticolinergice si medicamente care modifica activitatea sinaptica a altor neurotransmitatori (serotonina, glutamat, noradrenalina, GABA)

neuroprotectoare interventii chirurgicale

ablative (cu tendinta de a fi din ce in ce mai putin utilizate). stimulare cerebrala profunda (din ce in ce mai mult folosita, cu rezultate

promitatoare). de transplant celular (doar in studii de cercetare experimentala si clinica)

Inhibitorii de MAO-B

inhiba metabolismul dopaminei în creier Au efecte:

antiparkinsonian minim - trebuie considerati ca prim tratament în BP

neuroprotector

Inhibitorii selectivi de MAO-B Selegilina

efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei si agonistilor dopaminergici

Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate in studiile clinice pe termen lung

10 mg / zi ( 2x5mg) Metabolitii selegilinei pot induce insomnie motiv pentru care, de

obicei, medicamentul nu este indicat a fii administrat seara. reactii adverse severe in cazul asocierii cu inhibitorii selectivi de

recaptare a serotoninei Rasagilina(Azilect) - un inhibitor de MAO-B de generatie mai

noua: in doza de 1 mg pe zi cu efect dual: de modificare a bolii, respectiv de incetinire a evolutiei bolii ameliorare simptomatica semnificativa.

Agoniştii dopaminergici

Clasă de substanţe cu acţiune similară pe receptorii DOPA, dar cu efecte adverse motorii mai mici

Permit amânarea cu luni/ani, a introducerii levodopa La pacientii in stadiile Hoehn si Yahr 1-2 au efecte

motorii similare cu L-DOPA Recomandati la pacienti sub 65-70 ani, cu

simptomatologie clinica usoara Pe parcursul evoluţiei bolii, asocierea agoniştilor

dopaminergici cu preparatele de levodopa ameliorează funcţia motorie şi permite reducerea dozelor de levodopa.

Avantajele agonistilor dopaminergici efecte antiparkinsoniene certe în stadiile precoce ale bolii efectul antiparkinsonian este

comparabil cu L-dopa pacienţii pot fi menţinuţi pe monoterapie câţiva ani. pot întârzia introducerea L-dopa pot fi utilizaţi ca terapie combinată pentru a diminua cantitatea de

L-dopa necesară la un moment dat reduc riscul dezvoltării complicaţiilor motorii secundare

tratamentului cu L-dopa mulţi dintre agonisti au o durată de acţiune mult mai lungă (şi

clinic mai relevantă) decât răspunsul de “scurtă” durată al terapiei cu L-dopa

nu generează metaboliţi oxidativi, au potenţial efect neuroprotector

Agonişti dopaminergici

t1/2

(h)

Doza de iniţiere (mg)

Doza medie (mg/zi)

Bromcriptina 6 2-3 x 1,25 10-40

Pramipexole (Mirapexin)

7-9 3x 0,18 2-4,5

Ropinirole ( Requip)

6 3x 0,125 3-24(de regula >16mg/zi,

dupa 1 an de tratament)

Cabergolina 65 3x 0,25 0,5-5

Agonisti dopaminergici

Efecte adverse ale agonistilor dopaminergici

greaţă vărsături hipotensiune ortostatică vise vii, active, colorate, Tulburari de controlul al impulsurilor (jocuri

de nororc, hipersexualitate, cumparaturi) psihoză (cu halucinaţii şi iluzii) tendinta la adormire brusca in timpul zilei

Terapia cu levodopa Cea mai mare parte a pacientilor au la administrarea de levodopa o

ameliorare iniţială stabilă a simptomatologiei Cel mai eficace medicament simptomatic pentru BP(mai ales pentru

akinezie) Creşte calitatea vieţii ameliorează disabilitatea, prelungind perioada de efectuare a activităţilor

zilnice Asociere cu

inhibitori de DOPA decarboxilază: carbidopa (Nakom) şi beserazidă (Madopar)

inhibitori de catecolortometil transferază (COMT)= entacapone : ca substanţă izolată (Comtan) în asociere cu L-DOPA şi C-DOPA (Stalevo)

Forme cu eliberare controlata: Madopar HBS, Sinemet Pe parcurs este necesara cresterea totala a dozei si cresterea fecventei

dozelor

Dezavantajele L-DOPA

durata efectului scade, după fiecare administrare, până la timpul de înjumătăţire plasmatică, de 1-2 ore  => creşterea numărului de administrări cotidiene, => creşterea dozei zilnice de L-dopa, => apariţia de complicaţii motorii ( diskinezii, fluctuatii motorii)

după cinci ani de tratament la 75 din pacienţi probleme neuropsihiatrice: confuzie, psihoze, sedare

nu tratează toate aspectele BP - instabilitatea posturală, disfuncţiile autonome şi demenţa

nu opreşte progresia bolii

Efecte adverse ale L-DOPA Sunt doză-dependente şi reversibile Cele mai frecvente sunt manifestările gastrointestinale:

greaţă, vărsături şi anorexie Greata poate fi evitată prin administrarea de

domperidone, un antagonist de receptor dopaminergic periferic ( care nu trece bariera hematoencefalica, fiind lipsit astfel de efecte centrale ), în doze de 10- 20 mg, cu 30 de minute înaitea levodopa.

Hipotensiune ortostatică Reacţii adverse cardiovasculare mai puţin frecvente ca:

palpitaţii, tahicardie Efecte hematologice, de regulă moderate: leucopenie,

granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, scăderea hemoglobinei şi hematocritului

Efecte adverse L-DOPA Creşteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei şi

creatininei Interacţionează semnificativ cu aminoacizii alimentari

eficacitatea sa poate scădea dacă răspunsul terapeutic al pacientului se deteriorează în mod

regulat după mese, pacientul trebuie sfătuit să reducă ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrându-le la masa de seară

administrarea levodopei, e indicat să se facă cu o oră înainte sau după masă

suplimentarea cantitatii de piridoxina ( vitamina B6 ) in alimentatie reduce eficacitatea levodopei.

Levodopa necesită o urmărire atentă la pacienţii cu: hiperfuncţie tiroidiană, glaucom cu unghi îngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoză, astm bronşic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine;

Fluctuatii motorii

Fluctuatiile motorii fenomenul “wearing – off” fenomenul “on – off” fenomenul “delayed – on” fenomenul “no-on” ( esec de doza )

Diskinezii Diskinezii de varf de doza Distonia tardiva Diskinezii difazice

Fluctuatii motorii la administrarea de L-DOPA

Agenţii anticolinergici Exercită efect mai ales asupra tremorului Din acest motiv pot fi utilizaţi la pacienţii tineri cu BP (în general

sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor şi la care funcţiile cognitive sunt intacte.

Medicamentele anticolinergice influenţează mai puţin rigiditatea, akinezia, tulburările de mers, sau modificările reflexelor posturale

Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburările de memorie, confuzia, halucinaţiile, sedarea, disforia

Efectele adverse periferice ale anticolinergicilor sunt: uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, greţuri, retenţie urinară, tulburări de deglutiţie, tahicardie, urticarie şi rash-uri alergice, reacţii de fotosensibilitate, cauzând arsuri şi roşeaţă la expuneri la soare minime

Agenti anticolinergici

Agent anticolinergic Doza de întreţinere

Trihexyphenidyl hydrochloride 4-8mg./zi (Romparkin, Artane, Trihexane)

Biperiden hydrochloride 4-6 mg. /zi

(Akineton)

Diphenhydramine hydrochloride 100-150mg./zi (Benadryl)

Amantadina Este eficace în special în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi

bradikineziei fiind utilizată în tratamentul pacienţilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amâna tratamentul cu levodopa şi în ideea unei posibilităti de a furniza efecte neuroprotectoare

In plus este demonstrat astazi ca amantadina este un medicament foarte util in preventia si tratamentul diskineziilor induse de levodopa.

Mecanismele de actiune ale amantadinei, multa vreme incomplet cunoscute, constau in cresterea eliberarii de dopamina din terminatiile presinaptice, efecte anticolinergice si efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA.

Tratamentul se iniţiază cu doze de 100 mg zilnic timp de o săptămână, urmat de creşterea dozei.

Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi Întreruperea tratamentului cu amantadină se face treptat, pentru a evita

agravarea simptomelor parkinsoniene.

Efecte adverse amantadina Cele mai frecvente efecte adverse sunt: greaţă, anorexie,

nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburări de memorie, halucinaţii.

Confuzia, halucinaţiile, insomnia şi coşmarurile pot determina întreruperea tratamentului cu amantadină. Ele apar mai frecvent la pacienţii vârstnici dar pot apare la orice vârstă.

Efectele adverse periferice includ livedo reticularis şi edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina întreruperea tratamentului.

Precauţie la pacienţii vârstnici şi la cei cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, afecţiuni renale, boli hepatice, tulburări psihice, dermatită eczematoidă recurentă, crize epileptice.

Concluzii terapeutice

Strategiile terapeutice in boala Parkinson sunt diferite, functie de stadiul evolutiv al bolii si relatia temporala cu momentul stabilirii pentru prima data a diagnosticului de boala Parkinson.

Tratamentul bolii Parkinson (boală degenerativă, evolutivă sub tratamentul actual cunoscut şi accesibil) este prin definiţie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente în stadiile mai avansate de evoluţie, care necesită de la o etapă la alta reevaluare şi indivizualizare.

Urmarirea la domiciliu

evaluarea eficacităţii tratamentului adaptarea tratamentului evaluarea toleranţei tratamentului evaluarea evoluţiei bolii evaluarea cunoştinţelor pacientului despre

boală, a capacităţilor acestora de adaptare identificarea unor comorbidităţi

Tratamente necesare o dată cu progresia simptomelor

Stadii precoce Stadii avansate

(Primii 1-5 ani) Chiar mai mult timp la aproximativ 25%

dintre pacienţi.

Ar putea fi utile ajustări suplimentare

ale medicaţiei administrate oral.

Se vor avea în vedere terapii mai

avansate.

Sunt indicate opţiuni terapeutice avansate.

Se poate utiliza administrare mai

frecventă de L-dopa, inhibitori MAO-B, inhibitori COMT,

agonişti ai dopaminei şi L-dopa la nevoie.

Medicaţiile orale sunt suficiente

Reducerea răspunsului la medicaţie

(“wearing-off”)

Debutul diskineziilor

Simptomele devin extrem

de imprevizibile

Terapii pentru stadiile avansate ale BP

Administrarea de gel Duodopa cu pompa de administrare continua pe gastro-jejunostoma

Stimularea intracerebrala profunda Pompa de apomorfina

Administrarea continua de L-DOPA

Pompa de administrare continua Gastro-jejunostoma Se realizeaza:

Evitarea variatiilor care tin de fiziologia gastrica: Intarzieri Golirea abrupta a continutului gastric

Administrarea continua a unei cantitati suficiente sa amelioreze starea pacientului dar care sa nu determine efecte secundare

Levodopa/Carbidopa gel intestinal - infuzie duodenalăFormula lichidă de levodopa/carbidopa în suspensie gel ambalată în casete conţinând 100 ml medicament.

Pompă portabilă care oferă administrarea continuă controlabilă a medicamentului.

Port de acces percutan.

Tubul duodenal introdus în intestin prin stomac folosind o gastrostomie endoscopică percutană (percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG) sau o gastrojejunostomie ghidată radiologic sub anestezie locală.

Infuzia continuă de apomorfină

• Administrarea continuă de apomorfină asigură controlul eficient al simptomatologiei în boala Parkinson în cazul pacienţilor cu perioade “off” imprevizibile / necontrolate.

• Poate fi administrată şi ca injecţie intermitentă subcutanată, ca terapie “de salvare” pentru perioadele ‘‘off’’ imprevizibile.

• Are actiune rapida, dar de scurta durata

Sursă: Pahwa et. all, Treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review) NEUROLOGY 2006;66:983–995.

• Intervenţie chirurgicală care implică implantarea neurostimulatorului, care trimite impulsuri electrice la nivelul unor componente cerebrale specifice.

• S-a demonstrat că STN-DBS ameliorează funcţia motorie şi reduce intervalul “off” şi diskinezia.

• DBS la nivelul globului palid intern (GP) şi a nucleului ventral intermediar (VIM) nu a demonstrat rezultate similare.

STN- DBS (stimularea nucleului subtalamic al lui Luys)

Componentele stimulării cerebrale profunde (SCP/DBS)

Conductorul (electrodul)- capăt poziţionat în regiunea cerebrală ţintă.

Extensia- cu traseu subcutanat pentru a conecta electrodul de neurostimulator.

Neurostimulatorul (pacemaker) - implantat periclavicular, în torace sau abdomen.

Alte posibilitati chirurgicale

Stereotaxie pe nuclei talamici Are afect doar asupra tremorului

Transplant de suprarenala fetala Transplant de celule stem

Personalitati cu boala Parkinson Papa Ioan Paul II Muhammad Ali (b. 1942) (suffers from pugilistic Parkinson's syndrome), American boxer [1] Steve Alten (b. 1959), American author [2] Roger Caron (b. 1938), Canadian bank robber [3] Basil D'Oliveira (b. 1931), South African born English cricketer[4] Lane Evans (b. 1951), Member of the US House of Representatives (D - IL)[5] Michael J. Fox (b. 1961), Canadian actor[6] Booth Gardner (b. 1936), Washington state governor[7] Billy Graham (b. 1918), American evangelist[8] Brian Grant (b. 1972), American basketball player[9] Shay Healy (b. 1942), Irish songwriter and broadcaster[10] Josefa Iloilo (b. 1920), President of Fiji since 2000[11] Erland Josephson (b. 1923), Swedish actor and author[12] Michael Kinsley (b. 1951), American journalist and commentator[13] Margo MacDonald MSP (b. 1943), Scottish politician[14] Joseph M. McDade (b. 1931), former Congressman from NE Pennsylvania [3] Antanas Mockus (b. 1952), Colombian politician[15] Knowlton Nash (b. 1927), Canadian television journalist and author[16] Janet Reno (b. 1938), Attorney General of the United States (1993–2001)[17] Jeremy Thorpe (b. 1929), British politician and leader of the Liberal Party (1967–1976)[18] Freddie Roach (b. 1960), Former boxer and a notable Boxing Trainer[19]

Michael J. Fox (Michael Andrew Fox)

nascut in 09.06.1961 Actor, autor, comic, producator, activist canadiano-american A fost diagnosticat cu BP in 1991 Este in tratament cu Sinemet, a avut o talamotomie in 1998 1998- apar in fata Sentului americam fara medicatie 2000- The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's

Research 2006- campanie de sustinere a lui Claire Mc Caskill in cercetarea

tratamentului cu celule stem in BP 2009, a aparut in The Oprah Winfrey Show A primit titlul onorific de doctor in medicina al Karolinska Institut

pentru contributia lui in cerecetarea BP

Asociaţiile pacienţilor contribuie la o mai bună înţelegere a bolii, la o mai bună informare a pacienţilor şi familiilor acestora. Realizează posibilitatea ameliorării vieţii sociale, a relaţionării pacienţilor, a menţinerii mai îndelungate a independenţei şi a unei mai bune stări psihice. De asemenea, aceste asociaţii veghează asupra respectării drepturilor pacienţilor.

Boala Wilson

Boala Wilson(degenerescenţa hepatolenticulară)

este o boală ereditară cu transmitere autozomal recesivă

caracterizată printr-o tulburare biochimică în metabolismul cuprului: acesta se acumulează în cantităţi însemnate la nivelul ficatului şi sistemului nervs central, ducând la ciroză şi neurodegenerare la nivelul corpului striat

Gena mutantă este localizată pe cromozomul 13 şi codifică o proteină transportatoare a cuprului la nivel hepatic(ATP7B), cu funcţie de eliminare a cuprului în căile biliare.

Fiziopatologie Ca o consecinţă a pierderii capacităţii hepatice de a fi excretat

biliar, cuprul se acumulează la nivelul ficatului, creierului cordului, rinichiului şi corneei

Această acumulare la nivelul citoplasmei hepatocitelor duce la necroză celulară şi eliminarea cuprului în plasmă, care fiind în exces, continuă să se depoziteze în ţesuturile extrahepatice, inclusiv în ganglionii bazali, cortex, trunchi cerebral şi cerebel, unde determină moarte neuronală progresivă

Pe lângă manifestările neurologice, boala produce ciroză hepatică şi nefropatie interstiţială, cu insuficienţă renală la persoanele tinere, în final

Ocular, cuprul se depune la nivelul cristalinului(aspect “în floarea soarelui”) şi în membrana bazală a corneei (inelul Kayser-Fleischer). Inelul Kayser-Fleischer nu este patognomic, însă regula este că dacă există semne neurologice de boală, prezenţa inelului este obligatorie

Debutul bolii hepatice se produce de obicei între 8 şi 16 ani.

Tablou clinic Manifestările clinice neurologice le preced pe cele generale în aproximativ

jumătate din cazuri, mai ales când debutul este tardiv, în decadele a treia sau a patra de viaţă.

Simptomele neurologice apar rar înainte de vârsta de 12 ani: mişcări involuntare cu o componentă distonică importantă. La orice distonie focală sau

segmentară cu debut la tânăr de 10-15 ani trebuie făcut diagnostic diferenţial cu boala Wilson.

Tremorul este predominat intenţional, de tip cerebelos,cu agravare la finalul mişcării voluntare şi recul

disartrie şi disfagie. Diartria este foarte frecventă ca simptom,astfel încât toţi pacienţii tineri cu o tulburare de pronunţie inexplicabilă ar trebui evaluaţi pentru boala Wilson

Vorbitul variază de la cel cu viteză mare, exploziv, la cel tărăgănat şi uneori se însoţeşte de hipofonie

Hipertonia extrapiramidală este prezentată atât la nivel axial, cât şi cephalic şi în segmentul proximal al membrelor. Această rigiditate invalidează progresiv bolnavii

Tulburările psihice apar invariabil, uneori de la debut, alteori pe parcursul evoluţiei.Apar o modificare progresivă a personalităţii, depresie, iritabilitate, labilitate

Diagnostic

Diagnosticul bolii este esenţial să fie cât mai precoce, având în vedere că tratamentul este mai eficace

In copilărie, primele manifestări sunt date de obicei de afecţiunea hepatică, vârsta obişnuită de prezentare fiind de 10-12 ani

Dimpotrivă, cei la care boala debutează cu semne neurologice se prezintă cu cel puţin o decadă mai târziu: orice sindrom neurologic cu miscari anormale care debuteaza sub 50 ani trebuie investigat in sensul unei DHL.

Investigatii paraclinice

Laborator: Nivelurile de ceruloplasmină serică sunt scăzute la peste 90%

dintre pacienţi Nivelul cuprului seric este scăzut, iar cuprul urinar este crescut

Examenul oftamologic decelează inel Kayser-Fleischer la toţi pacienţii, care prezintă simptomatologie neurologică..

Imageria cerebrală la tomografia computerizată cerebrală se poate pune uneori în

evidenţă o discretă hipodensitate sau atrofie la nivelul putamenului bilateral ori ştergerea desenului caracteristic al ganglionilor bazali

Examenul IRM cerebral este mult mai sensibil, demonstrând hiperintensităţi în secvenţa T2 la nivelul ganglionilor bazali, cerebelului, talamusului şi substanţei albe, atrofie corticală şi dilatarea sistemului ventricular cerebral

Tratament Chelatori de cupru Cel mai folosit preparat este D-penicilamina

(Cuprenil,comprimate de 250 mg), care se titrează progresiv până la dozele eficace de 1g/zi

Alte medicamente folosite sunt: tetramolibdatul de amoniu, care blochează absorbţia cuprului din

intestin şi se leagă de cuprul tisular, inactivându-l acetatul de zinc care interferă de asemenea, cu absorbţia

intestinală Se recomandă excluderea din alimentaţie a alimentelor bogate în

cupru (ciuperci, ficat, fructe de mare, ciocolată, nuci) Aportul de cupru nu trebuie să depăşească 1mg/zi Cazurile de boală Wilson complicate cu ciroză hepatică au

indicaţie pentru transplant hepatic.

Prognosticul

Este rezervat pentru cei care prezintă insuficienţă hepatică fulminantă:

decedează în procent de 70% cei care ajung la o afectare hepatică severă înainte de a

începe tratamentul, cu ciroză hepatică şi varice esofagiene Dacă nu este tratată, boala Wilson este letală. După începerea tratamentului, ameliorarea

simptomatologiei începe după 5-6 luni şi continuă până la 2 ani, când situaţia clinic devine staţionară

Se considera în general că simptomele,care nu s-au remis după 2 ani de tratament nu se mai remit.

BOALA HUNTINGTON(coreea cronica)

Date generale

Miscarea coreica: mişcări involuntare continue, neregulate, bruşte, la întâmplare, care afectează de obicei partea distala a membrelor şi par să treacă de la o parte a corpului la alta

Etiologie: variată, Cauze: genetice, metabolice, toxice,

imunologice, traumatice,vasculare, infecţioase. Frecvente: boala Huntington şi coreea acută

Sydenham

1872, la varsta de 22 de ani George Huntington a descris prima oara boala in lucrarea sa "On Chorea".

Definitie

afecţiune neurodegenerativă, cronică, progresivă

cea mai frecventă cauză de coree primară. .

Aria leziunilor neuronale

- striatum

Epidemiologie

5-10 cazuri/100.000 de locuitori De la debutul afecţiunii, supravieţuirea medie

este de 15 ani.

Etiopatogenie

Boală genetică, transmisa autosomal dominant cu penetranţă completă

Gena responsabilă se găseşte la capătul braţului scurt al cromozomului 4. (4p16.3)

Defectul genetic constă în repetiţia anormală a tripletului nucleotidic CAG, care codifică glutamina

Apare “huntingtina”

Boala Huntington: autozomal dominantă. Probabilitatea de a moşteni o genă afectată este de 50% independent de sex,

Tabou clinic

Manifestările clinice ale bolii sunt atât psihiatrice cât şi neurologice

Debut: între 35 şi 45 de ani Debutul precoce - progresie mai rapidă şi

tabloul clinic dominat de tulburare cognitivă Debutul tardiv se exprimă clinic predominant

prin coree

Tablou clinic- faza initiala De obicei simptomele psihiatrice le preced pe cele neurologice.In

faza intermediară a evoluţiei are loc agravarea progresivă a tulburării cognitive, până la demenţă

Tulburare de comportament, cu: iritabilitate, impulsivitate, agresivitate,deficit de atenţie, tulburare de concentrare, schimbarea structurii de personalitate

Igiena devine deficitară, pacienţilor le diminuează iniţiativa, au uneori un comportament sexual nepotrivit, sunt certăreţi, toate acestea ducând la alterarea relaţiilor sociale

Apar mişcări involuntare de tip coreic şi atetozic, uneori însoţite de distonie şi akinezie

Se asociază tulburarea de mers (“mers de paiaţă”, “mers dansant”) şi căderile frecvente, care uneori duc la traumatisme cranio-cerebrale cu urmări semnificative.

Tablou clinic - faza avansată

pierderie în greutate până la caşexie afectarea gravă a controlului motor Coreea este în general înlocuită progresiv de

akinezie Decesul se produce prin

hematoame intracraniene posttraumatice suicid în episoade depresive majore complicaţii ale statului la pat în cazul celor

imobilizaţi în stadiile finale

Forma juvenilă de boală (varianta Westphal)

Debut înainte de 20 de ani Formă gravă şi rapid progresivă Tablou clinic diferit:

Bradikinezie Hipertonie Mioclonus Tremor intenţional Crize epileptice

Tratament

Tratamentul etiologic nu există în boala Huntington. Simptomatic se pot încerca:

valproatul de sodiu, la care o parte dintre pacienţi răspund Neurolepticele: haloperidolul sau tiapridalul, cu risc de a

produce diskinezie tardivă care să agraveze tabloul clinic motor.

Astăzi este posibil diagnosticul prenatal al afecţiunii, încă din luna a doua de sarcină: constă în analiza structurii genei IT15, cu determinarea numărului de triplete CAG.