6ème journée des biomarqueurs pitié-tenon tropo hs vs copeptine peschanski

6ème Journée des Biomarqueurs de la Pi4é-‐Salpêtrière GHEPS – 22 mai 2015

Suspicion de SCA aux Urgences TnTHS H0-‐H1 ou TnTHS Copep4ne+ H0

« The One-‐Hour Rule-‐Out Challenge? »

Dr Nicolas PESCHANSKI SAU Tenon GHUEP (APHP)

Diagnos4c de SCA aux Urgences •  Mode de révéla4on le plus fréquent = douleur thoracique •  Douleur thoracique aux urgences

–  Quelle est l’origine de la douleur ? Coronaire ? –  Doit-‐il être hospitalisé ? –  Quel est son pronos8c ? –  Quel(s) traitement(s) doi(ven)t être instauré(s) ?

•  Trois étapes fondamentales 1.  Anamnèse

2.  Examen clinique

3.  ECG

•  Recours aux examens biologiques souvent nécessaire !

SCA ST+ 10% SCA Non

ST+ 10%

Angor Instable 14%

Autres/non-‐IDM 66%

Répar88on moyenne des SCA chez le pa8ent consultant aux urgences pour douleur thoracique d’après Reichlin et al. NEJM 2009 / Keller et al. JACC 2010

Douleur thoracique aux Urgences

Examens complémentaires SCA

•  Seul l’ECG est systéma4que

•  Pas de ST+ = biomarqueurs cardiaques – Méthode de référence = dosage Troponine (Se et Sp)

–  La Tn I ou T s’élève dès la 2-‐3ème heure (HS/US)

–  Autres examens biologiques = pas de valeur diagnos8que

–  Echocardiographie = en cas de doute diagnos8que

Thygessen et al. Eur Heart J 2012;33:2551-‐67

Diagnos4c de SCA

SCA ST+

SCA non ST+

Autre diagnos8c

Anamnèse Clinique ECG

Marqueur(s)

•  Douleur thoracique maître-‐symptôme du SCA •  Environ 10 % des admissions « médicales » aux urgences •  Dosage Tn = « gold-‐standard » •  Second dosage Tn souvent nécessaire •  Troponine = le + fiable = élimine un SCA à 100% ? •  Copep8ne ?

McCann et al. Eur Heart J 2008;29:2843-‐50

Biomarqueurs du SCA

Pourquoi la Troponine THS ?

99ème percentile

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60-‐8

u  Méthodes de dosage Tn 4ème généra8on : précision analy8que insuffisante > 10%

u  Techniques Tn HS/US = 99ème percen8le déterminé dans une popula8on de référence

Au 99ème percen8le TnTHS = 14 ng/L ¡ Sensibilité = 95% ¡ Spécificité = 80%

Gianni4s et al. Clinical Chemistry 2010;56:254-‐61

Hamm et al. Eur Heart J 2011;32:2999-‐3054

QuickTime™ et undécompresseur

sont requis pour visionner cette image.

85% 15 à 20%

2011

Recommanda4ons NSTEACS

Recommanda4ons Troponines

En pra4que aux urgences �  Ciné8que de troponine à H0-‐H3… en fonc8on de la clinique

par une précision analytique accrue etune quantification à la fois plus fréquenteet plus juste des faibles concentrationsde troponine(4).Les travaux sur ces dosages hypersensi-bles permettent d’envisager un diagnos-tic plus rapide de l’atteinte cardiaque(5,6).Ainsi, une valeur de troponine T Hs (TnTHs) inférieure au 99e percentile à 3 heu-res post-douleur permet d’éliminer le dia-gnostic d’infarctus (valeur prédictive néga-tive à l’admission : 98 % )(7). Les dosageshypersensibles permettraient-ils d’éva-luer l’ischémie cardiaque en absence denécrose ? C’est ce que suggère le travailde Reichlin qui met en évidence une aug-mentation de la TnT Hs dans l’angor insta-ble, ainsi que celui de Sabatine qui mon-tre que la troponine I hypersensible estaugmentée chez les patients présentantun test d’ischémie positif(8). Comme sug-géré par Hickman et al. les troponinesprésentent dans le cytoplasme pourraientdiffuser en dehors du myocarde au momentde l’ischémie(9). Dans le cadre du diagnostic de l’infarc-tus, le gain de sensibilité diagnostiqueentraîne-t-il une diminution systématiquede la spécificité ? Un dosage isolé à l’ad-

mission possède une spécificité moyennemais Giannitisis et al. ont montré que lavaleur diagnostique globale du test peutêtre augmentée en réalisant un « cycletroponine » dans un délai plus court qu’a-vec une troponine classique(10) : dans lecas de la TnT Hs, un délai à 3 heures entre2 prélèvements de troponine réalisés àl’admission des patients suspects de syn-drome coronaire aigu (SCA), au lieu des6 à 9 heures actuellement recomman-dées avec un dosage classique, pourraitêtre envisagé sans perte d’efficacité glo-bale (figure)(10-12).

Rupture et continuité

La notion essentielle soulignée par l’in-troduction de ces nouveaux dosages est

le fait que l’augmentation de la tropo-nine signe une atteinte cardiaque sanspréjuger de son origine. Déjà décritesavec les troponines classiques, les cau-ses d’augmentation de ce marqueur endehors du SCA sont nombreuses(13) etsoulignent l’importance du contexte cli-nique de la prescription des dosages.Ces nouveaux dosages représententune rupture par leur qualité analytiqueaccrue et une continuité par leurs indi-cations qui restent essentiellement lesmêmes que les troponines classiques,en tenant compte de nouveaux seuils,propres à ces dosages.

Références bibliographiques sur demande à la rédaction.

Ces dernières années ont définiti-vement confirmé la troponinecomme l’un des biomarqueurs

les plus solides et destiné à demeurer.Des progrès technologiques considéra-bles ont conduit à de nouveaux dosages« hypersensibles ».

Les trois principes d’interprétation

Principe 1

Toute élévation au-delà du 99e percentilecomporte une signification pronostiquepéjorative. D’une façon générale, une tro-ponine au-delà du seuil 99e percentile estcorrélée aux scores de risque cardiovas-culaire et prédit la mortalité à 5-10 ans.

Principe 2

Toute élévation de troponine ne signifiepas une thrombose aiguë coronaire impli-quant le recours à une thérapeutiquespécifique, d’où le terme d’élévationnon thrombotique de troponine (ENTT).

Principe 3

Les élévations de troponine aux urgen-ces peuvent être classées sur le planétiologique dans l’un des 4 principauxgroupes suivants :• infarctus (type 1, définition universelle) ;• les 4 « grandes » causes d’ENTT :– insuffisance cardiaque,– insuffisance rénale,– embolie pulmonaire,– myocardite (et myopéricardite),

• les causes nécessitant une prise encharge en réanimation : sepsis, chochypovolémique ;

• un grand nombre de circonstances plus« banales » qui comportent toutefois unpronostic vital globalement péjoratif àéchéance d’environ 1 semaine : les car-diomyopathies hypertrophiques, la dis-section aortique aiguë, la période posto-pératoire en chirurgie cardiaque ou enchirurgie vasculaire ou de fracture dehanche par exemple, l’ischémie des mem-bres inférieurs, etc.

Les cinq questions à se poser devant une élévation de la troponine

• Le contexte du dosage est-il d’élimi-ner un infarctus du myocarde (E1I) ?• Existe-t-il une cause associée d’éléva-tion de troponine (principe 3) ?• Existe-t-il une augmentation significa-tive de la troponine, par exemple à 3 heu-res d’intervalle ?• La valeur absolue de l’élévation de latroponine est-elle compatible avec le

&Marqueurs

&Marqueurs2

Actualités

●●● suite de la page 1

Troponine Haute sensibilité :quel mode d’emploi ?

Troponine T Hypersensible : rupture ou continuité ?

14 50Exclusion IDM

87 % < VPN < 99 %

Redoser si patientà haut risque CV

100 % d’élévationVPP IDM = 100 %

SCAPrise en charge

Cinétique H0/H3

Zone d’observation

Troponine T Hs (TnT Hs)Reco ESC et ACC : interprétation sur 99e percentile et évolution du taux

InclusionHaut Risque

Figure. Troponine T Hs : en pratique (en ng/L).

●●● suite de la page 1

Roche marq 9 flash:Roche marq coeurBat7 07/06/10 12:45 Page2

* Une ciné8que évolu8ve > 20% est très en faveur d’un SCA ** Un doublement entre H0 et H3 permet d’affirmer le diagnos8c

*

**

Gianni4s et al. Clinical Chemistry 2010;56:254-‐61

U4lisa4on pra4que de la Troponine THS

Peut-‐on aller plus loin ?

Gain de temps

§  U8lisa8on du protocole ADAPT en prospec8f uniquement sur ceie cohorte §  Etude rétrospec8ve sur plusieurs cohortes indépendantes Asie-‐Pacifique : Se 97,9-‐99,3% §  Sur cohorte ACRIN (Amérique du Nord) : Se 83,9%

Au 99ème percen8le TnIUS = 0,01 ng/mL ¡  TnIUS H0-‐H2 : VPN = 98,9% ¡ Monocentrique, Groupe ADAPT : 94 pa8ents ¡  Usage score TIMI

Than et al. JAMA Intern Med. 2014;174(1):51-‐8

Mahler et al. Acad Emerg Med. 2015 Apr;22(4):452-‐60

Encore plus loin ???

§  Etude ouverte en simple aveugle §  Possible biais de sélec8on : 25% des pa8ents exclus pour données insuffisantes à H1 ! §  Toujours la même équipe « HyperSensible »

Reichlin et al. CMAJ 2015. DOI:10.1503 /cmaj.141349

Au 99ème percen8le TnTHS = 14 ng/L ¡  Rule-‐Out (TnTHS H0-‐H1 < 12 ng/L et Δ < 3 ng/L) = 59,5%

¡  Se 99,6%, VPN 99,9% ¡  Rule-‐In (TnTHS H0-‐H1 > 52 ng/L et Δ > 5 ng/L) = 16,4%

¡  Sp 95,7%, VPP 78,2% ¡  Pa8ents zone grise (24,1%) : observa8on unit (TnTHS H0-‐H1-‐H3) ¡ Mul8centrique, interna8onale, APACE Group : 1320 pa8ents

•  Elecsys TnTHS (34 pub.) = H1 (Se 88%) H3 (Se 99,7%) à 14 ng/L •  ARCHITECT STAT HS TnI (5 pub.) = H1 (Se 80%) H3 (Se 98,6%) à 26 ng/L •  Accu TnI+3 (3 pub.) = précision analy8que insuffisante à 40 ng/L

•  Comparaison de 3 Tn HS/US à Tn 4ème généra8on

Coming to help… in progress

Zhelev et al. BMJ 2015;350:h15 doi: 10.1136/bmj.h15

Alors…

Copep4ne

•  Principes d’u4lisa4on –  Biomarqueur à forte VPN (99,7%) –  Associée à la Troponine, permet d’éliminer un SCA

•  Test rapide et fiable •  U8lisable dès l’admission aux urgences •  Sans avoir à redoser la Tn à 6-‐9 h

McCann et al. Eur Heart J 2008;29:2843-‐50

Nécrose Myocardique Troponine

Stress Copep4ne +

Pas de SCA

Co(pep4ne) = Co(marqueur) idéal ?

•  Structure moléculaire de la Vasopressine –  Hormone pep8dique –  Contenant 39 acides aminés –  Pont di-‐sulfure entre 2 AA Cystéine –  Amida8on terminale CO-‐NH2

–  Copep8ne = par8e C-‐terminale de la prohormone (9 AA)

–  Présente chez le sujet sain (taux médian = 3,7 pmol/L)

O NH2

NH2-

O NH2

-C

Struck et al. Pep4des 2005;26(12):2500-‐4 Morgenthaler et al. Clin Chem 2006;52:112-‐9

Qu’est ce que la copep4ne ?

ACTH

AVP

STRESS

Cor8sol

Infarctus du Myocarde

Copep4ne/Vasopressine et stress

Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1):60-‐8

¢  Première applica4on…

Intérêt de la copep4ne ?


¢ Matériel et méthode �  Etude observa8onnelle de cohorte �  487 pa8ents inclus consécu8vement pour une DT < 12 h �  Prélèvements sanguins à H0, H1, H2, H3 et H6 �  Suivi à 90 j, 360 j et 720 j

Myocardial Infarc8on (17%)

Unstable Angina (16%)

Non-‐coronary cardiac chest pain (13%)

Non-‐cardiac chest pain (46%)

Chest pain of unknown origin

(9%) There of è STEMI (37%) è NSTEMI (63%)

¢ Diagno4cs �  Rendus par 2 experts indépendants �  U8lisant l’ensemble des données

de J0 à J60 : ECG, Echo, TDM… �  Sauf le résultat des biomarqueurs

(en simple aveugle)

Intérêt de la copep4ne

¢  Résultats



487 pts

314 = 65% (TnT / Copep4ne néga4ve)

173 = 35% (TnT / Copep4ne posi4ve)

¢  Résultats




Intérêt… et limites aux urgences ¢  Conclusions de l’étude

�  Améliore la Se et la Sp de la TnT pour le diagnos8c d’IDM (ROC = 0,97)

�  Associa8on Copep8ne/TnT = élimine SCA (Se 98,8% -‐ VPN 99,7%)

�  Permet d’éviter un 2ème dosage de TnT à H6-‐H8 chez 2/3 des pa8ents

�  Améliora8on de la prise en charge associée à des coûts abaissés

¢  Limites �  Intérêt surtout pour éliminer le SCA

�  VPN intéressante = 99,7%

�  … Mais peu d’études dans la vraie vie

�  Et TnT HS/TnI US ???

¢ Dans la « vraie vie »… étude de valida4on

Keller et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2096-‐106

Copep4ne aux urgences

¢ Matériel et méthode �  Etude mul8centrique randomisée �  1386 pa8ents inclus pour suspicion de SCA �  Dosage de la Troponine T (4ème généra8on)

�  Diagnos8c de SCA non ST+ pour TnT > 0,03 ng/ml �  Associée à une augmenta8on > 20 %

¢  Caractéris4ques



¢  Résultats �  Diagnos8cs

¢  Popula4on DT < 2 h �  IDM = 75 �  Non card. = 213

65% 13%

7% 15%

Intérêt copep8ne (78 %)



¢  Résultats et conclusions �  Performance diagnos8que intéressante… avec la TnTHS !!!

Courbes ROC •  Copep8n / TnT = 0,93 •  TnT+ Myo = 0,91 •  TnT + CKMB = 0,88

Copep4n + Troponin T

TnT (0,03 ng/mL)

Copep4ne (13 pmol/L)

TnT + Copep4ne

TnTHS + Copep4ne

Se 62 58 88 96,7

Sp 97 78 76 69,3

VPP 87 46 55 53,5

VPN 89 85 95 98,3


Copep4ne aux urgences… oui mais !

2014

CHOPIN mul8center, prospec8ve, observa8onal

N ≈ 2000 (confirm poten8al use in

US popula8on, FDA approval)

LAMP monocenter, prospec8ve, observa8onal

N = 980 (create idea)

APACE I monocenter, prospec8ve, observa8onal,

N = 487 (poten8al use)

Keller mul8center, prospec8ve,

observa8onal N = 1386

(confirm poten8al use)

APACE II mul8center prospec8ve,

observa8onal N ~ 1800

(confirm poten8al use) Folli mul8center prospec8ve,


Potocki mul8center prospec8ve,


BIC-‐8 interven8onnelle, randomisée

N = 902

Intérêt évalué sur > 9 600 pa4ents

Copep4ne : où en sommes-‐nous ?

2010 2009

¢ Publications (source PubMed – nov. 2014) �  ‘copep8n’ : 349 �  ‘copep8n + (ACS or AMI or coronary or heart) : 108

2013

!

Peut-‐on aller plus loin ?

Copep4ne

Troponine

IDM a priori

Dosage Copep4ne tardif / début IDM

ou Tn+ hors IDM

2ème dosage de Tn nécessaire

IDM EXCLUSION

IDM

¢  Interpréta4on des résultats

Copep4ne + Tn H0 ?

¢  Résultats

Alors… tenté ?

Möckel et al. Eur Heart J 2015;36:369-‐76

BIC 8… Biquexe ?

Möckel et al. Eur Heart J 2015;36:369-‐76

¢  Conclusions de l’étude �  Associa8on Copep8ne/TnT = VPN 99,6%

�  Permet d’exclure SCA = 66% vs. 12%

�  Pour un taux de complica8ons CV ≈ 5% à 30 j

¢  Limites �  Intérêt surtout pour éliminer le SCA

�  VPN intéressante = 99,6% mais î popula8on à haut risque

�  … Mais �  Nombre de pa8ents rela8vement faible : 902

�  Nombre de perdus de vue > 7%

�  Nombre d’évènements CV à 30 j < données de la liiérature

•  Permet d’éliminer le SCA –  lorsque associée à une Tn < seuil

•  En par8culier dans les premières heures de survenue de la DT

•  Avec une VPN 95 % (TnT) à 98,3 % (TnTHS)

•  Permet d’améliorer la performance diagnos4que –  De la Tn… « gold-‐standard » de la défini8on universelle de l’IDM

•  Doit être u4lisée pour sa VPN élevée ! –  Elimine l’origine cardiaque d’une DT

–  Toujours en associa8on avec un dosage de Tn (HS ?!?)

•  S’intègre dans une stratégie mul4marqueur –  Selon un algorithme de stra8fica8on du risque de SCA

Copep4ne dans la « vraie vie »…

Alors… qui a gagné ?

Copep4ne

Alors : CopTnHS H0 ou TnHS H0-‐H1 ?

•  Tous les moyens sont-‐ils bons ? •  Retour rapide à la maison =Effet de mode ?

•  Après une décade d’erreurs (d’horreurs) médicolégales = Tn non HS/US ?

•  4 stratégies en développement… •  Couple Copep8ne/TnHS H0 pour exclure les SCA •  TnHS H0 avec un cut-‐off <<< 99ème percen8le

•  TnHS H0-‐H1 •  Associa8on TnHS H0 avec un score de risque

Algorithme donc score de risque !!! Connaître ses biomarqueurs !!!

Répéter les ECGs !!!

DT (ECG non-‐contribu8f)

SCA non ST +

HS ≥ 3

TnHS– et Copep4ne – 2ème dosage TnHS (3h)

TnHS+ IDM

TnHS– Pas d’IDM Autres situa4ons =

Idem HS < 3

HS < 3

TnHS+ Copep4ne +

IDM

TnHS– et Copep4ne + 2ème dosage TnHS (3h)

TnHS+ IDM

TnHS– Pas d’IDM TnHS– et Copep4ne – =

Pas d’IDM

•  Stratégie mul4marqueurs CopTnHS H0

H0 H3

Go One Shot?

HEART

*Risk factors for atherosclerotic disease:

Highly suspicious 2

Moderately suspicious 1

Slightly suspicious 0

Significant ST-deviation 2

Non specific repolarisation

disturbance / LBTB / PM

Normal 0

≥ 65 years 2

> 45 and < 65 years 1

≤ 45 years 0

≥ 3 risk factors or history of

atherosclerotic disease* 2

1 or 2 risk factors 1

No risk factors known 0

≥ 3x normal limit 2

> 1 and < 3x normal limit 1

≤ 1x normal limit 0

Total

Age

Risk factors

Troponin

HEART score for chest pain patients

History

ECG

1

HypercholesterolemiaHypertensionDiabetes Mellitus

Cigarette smokingPositive family history Obesity

TnHS TnHS +

Copeptine

•  Stratégie mul4dosage TnHSH0-‐H1

DT (ECG non-‐contribu8f)

SCA non ST +

TnHS+ IDM

TnHS– et HS > 3 2ème dosage TnHS (1h)

TnHS+ ou ì IDM

TnHS– TnHS (3h)

TnHS+ ou ì IDM

TnHS– Pas d’IDM

TnHS– et HS < 3 2ème dosage TnHS (1h)

TnHS+ ou ì IDM

TnHS– Pas d’IDM

H0 H1

TnHS

Golden Hour ?

H3

HEART

*Risk factors for atherosclerotic disease:

Highly suspicious 2

Moderately suspicious 1

Slightly suspicious 0

Significant ST-deviation 2

Non specific repolarisation

disturbance / LBTB / PM

Normal 0

≥ 65 years 2

> 45 and < 65 years 1

≤ 45 years 0

≥ 3 risk factors or history of

atherosclerotic disease* 2

1 or 2 risk factors 1

No risk factors known 0

≥ 3x normal limit 2

> 1 and < 3x normal limit 1

≤ 1x normal limit 0

Total

Age

Risk factors

Troponin

HEART score for chest pain patients

History

ECG

1

HypercholesterolemiaHypertensionDiabetes Mellitus

Cigarette smokingPositive family history Obesity

TnHS TnHS

6ème Journée des Biomarqueurs de la Pi4é-‐Salpêtrière GHEPS – 22 mai 2015

Suspicion de SCA aux Urgences TnTHS H0-‐H1 ou TnTHS Copep4ne+ H0 « Dawn of the Rule-‐Out Golden Hour? »

Dr Nicolas PESCHANSKI SAU Tenon GHUEP (APHP)

6ème journée des biomarqueurs pitié-tenon tropo hs vs copeptine peschanski

Health & Medicine

sca sca

suspicion de sca

urgences dosage tn

dosage troponine

urgences tnths h0

rpar88on moyenne des

troponine h0

valeur de troponine